(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,1-БЕНЗОКСАЗЁПИНОВ ИЛИ ИХ.ТИААНАЛОГОВ
Изобретение относится к способу получения новых биологч нески актив ных химических соединений, конкрет но к способу получения 4,1-бензокс пинов или их тиааналогов общей фор мулы где X - хлор или нитрогруппа; У - водород, хлор или фтор; Z - водород, этоксигруппа или динетиламиноэтоксигруппа; -А-В - означает одну из следующих групп 7Г Yt , -к-л где R - водород или бензил; R - метил или аминометил; Q - кислород или сера; D - кислород или сера, при ус-ловии когда -А-В- означает группу Z не может означать атрм водорода. Соединения формулы (Показывают действие на центральную нервную систему и могут применяться в качестве седативных, снотворных и противосудорожных средств. Известен спо-об получения производных пирроло 2,1-С}-1,4-бензоксазепина формулы СН,0где У - водород, низший алкил, низ ший алкоксил, трифторметил, нитро- или аминогруппа. НИКОМ при нагревании на масляной бане в течение Ц ц и концентрируют при пониженном давлении.. Остаток промыва ют н-гексаном и получают 6,8 г неочи щенных кристаллов соединения 6. Выход 97,8. Сырой продукт перекристал лизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Т.пл. полумаемого проду та 160-161,. Вычислено, %: С 52,58; Н 2,9 N k,Q3; Ct 31 ,05. ад сг Найдено, %: С 52,50; Н 2,83; N ,0; П 30,97. 2) К раствору ,0 г (11,67 ммоль) соединения 6 в 50 мл диметилформамида, охлах денному до , добавляют мг (11,7 ммоль) кускового боргидрида натрия при перемешивании. смесь перемешивают в течение 2 ч, по держивая температуру смеси в пределах от О до 5 С. Реакционную массу выливают в 500 мл воды, которую подкисляют 1 Н. соляной кислотой. экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Полученнь1Й остаток (,4,1 г) промывают 30 мл серного эфира, в резул тате чего полумают 2,9 г чистого кристаллимеского соединения 7. Из эфирных промывомных жидкостей также получают 639 мг соединения 7 которое подвергают перекристаллизации и этилового эфира уксусной кислоты. Суммарный выход 88. Т.пл. продукта 15 -155С. Вычислено, %: С 52,57; ИЗ.51; N,06; Ct 30,87. c,,fWQ,Hce Найдено, %: t 52,38; Н 3.; Nf,,03j Ct 30.57. 3) К кипящему раствору мг (23 ммоль) натрия в 50 мл изопро- , пилового спирта по каплям добавляют раствор 2,9 r(8,it ммоль) соединения 7 в 100 мл абсолютного изопропилового спирта, исмесь кипя тят с обратным холодильником в течение 1 ч и концентрируют примерно до 50 мл. Остаток разбавляют 100 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, растворяют в хлороформе, сушат и концентрируют. Остаток промывают серным эфиром и в результате получают 2,0 г соединения 8 (выход 80,9о). Продукт подвергают перекрис таллизации из ацетона. Т.пл. продук та. 236-237С. ИК-спектр,),(нужол): 3200, 3050, 1670, 1580 см-1. Вычислено, %: С 56,46; Н 3,60; Kli), Ct 23,01. С ,мсег Найдено, %: С 58,39; Н 3,62; 1,62; Ct 23.31. 4) В 0 мл диглима растворяют 91 мг (2,97 ммоль) соединения 8, 1,516 г (6,82 ммоль) пентасульфида фосфора и 572 мг (6,8 нмоль бикарбоната натрия и полученный раствор перемешивают при нагреве до на масляной бане в течение 2 ч, выливают в 600 мл воды и экстрагируют: этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают водой,сушат и упаривают. Полученные светложелтые кристаллы (1,7б2 г подвергают хроматографической очистке (сияйкагель/хлористый метилен;, в резуяьтате чего получают 926 мг соединения 9 ( выход 9б,3%). Т.пл. 159-1бОС. Масс-спектр:т/е 323. ИК-спектр,)(нужол): 3180,1580, 1530, 1120 см- Вычислено,: С 55,56; Н 3,2; N 4,32; S 9,89; СЕ 21,87. С45Н OSNCE. Найдено,: С 55,.58; И 3,36; N 4,25; S 9,80; СЕ 22,12. 5) В 30 мл хлороформа растворяют 894 мг (2,8 ммоль) соединения Э и 600 мг (8,1 ммоль)ацетилгидразина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата. В результате получают 1,005 г соединения 10. 