Способ получения 4,6-дизамещенных 2-оксо-3,6-дигидропиримидин-1,5-дикарбальдегидов Российский патент 2025 года по МПК C07D239/22 

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих гетероциклических соединений, а именно 4,6-дизамещенных 2-оксо-3,6-дигидропиримидин-1,5-дикарбальдегидов, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Данные соединения являются новыми, и из уровня техники нам не известны способы получения таких соединений.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа получения 4,6-дизамещенных 2-оксо-3,6-дигидропиримидин-1,5-дикарбальдегидов структурной формулы:

где R₁ = H или Cl, R₂ = H или Cl, или Me, или MeO

Технический результат достигается тем, что в качестве реагентов для синтеза 4,6-дизамещенных 2-оксо-3,6-дигидропиримидин-1,5-дикарбальдегидов используют 6-стирилзамещенные 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1H)-оны, полученные по методике [A. D. Shutalevand A. N. Aksionov, Mendeleev Commun., 2005, 15, 73. DOI: 10.1070/MC2005v015n02ABEH002023], и хлорокись фосфора (POCl₃), которые взаимодействуют в диметилформамиде (ДМФА).

Вышеуказанные соединения получают следующей реакцией:

при условиях, описанных ниже.

К раствору, содержащему 2 мл ДМФА и 3 ммоль POCl₃, охлажденному до 0...5 ºС, прибавляют 1 ммоль 6-стирилзамещенного 3,4-дигидропиримидин-2-она (мольное соотношение POCl₃ и 6-стирилзамещенного 3,4-дигидропиримидин-2-она 3:1, соответственно), далее полученную смесь нагревают при температуре 60...80 ºС в течение 40-60мин. Затем реакционную массу охлаждают, выливают в холодный 5-10%-ный раствор гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 2-3 мл этанола. Сушат на воздухе.

Все приведенные признаки являются существенными, и только заявляемая совокупность признаков позволяет достичь технического результата.

Строение полученных соединений подтверждено методами спектроскопии ИК, ЯМР Н¹, ЯМР С¹³, NOESY и масс-спектрометрией.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример1. 2-Оксо-6-фенил-4-[(E)-2-фенилэтенил]-3,6-дигидропиримидин-1,5(2H)-дикарбальдегид:

Смешивают 3 ммоль POCl₃ с 2 мл ДМФА, раствор охлаждают до 0...5 ºС. К полученному раствору добавляют 1 ммоль 4-фенил-6-[(Е)-2-фенилэтенил]-3,4-дигидропиримидин-2-она до полного растворения. Далее полученную смесь нагревают при 60ºС в течение 40 мин. Затем реакционную массу охлаждают, выливают в холодный 5%-ный раствор гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 2 мл этанола. Сушат на воздухе. Получают 226 мг (68% от теории) 2-оксо-6-фенил-4-[(E)-2-фенилэтенил]-3,6-дигидропиримидин-1,5(2H)-дикарбальдегида – кристаллический осадок желтого цвета, T_пл=276-277°С. ИК спектр, ν/см^–1: 3256 (NH), 1726 (NC(O)H), 1693 (C=O), 1653 (C=C), 1630 (COH), 1603, 963 (CH=CH), 755, 692. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 6.28 (с, 1H, С(6)Н), 7.23 - 7.48 (м, 8H, Ph), 7.62 (д, 1H, С(2’)H,J= 16.5), 7.68 (д, 1H, С(1’)H,J= 16.5), 7.73 (д, 2H, C(2’’,6’’)H, J = 7.5), 9.24 (с, 1H, NC(O)H), 10.17 (с, 1H, C(O)H), 10.62 (уш.с, 1H, N(3)H). Спектр ЯМР ¹³C (100 МГц, δ, м.д.): 48.90, 114.51, 114.96, 126.18 (2C), 127.99 (2C), 128.05, 128.80 (2C), 128.91 (2C), 129.84, 135.19, 138.44, 139.66, 147.58, 150.83, 161.37 (NC(O)H), 186.69 (C(O)H). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 332 [M]⁺ (22), 304 (37), 303 [M-CHO] (83), 275 [M-2CHO] (100), 227 (84), 197 (34), 128 (40), 91 (36), 77 (92), 51 (57). Найдено (%): C, 72.05; H, 4.83; N, 8.40. C₂₀H₁₆N₂O₃. Вычислено (%): C, 72.28; H, 4.85; N, 8.43.

