Способ получения аминопроизводных3-АлКил-5-(2-ОКСиСТиРил)-изОКСАзОлАили иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D261/08 A61K31/42 A61P9/12 

который заключается в том, что 3-(низший алкил)-5-(0-алкокси феноксиметил изоксазол формулы

(1У).

где ,Тг иТ имеют вышеуказанные

значения; 5С - атом галогена или

оксисульфонильная группа,

подвергают взаимодействию с амином

формулы

« т.

(У)

.-

где Т ,12 и имеют вышеуказанные

значения,

в органическом растворителе таком, как низший спирт, углеводород.- диметклформамид или диметилсульфоксид. Растворителем/может служить также избыток амина формулы (У) в присутствии органического или неорганического основания при 20-150 Соединения формулы (111) обладают биологически активными свойствами и применяются в качестве гипотенсивных и седативных средств 1.

Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что для получения соединений общей формулы (1) или их солей 3-алкил-5-стирилизоксазол общей формулы

(11)

обНгА

где А означает остаток

ОН .

/V

VflU -с1н 1н:гБ ,

ен-снг

гдеВ - атом галогена,

Т имеет вышеуказанные зйачения.

подвергают взаимодействию с aiviaHOM формулы

HjN ,

где имеет вышеуказанные значения, в растворителе, и в соответствующем случае в присутствии связывающего кислоту средства при 10-120°С с последующим вьеделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде соли.

Реакцию ведут при 10-120 С, т.е.

при комнатной или более высокой температуре, целесообразно при 50-, 12ОС. Эту реакцию можно вести при атмосферном давлении или же в закрытом реакторе при повышенном давлении (в соответствующем случае)

с нагревом до указанного температурного диапазона. В частности, при работе с легколетучими аминами HjN .может оказаться выгодным

вести реакцию взаимодействия в замкнутой системе, т.е. в автоклаве.

Исходные соединения можно подвергать взаимод:(ействию непосредственно, без добавления разбавителя или

растворителя. Целесообразно, однако, вести взаимодействие в присутствии инертных растворителя или разбавителя, например низшего спирта с ЧИСЛОМ атомов углерода 1 -4, таких,

как метанол, этанол или пропанол, предпочтительно изопропанол или этанол, низшего насыщенного простого диалкилового эфира, например диалкилгликолевого эфира, или циклического простого эфира например диэтилового эфира, 1,2-диметоксизтана, тетрагидрофурана или диоксана, бензола или алкилбензола, в частности толуола или ксилола, или алифатического углеводорода, например гексана, гептана или октана низшего

алифатического кетона, например ацетова, метилэтилкетона или метилизобутилкетона, диалкилформамида, например диметил-или диэтилформамида,

диметилсульфоксида, или же в присутствии воды, а также смесей вышепр:;веденных растворителей.

В качестве разбавителя или растворителя (в соответствукмцем случае)

может найти применение избыток

амина формулы . К предпочтительным растворителям для реакции взаимодействия 3-алкил-5- 2-(2,3-эпоксипроп6кси)-стирил изоксазолов

с амином - NHt относятся низшие спирты, в частности этанол, или изопропанол, причем реакцию взаимодействия ведут преимущественно при 50ЮО с и при атмосферном давлении. Реакцию -можно (в соответствующем