6) Раствор 1,5 г соединения 10 в 20 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении Остаток растворяют в воде, подщелачивают 1 Н. гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток промывают малым количеством серного эфира, в результате чего полумают 1,272 г соединения 10, выход 89,2%. Т.пл.. 229°С. ЯМР-спектр, (f (СДСЬ): 2,3 (синглет, ЗН); .4,47, 5,19 (АВ,5 U Гц, 2Н), 5,62 (синглет, 1Н). Вычислено, С 58,97; Н 3,78; N12,14; СЕ 20,84. С H ONxCe. . п 15 2 Найдено, С 58,96; Н 3,78; N Z,2 С 20,25, Альтернативный способ Q/ CH CONHNHj Cl Раствор 32 мг соединения 11 и 53 мг ацетилгидразина в 3 мл пири на кипятят с обратным холодильни ком при нагреве на масляной бане течение 2 ч и выпаривают при пон женном давлении. Остаток очищают тодом тонкослойной хроматографии ликагель-этилацетат). В результат получают 2 мг соединения 1а. Вы ход 70,2%. . Пример 3- Синтез 1-амино метил-6- (2-хлорфенил) -й-хлор- Н,6 -(1,2,)-триазоло 4,,1-бенз зепина (1в). 3Hf% ш$ Bf%- у11- Ба11з J1 С1 -А-0 С1 0 3 2/ 15lN4-/ 1)к раствору 2,0 г (5,8 ммоль) соединения 1а в 100 мл четыреххло ристого углерода добавляют 1,1 .г (6,2 ммоль)М-бромсукцинимида и 2 мг A1BN, смесь перемешивают при нагревании на масляной бане в течение 20 мин. Полученный осадок отфильтровы-вают и фильтрат смешивают с 51-ным ВОДНЫМ раствором тиосульфата натрия, встряхивают, промывают водой, . , сушат и выпаривают. Остаток очи11ают методом хроматографии (силикагель-этилацетат). В результате получают 505 мг соединения 12. Выход . ЯМР-спектр. rf (): ,78 (ABq. J 13 Гц, 2И,). 4,80 (ABq, J 13 Гц, 2Н), 5,57 (синглет, 1Н). 2)Соединение 12 (lV6 мг; 0,3 ММОЛЬ и мг (0,68 ммоль) азида натрия растворяют в 3 мл диметилформамида и раствор кипятят с обратным холодильником при нагреве на масляной бане в течение 8ч, разбавляют 30 мл воды и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (на силикагеле этилацетатом). В результате получают t мг соединения 13. -ИК-спектр,1),окс(СНСЬ) : 2090 см ЯМР-спектр. (): .73 (ABq, J 12 Гц, 2Н), it,83 (ABq, J 1 Гц, 2Н),.5,60 (синглет, 1Н). 3) К раствору kQ мг соединения 13 в 2 мл этилового спирта.добавляют раствор 50 мг дигидрата двухлористого олова в 1 мл 1 н. водно.го раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч,разбавляют 30 мл воды, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промырают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (силикагель/этилацетат-метанол,. 20:5). В результате получают , ЗВ мг соединения 1в, т.пл. 198-200 0. 1110 ЯМР-спектр, (f (ДМСО-dg): f,12 (ши рокий синглет, 2Н), А,52, 5,13 (АВ, J U Гц, 2Н), 5,5Й (синглет, 1Н). Масс-спектр: т/е 360. Вычислено, % С 56,52; Н 3,91; 15,51; CJ IS,63. Найдено, %: С 5б,40;.Н 3,9б; N,15,68; Сг 19,96. Альтернативный способ ч ж , - .. --, QC HjCH OCONRcHjCONHNH (И) CgHsCH OCO-l K-CH - V Л, НВг/СНзСООН 2) Раствор 2,0 г соединения в «О мл 30 -нойбромистоводор6дной кислоты - уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и смешивают с 200 мл безводного серного эфира. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и промывают серным эфиром. Часть полученного продукта (253 мг) встряхивают со смесью хлороформа и 5 -ного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают. В результате получают 189 мг соединения 1 в, ..«. , , -- , 1ъл w-t1 / Г ПС1 ЛID которое подвергают перекристаллизации из хлороформа - серного эфира. Пример k. Синтез 1-метил-6-(2-хлорфенил)-8-хлор-4Н, 6Н- (1 ,2, i) триазоло РиЗ-а -,1-бензтиазепина и г) . иаВНц С1 №0г,хж ijiM pNtimr а
о к раствору 1,8 г (5,5б ммоль) соединения 11 в 50 мл хлороформа до бавляют 1,3 г (5,82 ммоль) бензилоксикарбониламиноацетилгидразина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 .ч, кипятят с обратным холодильником ..при нагреве на масляной бане в течение 10 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в 20 мл серного эфира и отфильтровывают нерастворимые материалы. Фильтрат выпаривают досуха и полученный маслянистый продукт очищают на хроматографической колонке (силикагель-этилацетат). В результате получают 2,0 г соединения k в виде пено образного продукта. Выход 73.