Пример 2. 2-Оксо-6-фенил-4-[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]-3,6-дигидропиримидин-1,5(2Н)-дикарбальдегид:

Смешивают 3 ммоль POCl₃ с 2 мл ДМФА, раствор охлаждают до 0...5 ºС. К полученному раствору добавляют 1 ммоль 4-фенил-6-[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]-3,4-дигидропиримидин-2-она до полного растворения. Далее полученную смесь нагревают при 60 ºС в течение 40 мин. Затем реакционную массу охлаждают, выливают в холодный 8%-ный раствор гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 2 мл этанола. Сушат на воздухе. Получают 279 мг (76% от теории) 2-оксо-6-фенил-4-[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]-3,6-дигидропиримидин-1,5(2Н)-дикарбальдегида – кристаллический осадок желтого цвета, T_пл=278-280°С. ИК спектр, ν/см^–1: 3286 (NH), 1718 (NC(O)H), 1693 (C=O), 1656 (C=C), 1623 (COH), 1600, 964 (CH=CH), 762, 670. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 6.26 (c, 1H, C(6)H), 7.24 (д,2Н, С(2’’’,6’’’)H, J = 7.6), 7.28 (т, 1Н, 4’’’-H, J = 7.6), 7.34 (т,2H, C(3’’’,5’’’)H,J = 7.6), 7.51 (д, 2H, C(3’’,5’’)H, J = 8.3), 7.59 (д, 1H, С(2’)H, J = 16.4), 7.73 (д, 1H, С(1’)H, J = 16.4), 7.75 (д, 2H, C(2’’,6’’)H, J = 8.3), 9.23 (с, 1H, NC(O)H), 10.17 (с, 1H, C(O)H), 10.64 (с, 1H, N(3)H). Спектр ЯМР ¹³C (100 МГц, δ, м.д.): 48.93, 114.77, 115.81, 126.19 (2C), 128.07, 128.81 (2C), 128.98 (2C), 129.65 (2C), 134.10, 134.31, 136.93, 139.60, 147.30, 150.80, 161.36, 186.79. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 366 [M]⁺ (24), 338 (44), 337 [M-CHO] (86), 309 (100), 275 (49), 261 (69), 227 (44), 77 (75), 51 (49). Найдено (%): C, 65.18; H, 4.10; N, 7.61. C₂₀H₁₅ClN₂O₃. Вычислено (%): C, 65.49; H, 4.12; N, 7.64.

Пример 3. 4-[(Е)-2-(4-Метилфенил)этенил]-2-оксо-6-фенил-3,6-дигидропиримидин-1,5(2Н)-дикарбальдегид:

Смешивают 3 ммоль POCl₃ с 2 мл ДМФА, раствор охлаждают до 0...5 ºС. К полученному раствору добавляют 1 ммоль 4-фенил-6-[(Е)-2-(4-метилфенил)этенил]-3,4-дигидропиримидин-2-она до полного растворения. Далее полученную смесь нагревают при 65 ºС в течение 45 мин. Затем реакционную массу охлаждают, выливают в холодный 10%-ный раствор гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 3 мл этанола. Сушат на воздухе. Получают 236 мг (68% от теории) 4-[(Е)-2-(4-метилфенил)этенил]-2-оксо-6-фенил-3,6-дигидропиримидин-1,5(2Н)-дикарбальдегида – кристаллический осадок жёлтого цвета, T_пл=273-275°С. ИК спектр, ν/см^–1: 3262 (NH), 1722 (NC(O)H), 1692 (C=O), 1653 (C=C), 1630 (COH), 1600, 960 (CH=CH), 769, 692. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 2.33 (с, 3H, С(4’’)CH₃), 6.27 (с, 1H, С(6)Н), 7.21 - 7.36 (м, 7H, Ph, С(3’’,5’’)H), 7.58 (д, 1H, С(2’)H, J = 16.4), 7.66 (д, 1H, С(1’)H, J = 16.4), 7.63 (д, 2H, С(2’’,6’’)H,J = 8.3), 9.24 (с, 1H, NC(O)H), 10.16 (с, H, C(O)H), 10.63 (с, 1H, N(3)H). Спектр ЯМР ¹³C (100 МГц, δ, м.д.): 21.03, 48.88, 113.82, 114.23, 126.17 (2C), 128.01 (2C), 128.04, 128.80 (2C), 129.54 (2C), 132.49, 138.44, 139.70, 139.79, 147.77, 150.84, 161.38, 186.62. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 346 [M]⁺ (24), 318 (48), 317 [M-CHO] (100), 289 (76), 241 (81), 128 (39), 115 (60), 91 (43), 77 (91), 51 (60). Найдено (%): 72.61; H, 5.21; N, 8.06. C₂₁H₁₈N₂O₃. Вычислено (%): C, 72.82; H, 5.24; N, 8.09.

Пример 4. 4-[(Е)-2-(4-Метоксифенил)этенил]-2-оксо-6-фенил-3,6-дигидропиримидин-1,5(2Н)-дикарбальдегид:

Смешивают 3 ммоль POCl₃ с 2 мл ДМФА, раствор охлаждают до 0...5 ºС. К полученному раствору добавляют 1 ммоль 6-[(Е)-2-(4-метоксифенил)этенил]-4-фенил-3,4-дигидропиримидин-2-она до полного растворения. Далее полученную смесь нагревают при 80 ºС в течение 50 мин. Затем реакционную массу охлаждают, выливают в холодный 9%-ный раствор гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 3 мл этанола. Сушат на воздухе. Получают 210 мг (58% от теории) 4-[(Е)-2-(4-метоксифенил)этенил]-2-оксо-6-фенил-3,6-дигидропиримидин-1,5(2Н)-дикарбальдегида – кристаллический осадок оранжевого цвета, T_пл=277-279°С. ИК спектр, ν/см^–1: 3274 (NH), 1723 (NC(O)H), 1685 (C=O), 1621 (COH), 1594, 1241, 1172 ((O)CH₃), 968 (CH=CH), 764, 698. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 3.80 (c, 3H, C(4’’)OCH₃), 6.27 (с, 1H, C(6)H), 7.00 (д, 2H, C(3’’,5’’)H, J = 8.3), 7.24 (д, 2Н, C(2’’’, 6’’’)H, J = 7.6), 7.28 (т, 1Н, 4’’’-H, J = 7.6), 7.34 (т, 2H, C(3’’’,5’’’)H, J = 7.6), 7.54 (д, 1H, С(2’)H, J = 16.4), 7.59 (д, 1H, С(1’)H, J =16.4), 7.69 (д, 2H, C(2’’,6’’)H, J = 8.3), 9.24 (с, 1H, NC(O)H), 10.15 (с, 1H, C(O)H), 10.59 (c, 1H, N(3)H). Спектр ЯМР ¹³C (100 МГц, δ, м.д.): 48.85, 55.33, 112.27, 113.80, 114.43 (2C), 126.14 (2C), 127.85, 128.00, 128.79 (2C), 129.75 (2C), 138.29, 139.77, 148.05, 150.86, 160.74, 161.38, 186.51. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 362 [M]⁺ (49), 334 (33), 333 [M-CHO] (80), 305 [M-2CHO] (46), 257 (89), 227 (42), 121 (99), 77 (100), 51 (54). Найдено (%): C, 69.29; H, 4.99; N, 7.70. C₂₁H₁₈N₂O₄. Вычислено (%): C, 69.60; H, 5.01; N, 7.73.