случае) провести и в закрытом сосуде при повышенном давлении, в частности, если применяют ниэкокипящие амины. В случае нуклеофйльного замещения остатка В в качестве растворителей предпочтительное применение находят низшие кетоны алифатического ряда, а именно ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, диал киловый простой эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, или же диалкилформамид, например диметилформамид, при предпочтительных темп :ратурах порядка 90-120 С. В соответ ствующем случае реакцию ведут в присутствии каталитического количества йодистого натрия илийодисто го калия. Прицелесообразном осуществлении варианта нуклеофильного замещения остаткаЪ применяемым амином реакци взаимодействия следует вести в присутствии основания в качестве связывающего кислоту средства. В качестве оснований предпочтительн использовать гидроокиси, карбонаты, гидрокарбонаты, и алкоголяты щелочны металлов, в частности метилаты и этилаты, или третичный органический амин, например пиридин, или же триалкиламин, а именно триметиламин или триэтиламин. Из соединений щелочных металлов, в частности, приго ны таковые соединения натрия или калия. При этом основание применяют в стехиометрических или- незначитель ных избыточных количествах. В соответствующем случае может оказаться целесообразным применение в избытке используемого амина формулы акже и в качестве связывающего кислоту средства. Полное взс1имодействие зависит от температуры реакции и имеет место, в общем, в течение 2-15 ч. Продукт реакции получают обычньм способом, например фильтрацией или отгонкой разбавителя или растворителя из реакционной смеси. Очистку полученного соедине ия производят обычным способом, например перекристаллизацией из растворителя, или переводом в кис.лЬтнр-аддйтивную соль, или с примеIнениём хроматографии на колонке. Исходные соединения структурной формулы (11) могут быть получены путем алкилирования З-алкил-5-(2 -оксистирил)изоксазола, который, на пример, получают в ходе реакции Виттига из диалкилизоксазолил-5-метиленфосфоната и салицилальдегид имеющего при группе ОН защитную группу, с применением эпигалогенгидрина или oi ,а)-дигалоген-2-пропанола. В качестве эпигалогенгидринов применяют эпихлоргидрин, эпибро гидрин и эпийодгидрин, а в качестве (бс,и -дигалоген-2-пропанола, в частности, находят применение 1,3-дихлор-2-пропанол и 1,3-дибром-2-пропанол. Реакции взаимодействия 3-алкил-5- (2-оксистирил) изоксазолов с целью получения исходных соединений формулы (11) целесообразно вести при 0-120С и при атмосферном давлении или же в закрытом реакторе при повышенных давлениях. Эти реакции предпочтительно осуществлять в инертных разбавителе или. растворителе, например низшем алифатическом кетоне таком, как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, низшем спирте с числом атомов углерода 1-4, как метанол, этанол, пропанол или бутанол, гшифатическом или циклическом простом эфире таком, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, диалкилформамиде таком, как диметилформамид или диэтилформамид, или диметилсульфоксиде, или гексаметилфосфортриамиде, или же в избыточном средстве алкилирования в качестве разбавителя или растворителя. Предпочтительно реакции взаимодействия ведут в присутствии основания, применяемого в качестве связывающего кислоту средства. К соответствующим основаниям следует отнести карбонаты, гидрокарбонаты, гидроокиси, гидриды или алкоголяты щелочных металлов, в частности натрия или калия, основные окислы, например или кальция, орга-° нические третичные основания, как пиридин, пиперидин, или низшие триалкиламины, как трнметйл-или триэтиламим. Прн этом основания можно применять в пересчете на средство алкилирования в каталитических или стехиометрических количествах или же в незначительной избытке. Предпочтительно 3-алкил-5-(2оксистирил)изоксазолы подверггиот взаимодействию с эпибромгидрнном или 1,2-дибромпропанолом-2-в полярном апротонном растворителе,в частности диметилсульфоксиде, в п|)исутствии, по меньшей мере, одного моль-эквивалента основания, в частности гидрида натрия, в пересчете на средство ашкилирования при . Аналогично известному 2 способу для взаимодействия фенола с 1/3-ДИХ/10Р-2-пропанолом, взаимодействию можно подвергнуть также и 3-алкил-5-(2-оксистирил)изоксазолы с эквивалентным количеством 1,3-дихлор-2-пропанола в водном растворе едкого натра при темгюратурах порядка 50 С, Исходные соединения осНцей структурной формулы (11), где А означает остаток могут быть также получеиы путем взаимодействия эфира метанфосфоновой кислоты общей структурной формулы ен, Г oejHs

с Q-{2,3-эпоксипропокси)бензальдегидом 31.

С целью осуществления реакции взаимодействия О-(2,3-эпоксипропокси) бензальдегида с фосфораном структурной формулы (У1) в качестве реакционной среды применяют инертные органические растворители, например низший насыщенный диалкиловый просто эфир, диалкилгликолевый простой эфир или циклический простой эфир, ка7 простой диэгиловыЯ эфир, 1,2-диметилоксиэ-тан, тетрагидрофуран или диоксан, бензол или алкилбензол, как толуол или ксилол, углеводород алифатического ряда, как гексан или октан, диметилсульфоксид, ди-. метилформамид или же смеси этих растворителей. Реакции взаимодействия ведут в температурном диапазон от ос до температуры кипения применяемых растворителей (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-48 ч (предпочтительно 1-16 ч) и преимущественно в атмосфере азота. Пригодными для этой реакции по Виттигу - Хорнеру основаниями являются гидриды, амиды или алкоголяты щелочных металлов, в частности таковые натрия или калия. Предпочтительно используют метилат натрия.

В соответствующем случае полу.ченные соединения общей формулы (1) переводят в кислотно-аддитивную соль действием кислоты. В качестве кислот используют, например, соляную щавелевую или фумаровую кислоту. Кислотно-аддитивные соли получают, как правило, общеизвестным способом путем смешения свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например, низшем спирте, как метанол, этанол «или пропанол, или низшем кетоне, как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или простом эфире, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. В целях лучшего выделения кристаллов можно применять также и смеси указанных растворителей.

Конкретная реализация изобретения более подробно излагается в нижеследующих примерах.

Получение промежуточных продуктов в синтезе исходных соединений.