ЯМР-спектр, сГ(): 5,00 (синглет, 2Н), i,35-5,12 (ABq, J 12 Гц, 2Н); .,57-,90 (ABq, J 1 Гц, 2И) .
CiCOCHizCl
Н
Ammii,
Vs,
ITOHCOj UNHAC О К раствору. 53,2 г соединения в 115 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 19,6 г боргидрида натрия в смеси мл тетрагидрофурана и 75 воды при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивают в течение четырех дней при этой же температуре. Избыток боргидрида нат рия разлагают концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют хлорофо мом. Экстракт промывают водой, суша и выпаривают. Остаток кристаллизуют из н-гексана, в результате чего получают ,02 г соединения 15 (выход ). Продукт кристаллизуют из. се ного эфира - н-гексана. Т.пл. 101.. 2)К смеси мл этилового спир 30 мл воды, 30 мл. дисульфида углерода и k,k г (0,257 моль) гидрооки си калия добавляют ,2 г (0,15 мол соединения 15 и полученную смесь ки пятят с обратным холодильником в те чение 18 ч, концентрируют примерно до 60 мл, выливают в 600 мл ледяной вод и регулируют до соляной кислото Выделившиеся в осадок кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают водой,в р зультате получают 31,9 г соединения 1 1 с выходом-65%. Продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена « Т.пл. 207-211°С (с разложением). Вычислено, %: С 51 , Н 2,78; N,29;Ct 21,73; 519.65. Q, Найдено,: С 51 .t; Н 2,66; N,28; Сг 19.70; 5 21,75. 3)К раствору 31 г iO,095 моль) соединения 11 в смеси 78 мл 5 н. во ного раствора гидроокиси калия и 600 мл этилового спирта по капля,. добавляют 23 мл перекиси водорода при температурениже , полученную смесь перемешивают при в течение 1 ч и при комнатной температуре - 18 ч и после охлаждения регулируют до рН 10% соляно кислотой. Раствор 31 т получаемых 60.1A кристаллов и 2,1 г дитионита натрия в 210 мл 20 -ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят с обрат- ным холодильником в течение k ч, охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, Остаток очищают -на хроматографимеской колонке (силикагель/хлористый метилен. В результате получают 8,7 г соединения 16 в виде масла. Выход 3U. ЯМР-спектр, (f (СДС,): 2,25 (дуплет,и 6 Гц, IH); 5,7 (дуплет, J 6 Гц, 1Н), 3,85 (широкий, 2Н). k} К раствору 8,7 г (0,0306 моль) соединения 1б в 17 мл серного эфира по каплям последовательно добавляют ,5 мл хлорацетилхлорида и 50 мл 2 н. водного раствора гидроокиси нат4 рия. Эфирный слой отделяют, и выпаривают при пониженном давлёй 1и. Остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель/хлористый метилен). Остаток из второй фракций кристаллизуют и перекристаллизовывают из серного эфира. В результате получают 2,б5 г соединения 17 в виде о-,, -г бесцветных игл. Выход 27. Т.пл. 2Н2174. Вычислено, %: С 55,57; Н 3, N ,32; Ct 21,87; О ,93; S 9,89. %н Найдено, %: С 55,9; Н З.Ю; N ,JO; Ct 21 ,87; О i|,8l; S 9.86. 5) К раствору 1 , г соединения 17 в 40 мл диглима добавляют 1,29 г пентасульфида фосфора и 0,92 г бикарбоната натрия, смесь перемешивают при в течение 2ч, вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке (силикагель/метиленхлоридХ В результате получают 0,63 г соединения 18 в виде бесцветных призм. Выход 81. Т.пл. 206-210 С (с разложением ). Вычислено, %: С 52,95; Н 3,26; V|it,12; Cl 20, 518,8. %H,,NCei5a Найдено, %: С 53,08; Н 3,26; ,QЦ, сг 20,36; S 18,56. 6) К раствору 0,57 г (1 ,68 ммоль) соединения 18 в 30 мл хлороформа добавляют 4Г (10 ммоль) ацетилгидразина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В результате получают 608 мг сырого соединения 19. ЯМР-спектр, (Г(ДМСО): 1,77 (синглет, ЗН), 3,30 (широкий, 2Н) , 7) Раствор 0,i г (1,0,5 ммоль) соединения 19 в 8 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, регулируют рН до 7, водным раствором гидроокиси натрия при охлаждении и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном да лении. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. В результате по лучают 0,27 г соединения (1 г), выход 711. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают соединение (1 г) в виде бесцветных призм. Т.пл. 286-288с (с разложенг:ем). Вычислено, ,: С 5б,3б; Н 3,62; N 11,60; Ct 19,57; 5 8,85. c.-Na, Найдено, %: С 56,8; Н 3,5б; N 11,60; сг 19,33; S 8,78. Пример 5. Способами, описанными выше, могут быть получены сйединения формулы 1, представленные в табл. 1.. В табл. 2 представлены физикохимические характеристики соединений формулы 1 по примеру 5Действие соединений формулы I на центральную нервную систему (антипен тилентетразоловый эксперимент и опыт rotarod) представлены втабл. Как следует из табл. 3, соединени формулы I оказывают действие на цент ральную нервную систему и могут применяться в качестве седативных препаратов, СНОТВОРНЫ.Х, миорелаксантов противосудорожных препаратов, вегета тивных лекарств и т.п. Соединения формулы 1 могут изгота ливаться в различных пероральных или парентеральных дозированных формах, в чистом виде или в смеси с другими совместно действующими препаратами. Фармацевтические композиции могут со держать 0,01-99% соединений формулы I в смеси с фармацевтическим носи телем или носителями, которые могут представлять собой твердые материалы или жидкие вещества. Активные компон ты могут растворяться, диспергироват ся или суспензироваться в указанных носителях. Они могут быть в виде еди ничных дозированных форм. Твердые ко ПОЗИЦИИ могут представлять собой таблетки, порошки, сухие сиропы, гранулы ка.псулы.пилюли, свечи и т.п. Жидкие композиции могут использоваться в виде инъекций, мазей, дисперсий, ингаляционных составов, суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров. Все разбавители (например, крахмал, сахар, молочный сахар, карбонат кальция, каолин), наполнители (например, молочный сахар, сахар, соль, гликокол, крахмал, карбо-; нат кальция, фосфат кальция, каолин, бентонит, тальк, сорбит); связующие компоненты (например, крахмал, аравийская камедь, желатина, глюкоза, аргинат натрия, трагакант, карбоксимётилцеллюлоза, сорбит, поливинилпйролидон); разрыхлители (например,, крахмал, агар, карбонаты, лаурилсульфат натрия); смазывающие компоненты (например, стеариновая кислота, тальк, парафин, борная кислота, .кремнезем, бензоат натрия, полиэтилен, гликоль, масло какао, сульфат ма1- ния); эмульгирующие агенты (например, лецитин, моноолеат сорбита, аравийская камедь); суспензирующие вещества (например, сорбит, метилцеллюлоза, глюкоза, сахар, желатина, оксиэтилцел/ж)лоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрогенизованные растворители (например, вода, арахисовое масло, сезамовое масло, метилолеат); консерванты ( например, метил или этил-пара-оксибензоат, сорбитовая кислота); пищевые красители, ароматические отдушки, растворяющие агенты, буферные вещества, стабилизирующие вещества, диспергирующие вещества, смачивающие вещест ва, антиоксиданты и тому подобные вещества могут применяться стандартным способом, если они не оказывают отрицательного действия на соединение формулы (. Соединения формулы I обычно применяются в виде растворов для внутривенных, внyтpi1мышeчныx или подкожных инъекций в соответствии со стандартным способом. Соединения (1 ) могут вводиться в виде суточных доз примерно от 1 до kQ мг на взрослого человека. Суточная доза может делиться на 2-3 разовые дозы.