Пример 5. 4-[(E)-2-(4-Метилфенил)этил]-2-оксо-6-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиримидин-1,5(2H)-дикарбальдегид:

Смешивают 3 ммоль POCl₃ с 2 мл ДМФА, раствор охлаждают до 0...5 ºС. К полученному раствору добавляют 1 ммоль 6-[(Е)-2-(4-метилфенил)этенил]-4-(4-хлорфенил)-3,4-дигидропиримидин-2-она до полного растворения. Далее полученную смесь нагревают при 70 ºС в течение 60 мин. Затем реакционную массу охлаждают, выливают в холодный 5%-ный раствор гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 3 мл этанола. Сушат на воздухе. Получают 232 мг (61% от теории) 4-[(E)-2-(4-метилфенил)этил]-2-оксо-6-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиримидин-1,5(2H)-дикарбальдегида – кристаллический осадок коричневого цвета, T_пл=282-283°С. ИК спектр, ν/см^–1: 3264 (NH), 1720 (NC(O)H), 1690 (C=O), 1625 (COH), 1601, 969 (CH=CH), 759, 695. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 2.33 (с, 3H, С(4’’)CH₃), 6.22 (с, 1H, С(6)Н), 7.25 (м, 4H, C(3’’,5’’)H, C(2’’’,6’’’)H), 7.42 (д, 2H, C(3’’’,5’’’)H, J = 8.1), 7.56 - 7.71 (м, 4H, С(2’)H, С(1’)H, С(2’’,6’’)H), 9.22 (с, 1H, NC(O)H), 10.14 (с, 1H, C(O)H), 10.66 (с, 1H, N(3)H). Спектр ЯМР ¹³C (100 МГц, δ, м.д.): 21.70, 49.23, 114.42, 128.71 (2C), 128.87 (2C), 129.50 (2C), 129.67, 130.23 (2C), 130.36, 133.13, 133.34, 139.33, 140.53, 148.59, 151.25, 162.13, 187.29. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 380 [M]⁺ (4), 352 (8), 351 [M-CHO] (14), 323 [M-2CHO] (9), 241 (7), 211 (5), 128 (12), 91 (40), 44 (35), 29 (100). Найдено (%): C, 65.98; H, 4.48; N, 7.33. C₂₁H₁₇ClN₂O₃. Вычислено (%): C, 66.23; H, 4.50; N, 7.36.

Использование предложенного метода синтеза 4,6-дизамещенных 2-оксо-3,6-дигидропиримидин-1,5-дикарбальдегидов позволяет получать новые ранее неописанные в литературе замещенные 2-оксо-3,6-дигидропиримидины.

Техническим результатом изобретения является получение новых химических соединений достаточной степени чистоты, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Изобретение относится к области химии, а именно к способу получения 4,6-дизамещенных 2-оксо-3,6-дигидропиримидин-1,5-дикарбальдегидов общей формулы

где R₁ = H или Cl, R₂ = H, Cl, Me или MeO. Способ осуществляют путем взаимодействия 6-стирилзамещенных 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1H)-онов с хлорокисью фосфора (POCI₃) в диметилформамиде (ДМФА) при температуре 60-80°С в течение 40-60 мин. Полученную реакционную массу охлаждают в холодном 5-10 % растворе гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата, затем сушат на воздухе. Предложенный способ позволяет получить 4,6-дизамещенные 2-оксо-3,6-дигидропиримидины, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов. 5 пр.

Способ получения 4,6-дизамещенных 2-оксо-3,6-дигидропиримидин-1,5-дикарбальдегидов общей формулы

где R₁ = H или Cl, R₂ = H или Cl, или Me, или MeO, заключающийся в том, что в качестве реагентов для синтеза 4,6-дизамещенных 2-оксо-3,6-дигидропиримидин-1,5-дикарбальдегидов используют 6-стирилзамещенные 4-фенил-3,4-дигидропиримидин-2(1H)-оны и хлорокись фосфора (POCl₃) (мольное соотношение 1:3), которые взаимодействуют в диметилформамиде (ДМФА) при температуре 60-80°С в течение 40-60 мин, затем полученную реакционную массу охлаждают, выливают в холодный 5-10% раствор гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата, сушат на воздухе.