Соединение О - (о -Метоксиэтокси) бен зальдегид

а) 610 г (5 моль) салицилальдегида растворяют в 1,5 л ксилола.В полученный раствор при 40-50®С по каплям добавляют 900 г (5 моль) 30%-ного раствора метилата натрия в метаноле. Затем раствор нагревают, метанол отгоняют, постепенно Зс1меняя его в реакционной колбе тем же количеством ксилола. Нагрев производят до тех пор, пока ксилол не начнет отгоняться (приблизительно при ). Затем суспензию натриевой соли салицилальдегида охлаждают до с прследующим взаимодействием согласно пункту в.

б)К 200 мл ксилола добавляют шпателем гидрохинон, охлаждая до температур в интервале от -20 до -30°С, и конденсируют с 290 Г

(5 моль) простого винилметилового эфира. Затем вводят при 183 г (5 моль) хлористоводородного газа, нагревая раствор до комнатной температуры путем выдерживания его. Раствор полученного простого 1-хлорэтилметилового эфира подвергают затем взаимодействию согласно пункту в.

в)Полученный аналогично пункту

б раствор простого 1-хлорэтилметилового эфира по каплям добавляют в горячий (бО-с) раствор натриевой соли салицилальдегида (см. пункт а)., перемешивая его в течение 1,5 ч пр . В соответствующем случае с помощью 30%-ного раствора метилата натрия рН доводят до 8-9, после чего в течение ночи перемешивают дальше. После этого отфильтровывают выпавший хлористый натрий, промывают , ксилолом, который отгоняют затем на ротационном испарителе. Полученный остаток перегоняют при 2 мм рт.с ,на колонке. Получают 690 г О- (о метоксиэтиокси) бензальдегида с т.кип. 94-96 С.

2.Диэтиловый эфир (3-метилизоксазолил-5)метанфосфоновой кислоты.

445 г 5-хлорметнл-З-метилизоксазола и 674 г триэтилового эфира фосфорной кислоты медленно нагревают до 150с, выдерживая затем 4 ч при этой температуре. После перегонки получают 546 г (69% от теории) диэтилового эфира (3-метилизоксазолил-5)метанфосфоновой кислоты с т.кип. 118-121 с (0,3 Тор 0,3 мм рт.ст.).

Н-ЯМР-спектр (в хлороформе, ТМС внутр.)

t- 3,85 (с(,Д 3 Нг, 1Н) , 4,17 (т, О 8 H, 4Н), 6,67 (d,3 22 H, 2Н), 7,72 (5, ЗН), 8,67 (t,a 8 H, 6 Н) .

45,9; Н 7,0; N 6,0;

Найдено,%: С Р 13,0.

C9H oN04P (233,21),

Вычислено, %: с 46,35, Н 6,91; N 6,01; Р 13,28.

3.Диэтиловый эфир (3-этилизоксазолил-5)-метанфосфоновой кислоты.

15 г 5-хлорметил-З-этилизоксазола и 18 г триэтилфосфита медленно нагревают до , выдерживая при это температуре 2,5 ч. После охлаждения остаток отгоняют при пониженном давлении, получая 18,2 г диэтилового эфира (З-этилизоксазолил-5)-метанфосфоновой кислоты с т. кип. 120121С (0,2 мм рт.ст.). Выход составляет 71,2%.

Н-ЯМР-спектр (CDCe, , ТМС внутр.

г 3,85 (d,3 3 Нг-,1Н), 4,17 (т, 3 Нг, 4Н) , 6,60 (d,H 20 Hi,, 2Н), 7,35 {а,3 Ни, 2Н), 8,,93 {W, 9Н) .

Найдено,%: С 48,4; Н 7,1; N 5,7; :Р 12,3.

Вычисйено,%: С 48,58; Н 7,34; N Р 12,53

Аналогично получают следующие фофоновые сложные эфиры; диэтиловый эфир (З-изопропилизоксазолил-5)-метанфосфоновой кислоты ст. кип. 117-122с (выход 73%) и диэтиловый ,эфир (З-трет-бутилизоксазЬлил-5) -метанфосфоновой кислоты ст. кип. 12б-132 с (выход 118%).

Получение исходных соединений.

Пример 1. 3-Метил-5-(2-оксистирил)изоксазол.

8,8 г (0,2 моль) 55%-ной взвеси, гидрида натрия в парафиновом масле растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Затем по каплям добавляют 47 Г (0,2 моль) диэтил (Згметилизокйазолил-5)метиленфосфоната при комнатной температуре и перемешиваю 30 мин. Далее одновременно с перемешиванием добавляют по каплям 36 г (0,2 моль) 0-(1-метоксиэтокси)бензальдегида, перемешивая смесь затем еще 24 ч при комнатной температуре. После этого смесь выливают в ледяную воду и 3 раза экстрагируют хлористым метиленом (по 80 мл) Соединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и концентрируют .на ротационном испарителе. Маслянистый /осадок растворяют в 80 мл метанола и 10 мл воды, затем дважды добавляют по 2 мл 5 Н. хлористого водорода и перемешивают 10 мин. Прсле этого медленно добавляют в смесь ,избыток воды до выпсшания осадка, I который отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Получают 19 г (47% от теории) бес- цветных кристаллов с т.пл. 236238«с.