17
1005660
18 Т а б л и ц а 1
(I)
, . «%/-ч.
тя- Ь
ч
11И
WL
,/СНгОвЯ5
N,
mjCttj-Y f
1(X
ж
-г/
м
X
227-229 2,.3Н); 1,631д
205-207 2,60(S,3H); ,58, 96
С Н
м
.С1
:5
,N{CH,)
- и Н
- II
II
ci
- --и - - и - ОС hU
Jb- b
H
Т a б л и ц a 2 it,97(AB,J 13 Гц, 2Н), 5,53(5, 1Н) 5,12{ЛB,,2H) 5.70 (S,1H)
120-122 2,53(S,3H),0,83(t,
38,5 170-173 2,1252,52,5,0583,3 215-217 2,20(S,3H),,85
209-212 (разлож)
35,8 216-219
лНч
%i- о
с ci н
/
11
OC,
J(-
сукцинат,3H), k,6Qt 5,03(ABq,, . 2Н)
if,78(ABq,)
ИК,) (нужол):
ABq(,2H), 1620, 1590,1100 1090 (см ) 5,70 (S,1H)
ИК| , I (нужол): 3100,1630,1610, 1280,1250 ( )
2,1В(5,6Н)Й,23 (S,2M), t,80(AB, J , 2H)
l,7SBr, 5,07l,8o(ABq)
Rf О,
(силикагель/ этилацетат)
Т а б л и ц а 3
0,7
30,6
1000
1,Й
33,5
1000
21
11 - 11
гидробромид
-%-3(/-aij
ll ll ll M
0 ...- -И. -H.
л-
Меда30пам
Диазепам
Подопытные животные - мыши-самцы сiCddy весом 20-24 г.
Пентилентетразол предварительно вводили в дозах 125 мг на 1 мг массы тела путем подкожных инъекций. Подопытные животные - мыши-сакщы-ОЗ массой 20-2 г
Формула изобретения
Способ полут ения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов общей формулы I ..
L-B
где л -. хлор или нитрогруппа; У - водород, хлор или фтор; Т - водород, этоксигруппа или диметиланиноэтсэксигруппа;
1005660
22 Продолже.ние тафл, 3
2,1
1000
2,Цэ
1000
73,5
1,6
100
1000
3,28
2i.,5
1000
0,75
103,7
1000
13,
1000
, -А-В - означает одну из следующих групп:
г „ . снз
/
-л Tj 0 / / л г j- ii-f
1
где Д. - водород или бензил;
R - метил.или аминометил;
О - кислород или сера;
D - кислород или сера, при условии, когда -А-В- означает
группу
R
-t
23
1 не может означать водород, отличающийся тем, что, соединение формулы
(Я)
где Ц - водород;
.(Ь
./
группа (.д T,
Ci
Р вместе образуют груп.rw.
пу гс
С ООН
0056602
Х,У,Т)Д имеют вышеуказанные значения, а Т - водород или алкил,
подвергают циклизации в раствори5 теле при комнатной температуре или при охлаждении и, если необходимо, осуществляют дальнейшее последовательное взаимодействие с VI-бромсукцинимидом и азидом атрия с по10 следующим восстановлением в инертном растворителе для превращения соединения (И, гдей - метил, в соединение (1), где R - аминометил.
15 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
кл. С 07D 98/0, опублик. 19772,Бюлер К., Пирсон Л- Органи20 ческие синтезы. М., Мир, 1973,
ч. 2, с. 384.