Найдено,%; С 71,8; Н 5,5; N 6,8.

i5ifllH«N Оа,

Вычислено,%: С 71,6; Н 5,5;

Пример 2. 3-Этил-5(2-оксистирил)изоксазол.

Аналогично примеру 1 6 г (0,02 моль) диэтил-(J- этилизоксаэолил-5)метиленфосфоната подвергают взаимодействию с 4,4 г (0,02 моль) |0 - (1-метоксиэтокси) бензальдегида, перекристаллизовывая затем из иэопропанола. Получают 1,7 г (32% от теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 175-176°С.

Найдено,%: С 72,5; Н 6,2; N fi-.

,зЫОа,

Вычислено,%: С 72,5; Н 6, 6,5.

Пример 3. 3-Изопропил-5-(2-оксистирил)изоксазол.

Аналогично примеру 1 32 г (0,12 моль) диэтил-(3-изопропилизоксазолил-5) метиленфосфоната подвер Л взаимодействию с 22 г (0,12 моль) О- (1-метоксиэтоксн):бензальдегида, перекристгшлизовывая затем из толуо0ла и получая 20 г (73% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 129,133°С.

Найдено,%: С 73,7; Н 6,7;N 5,8. C«lL«NOa

5

Вычислено,%: С 73,3; И 6,6;N 6,1. П р и м е р 4. 3-Трвт -Бутил-5-(2-оксистирил)изоксазол.

Согласно примеру 1 35 г (0,13 моль) диэтил-(3-трет -бутил-изоксазолил0:-5)метиленфосфоната подвергают взаи:мрдействию с 23 г (0,13 моль)0-(1-метоксиэтокси)бензальдегида и перекристаллизовывают из толуола,полу чая 24,8 г (78% от теории) бесцветйых кристаллов с т.пл. 152-155 С.

$ Найдено,%: С 73,4; Н 7,3; N 5,5.

Cj6Hf,NOa .

Вычислено,%: С 74,0; Н 7,0;N 5,8 I пример S. 3-Метил-5-{2-(2,3-эпоксищ опокси)стирил изокса0зол ,

6,44 г 55%-ноге гидрида иатрия в парафиновом масле (0,15 моль) растворяют в 200 мл абсолютного диметилсульфоксида, после чего при

5 комнатной температуре добавляют по каплям 30 г (0,15 моль) 3-метил-5-(2-оксистирил)изоксазола в 50 мл диметилсульфоксида. По окончании выделения водорода по каплям добав0ляют 20,2 г (0,15 моль) эпибромгидрина, после чего реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Смесь Bi UiHBauoT в ледяную воду (1,5 л), твердый остаток от5сасывают Н перекристаллизовывают из изопропанола, получая 26,2 г (68% от теории) бесцветных кристешлов с т.пл. 99-100с. I Найдено,%: С 70,0; Н 5,9; N 5,5.

O Cj5 Hj NOj Вы 1ислено,%: С 70,0; Н 5,9;N 5,4.;

Пример 6, 3-Этил-5- 2-(2,3-эпоксипропоксн)стирил изоксазол

5 Получают как и в примере 5 из 5,1 г

55%-ного гидрида натрия (0,116 моль), 25,0 г (0,116 моль) 3-этил-5-(2-оксистирил)изоксазола и 15,9 г (0,116 моль) эпибромгидрина. РеакциO онную смесь выпивают в раствор поваренной соли и встряхивают с простым диэтиловш 1 эфиром. Эфирный раствор сушат . безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 29,2 г

5 (93% от теории) бесцветного масла./

Пример 7. 3-Изопропил-5 22,3-эпоксипропокси)стирил}изоксаэол.

Получают, как в примере 6, из 3,4 г 55%-ного тидрида натрия (0,078 моль), 18 г (0,078 моль) 3-изопропил-5-(2-оксистирил)изоксазола и 10,8 г (0,078 моль).эпибромгидринау 21,5 г (97% от теории) бесцветного масла.

Пример 8, З-грвт-бутил-5-(2-(2,3-эпоксипропокси)стирил йзоксазрл.

Получают, как в примере 6 из 3,8 г 55%-ного гидрида натрия (0,086 моль),21г (0,086 моль) 3-Tf -бутил-5-(2-оксистирил)изоксазола и 11,8 г (0,086 моль) эпибромгидрина 25,0 г (97% от теории) бесцветного масла.

При Мер 9. 1,0 г 3-метил-5- 2-(2,3-эпоксипропокси)стирил изоксазола растворяют в 20 МП 3 н. эфирного растврра хлористого водорода и 12 ч выдерживают при комнатнЬй температуре. Образующийся смолистый продукт отделяют и хроматографируют хлороформом на силикагеле. Элюаты продуктов концентрируют в вакууме досуха, после чего сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонциклогексановой смеси, получая ЯМР-спектроскопически чистый (3-метил-5- 2-окси-З-хлорпропоксй) стирилЗизоксазол) с т.пл. 67-68°С,

Н-ЯКР-спектр (СОСбэ , ТМС внутр.)

t 2,30-3,15 (m, 6Н),3,92 (S, 1Н), 5,60-5,92 (т,ЗН), 6,24 (d,3 3,5 Не, 2Н), 6,77 (широкий синглет, ОН).

Получение соединений согласно изобретению.

Пример 1. 3-Метил-5-|;2-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)стирил -изоксазол.

3,4 г (0,013 моль) 3-метил-5- 2-(2,3-эпоксипропокси)стирил -изоксазола и 2,3 г (0,039 моль) изопропиламина В ч нагревают с обратным холодильником- и в 50 мл изопропанола в течение 8 ч. После охлаждения реакционный раствор фильтруют и концентриру ют на ротационном испарителе, получая 3,8 г твердого остатка который затем перекристаллизовывают 1изтолуола и получают 2,4 г (58% от, теории) бесцветных кристаллов с т.|1л. 106-108 С.

Найдено,%: е 68,4; Н 7,6; N .

Сщ ,

Вычислено,%: С 68,3 Н 7,6; N 8,9

Пример 2. З-Метил-5-(2-(2-окси-З-циклопропиламинопропокйи)стирил -изоксазол получают примере 1 из 5,0 г (0,019 моль) З-метил-5- 2t(2,3-эпоксипропокси)стирил изоксазола и 1,21 г (0,2 моль) циклопропиламина. Из толуола получают 2,4 г (40% от теории) бесцветны кристаллов с т.пл. 108-109 С.

Найдено,%: С 68,8; Н 7,0; N 8,9.

С 8Нег2.«аО .

Вычислено,%; С 68,8 Н 7,1;N 8,9

Пример 3. З-Метил-5-12- (2-окси-З-трет -,бутиламинопропокси) стирил} -изоксазол. ,

Получают,как ив примере 1 из 5,0 г (0,019 моль) З-метил-5- 2-(2,3-эпоксипропокси)стирил}изоксазола и 1,56 г (0,2 моль) трет -бутиламина 3,1 г (48% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 8385 0.

Найдено,%: С 67,2; Н 7,9; N 8,1.

0,5 Н2.О

Вычислено,%: С 67,3; Н 8,0; N 8,

30 г сырого 3-метилт5- 2-(2-окси-3-трет -бутиламинопропокси)стирил} изоксазола растворяют в небольшом количестве этанола, после чего до полного выпадения осадка добавляют по каплям эфирный раствор хлористого водорода. Выпавший З-метил-5-t2-(2-окси-3-трет -бутиламинопропокси)стирил изоксазол-гидрохлорид отсасывают, промывают сухим эфиром, дважды перекристаллизовывают из метанолэфирной смеси (1:1 по объему) и суша Выход 33,8 г (79% от теории),т.пл. .

Найдено,%: С 62,1;Н 7,3; N 7,7; С 9,8 ..

с,д .ce

Вычислено,%: С 62,2; Н 7,4; N 7,6

а 9,7.

Аналогично с помощью эфирной фумаровой кислоты получают нейтргшьный фумарат с т.пл. 188с.

Пример 4. 3-Этил-5- 2-(2-окси-3-иэопропиламйнопропокси)стирил -иэоксазол.

Из 7 г (0,026 моль) 3-этил-5- 2-(2,3-эпоксипропокси)стирил H3OKca-j зола и 2,4 г изопропиламина (0,04 моль) в 100 мл изопропанола получают 8Д г. масла, которое растворяют в 100 мл изопропанола, после чего добавляют эфирную соляную кислоту. Выпавшие кристаллы отсасывают и сушат. По окончании получают 4,9 г кристаллов (50% от теории) с т.пл. 134135С.

Найдено,%: С 61,9; Н 6,9; N 7,7;

се 9,6.

Cf 25 2.

Вычислено,%: С 62,7; Н 7,4 N 7,6 се 9,7.

пример 5. З-Этил-5- 2-(2-окси-3-циклопропиламинопропокси)стирил изоксазол.

7 г (0,026 моль) 3-этил-5- {эпоксипропокси)стирил изоксазола подвергают взаимодействию с 2,3 г цик лопропиламина (0,04 моль) в 100 мл изопропанола/как в примере 1. Получают 8,6 г чистого масла, которое очищают от загрязнений на колонке (55x5 см) силикагеля 60 (0,0630,20 мм; фирьол Мерк). Элюент - смес (9tl) хлористого метилена с метанолом. Фракции .проверяют на степень чистоты тонкослойной хроматографией. Получают 3,2 г масла, кото рое растворяют в 40 мл изопропанола и небольшого количества эфира с пос ледующим осаждением 1,1 г фумаровой кислоты, растворенной в горячем изопропанолё. Кристаллы отсасывают и сушат. Выход 2,1 г (21% от теории т.пл. - 137-139С. Найдено,%: С 64,7; Н 6,8 N 7,5 са нсбМйОб - Вычислено,%: С 65,2; Н 6,7; 7,2 П р. и м е р 6. 3-Этил-5-{2-(2-окси-3-трвт-бутиламинопропокси)стирил изоксаэол. 7 г .(0,026 моль) 3-этиЛ-5-{2-(2 -эпоксипропокси)стирил изрксазола подвергают взаимодействию с 3,0 г (0,04 моль) трет-бутиламина, как в примере 4, получая 6,6 г целевого продукта (66% от теории) с т.пл. 163-164С. Найдено., %: С 62,9;-ц 7,5; N 7,2 се . CaoH29CeN205 Вычислено,%: С 63,1; Н 7,7; N 7, сг 9,3. . „ Пример 7. З-Изопропил-5- 2-окси -изопропиламинопропокси) стирил изоксазол. 7 г (0,025 моль) З-изопропил-5- 2-(2,3-эпоксипропокси)стирил изо ксазола подвергают взаимодействию с 3 г (0,05 моль) изопропиламина как в примере 1. Из толуола полу, чают 5,9 г .(68% от теории) бесцветных-д{ристаллов с т.пл. 87-88 0. Найдено,%: С 69,9; Н 8,2; N. 8,1 CuoHizeNsOj Вычислено,35 С 69,7; Н 8,2; N 8 П р и ме р 8. З-Изопропил-5-12-(2-окси-З-циклопропиламинопрои сй)стирил изоксазрл. 7 г (0,025 моль) З-изопропиЯ-5- 2-(2,З-эпоксипропокси)стирил изо ксазола подвергают взаимодейегвшо с 3. г (0,05 моль) циклопропилами-на как в примере 5. Получают 3,О г (30% от теории) бесцветных кристал лов в виде фумарата с т.пл. 148152 С. Найдено,%; С 65,7; Н 6,8; N 7,0 Ci2H2aNa05 Вычисле 1о,%: С 66,р; Н 7,0;N.7, Пример 9. З-Йзопропил-5- 2-{2-окси-3-трвт -бутйламинопропо си)стирил изоксазол. . 7 г (0,025 моль) З-изопропил-5- 2-(2,З-эпоксипропокси)стирил изо ксазола подвергают взаимодействию с 3,6 г (0,05 моль)трет |-бутиламина, как в примере4. Получают 5,8 г (59% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 191-193с. Найдено,%: С 64,1; Н 8,0; N 6,9; се 9,1., Со HS, ceNaOj Вычислено,%: С 63,9; Н 7,9; N 7,1; се 9,0. Пример 10. 3-трвт -бутил-5- 2- (2-oкcи-3-изoп oпилгuvlИнoпpoпoкси)стирилЗизоксазол. I 7 г (0,023 моль) 3-трвт -бутил-5- 2-(2,3-эпоксипропскси)стирил изоксазола подвергают взаимодействию с 2,8 г (0,05 моль) изопропиламина, получая 2,5 г (27% от теории) бесцветных кристаллов в виде фумарата с т.пл. 192-194 С. Найдено,%: С 66,5; Н 7,8; N 6,6. C2SH34N805 . Вычислено,%: С 66,Зу Н 7,6; N 6,7 Пример 11. 3-трет -бутил-5- {2- (2-окси-3-циклопрот1леи инопропокси)сткрил изоксазол. 7 г 0,023 моль) З-трет -бутил-5- 2-(2,3-эПоксипропокси) стирилЗ изоксазола подвергают взаимодействию с .2,1 г (0,047 моль) циклопропилашина, как в примере 1, получая 5,8 г масла, которое растворяют в диэтиловом простом эфире и осаждают щавелевой кислотой, растворенной в небольшом количестве этанола. Получают 2,7 г (26% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 170174°С. Найдено,%: С 62,9; Н 7,0; N 6,2. Ньо-НаОт Вычислено.%: С 61,9; | 6,8;N 6,3 П р и м е р 12. 3-трет -бутил-5- 2-(2-окси-3-трвт -бутиламинопропокси)стирил изоксазол. 7 г (0,023 моль) 3-трет -бутил-5- 2-(2,3-эпоксипропокси)стирилД изоксазола подвергают взаимодействию с 3,4 г (0,047 моль)трет -бутиламина, как в примере 4, получая 6,8 г (72% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 207-208 С. Найдено,%: С 64,2; Н 8,0; Св 8,6; N 6,7. ,Gu2H.buCe%Os Вычислено,%: С 64,6; Н 8,It Ctb,lj N 6,9. Пример 13. 3-Meтил-5-{2-(2-oкcи-3-{3-мeтил-l-бyтин-3-илгttлинo)rtponoкcи}cтиpил иэоксазол. 5 г (0,019 моль) 3-метил-5-(2-(2,3-эпоксипропокси)стирил -иэоксазола подвергают взаимодействию с 1,7 г (0,02 моль) 3-метил-3-амино-бут.ином-1-, как в примере 1, после чего аналогично тому же примеру переводят в гшфохлорид. Вьосод 3,5 г (49% от теории), т.пл. - . Найдено %: С 63,7; Н 6,8; N 7,7| се . .Cao:Hu6NiC 0 Вычислено,%: С 63,7; Н 6,7;N 7,4 се 9,4. .

Пример 14. 3-Метил-5- 2-(2-окси-3-Трет -бутиламинопропокси)стирил изоксаэола гидрохлорид.

В автоклаве 2,4 г З-метил-5- 2-(2-окси-З-хлорпропокси)стирил иэоксазола, 10 мл трет-бутиламина и 50 мл диоксана в течение 10 ч нагревают до 100°С„ После отгонки летучих веществ в вакууме высоковязкий продукт распределяют в эфире 2 и.серной кислоты. Водную фазу осторожно подщелачивают 4 н.раствором едкого натра и затем экстрагирую эфиром. После сушки органической фазы сульфатом натрия удаляют растворитель. Образовавшийся остаток, как в примере 3 переводят.в З-метил-5- 2-(2-окси-З-бутиламнноПропокси)стирил изоксазола гидрохлорид с т.пл. 21б-218с.

Соединения формулы (1) являются фармакодинамичесхи высокоактивными fo-симпатолитйческими средствами острого понижающего давление крови, т.е. а«тигипертонического действия. Этот род действия необычен в том смысле, что известные -симпатолитические средства, например пропранолол, оказывают понижающее давление крови действие лишь после длительного лечения. Соединения формулы (1), в частности, пригодны для лечениягип-ертонии, коронарных заболеваний сердаа и сердечной аритмии.

Исследования фармакодинамических свойств производят следующим образом.

1.Р -симпатолитическое действие на наркотизированных кошек с вызванной изопретеренолом тахикардией.

При внутренном введении 0,001 мг/ |Ь-симпатолитического средства изопротеренола сердечная частота у непородистых кошек повышается при наркозе гексобарбиталом (200 мг/кг внутримышечно) в среднем на 61 биение (40%). Вес кошек составляет 2-4 кг, jb-симпатолитйческие средства ингибируют это повышение частоты специфически и в зависимости от вводимой дозы. Введение испытуемых веществ производится за 1C мин до введения изопротеренола группам .по 3-5 кошек (на вводимую дозу). В качестве ЭД 50% определяют дозу, ингибирующую на50% вызванную изопротеренолом тахикардию.

2.Действие понижающего давления крови у наркотизированных крыс.

I В целях испытания этого действия kpыcaм-caмцaм (группы по 3-5 животных) породы Sprague-dawEey (вес

составляет 230-280 г), наркотизирова ным уретаном (1,78 г/кг внутрибрюшинно), вещества вводят внутривенным путем. Измерение кровяного давления в A.carotis производят с помощью датчика Statham transducer, В качестве ЭД 20% определяют дозу,

понижающую на 20% среднее давление в A.carotis.

3.Антигипертоническое давление на спонтанно гипертонических крыс.

Вещества вводят крысам-самцам (группам по 8 животных). породы Okamoto (весом 280-350 г) оральным путем; животные спонтанно гипертоничны. За 2 ч и через 2 ч после введения систолическое давление крови замеряют на хвосте неоперационным способом с помощью пъезокристаллических датчиков. В качеств ЭД 20% с учетом значений от необработанных контрольных животных определяют дозу, понижающую систолическое давление на 20%.

4.Острая токсичность у мыши.

В целях определения острой токсичности (ЛД 50) вещества вводят внутрибрющинным путем группам по 10 мышей-самок (весом 19-20 г). Сро наблюдения составляет 1 неделю. Расчет действенных количеств (см. пп. 1-3) осуществляют по линейным соотношениям логарифмов доз и действия с применением регрессионного анализа. ЛД 50 (п.4) определяют с помощью анализа Probit. В качестве эталонного вещества служит известно )-симпатолитическое средство пропранолол.

Как следует.из таблицы, в которой приведены фармакодинамические свойства соединений общей формулы (1), /i -симпатолитическое действие соединений примеров 1, 3, б и 13 в 6,1-20 раз выше, чем таковое известного ji -симпатолитическопо средства пропранолола. Соединение примера 17 приблизительно соответствует пропранололу. Дополнительно к этому действию вещества формулы (1) вызывают острое понижение артериального давления крови. После введения крысе 0,4 мг/кг (соединение примера 3) у нее наблюдается понижение дления примерно на 20%. Аналогично соединения по примерам 1,5,6 и 13 понижают давление крови при дозах от 0,65 до 1 мг/кг (ЭД 20%), Пропранолол действует в отличие от этого (повышая давление крови у крыс) при дозах до 2,15 мг/кг. Лишь сублетальная доза 4,64 мг/кг понижает давление 8 среднем на 36%. Примерно двойная доза (10 мг/кг) убивает 2 из 6 животных. После введения 10 мг/кг соединения примера 3 погибает 1 из 6 животных. Однако эта доза в 25 раз выше понижающей давление крови дозы (0,4 мг/кг).

Как доказано на опыте, для соединения примера 15, вещества вызывают понижение давления крови и у спонтанно гипертонических крыс после орального введения 14,5 мг/кг понижают повышенное кровяное давление

в среднем на 20%. Пропранолол в этом тесте до достижения дозы 100 мг/кг действия не оказывает.

Летальная доза (ЛД 50 у мышн внутрибрюшинно) соединения примера 3 (123 мг/кг) немного выше, а соединения примера 13 более, чем в 2 раза выше таковой пропранолола (108 мг/кг Соединения примеров 1,5 и 6 также токсичны или же немного токсичнее пропранолола. С учетом высокой эффективности (соединения примеров 1 и 6) и-в общей сложности нового типа действенности этот факт значения не имеет.

Терапевтические средства или препараты на основе соединений формулы (1) получают известным образом с применением обычных носителей или разбавителей и обычно добавляемых фармацевтически-технических вспомогательных средств в соответствии с назначением при соответствующей дозировке.

Предпочтительные препараты получают в пригодном для орального введения виде. К таковым относятся, например, таблетки, покрытые тонким слоем, драже, капсулы, пияюли, порошки, растворы или взвеси, а также препараты про.цлеиного действия. Оральнаяформа введения является предпочтительной.

Применение находят.также и парентеральные препараты. Следует упомянуть в качестве препаратов и суппозитории. Соответствующие таблетки могу быть получены, например,, путем смешения действующего начала с и;звестными вспомогательк:лми средствами, например инертными разбавителями, как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, средства

набухания, как кукуруза, крахмал или альгиновая кислота, связующие., как крахмал или желатин, пластификаторы, как стеарат магния или тальк, и/или средства достижения продленного действия, как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут состоять также и из нескольких слоев.

Соответствующим образом могут быть

0 получены драже путем покрытия ядер, изготовленных аналогично таблеткам, средствами, обыкновенно используемыми для этого, как коллидон, гуммиарабик, тальк, двуокись титана

5 или сахар. При этом и оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем применение могут найти указанные выше вспомогательные средства при получении таблеток. Раство0ры или суспензии действующих начал, могут дополнительно содержать улучшающие вкус вещества, как сахарин, цикламат.или сахар, а также ароматические вещества, как ванилин или апельсиновый экстракт. Они сверх5этого могут содержать суспендирующие агенты, как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или консервирующие средства, как п -оксибензоат. Капсулы, содержащие действующие начгша, получают,

0 например, путем смешения действующего начала с инертным носителем, как молочный сахар или сорбит, с последующей капсупяцией в капсулы из желатина.

5

Соответствующие суппозитории получают, например, путем смешения надлежащих носителей, как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или 40 их производные.

Кошка. Гексобарбитальный наркоз. Введение внутривенно. ЭД 50% -доза, ингибирующая повышение сердечной частоты за счет действия изопротеренола на 50%. Пропранолол 1.00.

Крыса. Уретановый наркоз. Введение внутривенно. ЭД 20% - доза, понижающая кровяное давление на 20%. До 2,l5 мг/кг повышение кровяного давления составляет 11% доза 4,64 мг/кг вызывает понижение кровяного давления на 36%; при дозе 10 мг/кг 2 из 6 животных погибают.

Мышь, Введение внутрибрюшинно. ЛД 50 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения аминопроизводных . З-алкил-5- (2-оксистирил) изоксазола общей формулы (1)

NHR

где Ч -низший алкил,.низший алкини или циклоалкил с 3 атомами углерода;

Ц - алкильный остаток с числом атомов углерода от 1 до 4, или их солей таких, как гидрозото- . рид, фумарат или оксалат, о т л ичающийс я тем, что 3-алкил-5-стирилизоксазол общей формулы

(1Г).

,г

где А означает остаток

/

он 1

-СН - CHj или -сн-сн в

где в - атом.галогена,

1 имеет вышеуказанные значени 5 подвергают взаимодействию с амином t формулы

Ha.N , где R имеет вышеуказанные значения,

в растворителе, и в соответствующем 20 случае-в присутствии связующего кислоту средства при 10-120с, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде соли.

Источники информации, принятьге во внимание при экспертизе

кл. С 85/22, опублик, 1974.

3.G.Chem. Soc. Ijondon, 1974, p. 1571-1577.