Способ получения оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами Советский патент 1988 года по МПК C07D499/06 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/883 

фенилфосфином при 40-60°С. В образующемся соединении удаляют группу,защищающую оксигруппу.Образующийся 3,А-дизамещенный 1-(1-R,-оксикарбо- нил-1-трифенилфосфоранилиденметил)- -азетидинон-2 подвергают циклизации в среде толуола или ксилола в качестве органического растворителя при 80-150 С с выделением целевого продукта, где R - атом Н, или его обрабатывают уксусным ангидридом при

комнатной температуре в метиленхлори- де в присутствии пиридина или три- хлорацетилизоцианатом в ацетоне и в случае необходимости удаляют защитную группу обработкой силикагелем в метаноле или водородом в этилацетате в присутствии 5%-ного палладия на угле и в случае необходимости целевой продукт, где , выделяют в виде его соли с щелочным металлом путем обработки основанием.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оптически активных пенемов формулы # --N-ЧсбОКз О где R|-1-oKCH-C -С4 алкил; Кратом И, или карбамоильная группа, необязательно защищенная трихлораце- тильной группой, и R i- атом Н или п-нитробензил, или в случае,когда R - атом Н, их солей с щелочными металлами, которые обладают антибактериальной активностью. С целью по- вьшения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов соединение формулы О II S СНз iV-rVcHs пЛ-К-уЧ Н COOR где R указано вьше и алкил, путем взаимодействия с уксусной кислотой и триметилфосфитом в среде толуола превращают в 3,4-ди- замещенный 1-(1-С 1-С4)-алкоксикар- бонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин- -2-он (на первой стадии).Образующийся (в результате изомеризации полученного продукта под действием три- этиламина в среде дихлорметана при 5 С на второй стадии) 3,4-дизаме- щенный 1-(1-С -С 4)-алкоксикарбонил- -2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он обрабатывают перманганатом калия при желании в присутствии перйодата натрия. Полученное соединение формулы СО Riv-r O NОСОСНз N-H где R, указано выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы HSCOCH ORy, где Rj - трет-бутилди- фенилсилил или трет-бутилдиметилал- лил.Образующийся 3,4-дизамещвнный азетидинон-2 подвергают последовательным стадиям взаимсадействия с соеди- ением формулы (CHOCOOR, где R /казано выше, в бензоле при 70-100 с, хлорирования образующегося 3,4-диза- мещенного 1 - (1-R -оксикарбонил-1 - -оксиметил)-азетидинона-2 тионилхло- ридом в присутствии пиридина при (-5)-(0)°С и взаимодействия с трисо 00 ю О5 ICX) ы

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения оптически активных пенемов или их солей с ще- лочными металлами, которые обладают антибактериальной активностью, а также ингибируют /3 -лактамазу и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов.

Цель достигается изменением последовательности осуществления стадий в известном десятистадийном способе с получением других промежуточных продуктов на отдельных стадиях,что приводит как к получению новых,так и известных оптически активных пенемов с более высоким выходом.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры, в которых сокращение PNB. означает паранитробензил,ТБВР8 - трет-бутилдифенилсилил и TBDMS - трет-бутилдиметилсилил.

П р и м е р 1. Стадия А.

4-Ацетокси-ЗН-(1R-пара-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин- -2-он

-N- Ul)

COOCHj

ОСОгРМВ

Дн о-соснз

Нс

Н СООСНз (V)

осогркв

Л2 0-СОСНз

оД1

UV) Н СООСНз

OC02PNB Л 0-СОСНз

%

Метоп А.В или С

Раствор 9,1 г (0,02 моль) метил- -6-альфа-(1R-паранитробензилоксикар- бонилоксиэтил)пенициланат1-окиси (II) в 100 мл толуола обрабатывают 4 мл 5 (0,07 моль) уксусной кислоты и .

13,4 мл триметилфосфита.Полученную в результате смесь дефлегмируют -в те- чение 3ч, охлаждают до комнатной температуры, промывают насьш;енным

10 раствором бикарбоната натрия (3 раза по 50 мл), водой (50 мл), затем сушат безводным сульфатом натрия .и выпаривают в вакууме. Полученный в результате масляный остаток подвер-

5 гают очистке путем , хроматографиро- вания на колонке, в качестве элюента используют смесь, состоящую из цик- логексана-и этилацетата: в результате получают 4-aцeтoкcи-ЗR-(1R-пapa0 -нитробензилоксикарбонилокси-этил)- -1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-про- пенил)-азетидин-2-он (IV) в виде масла светло-желтого цвета, в количестве 7,9 г (выход 85%).Изопропениловый

осколок этого соединения подвергают изомеризации путем обработки триэтил- амином в дихлорметане при 5°С с получением в результате 4-ацетокси- -ЗR-(1R-пapa-нитpoбeнзилoкcикapбoнил0 окси-этил)-1 (1 -метоксика:рбонил-2- -метил-1-пропенил)-азетидин-2-она . (V) с выходом 92% от теоретического, который получают в виде смеси, состоящей из цис- и транс-ацетата, и его

5 используют в качестве исходного в методах синтеза А,В и С.

Метод А. К раствору 2,46 г (5,29 ммоль) соединения, полученного как указано въте, в 200 мл ацетона.

добавляют раствор 4,51 г (21,08ммол метапериодата натрия в 140 мл воды. Далее добавляют ВО мл 0,1 М буферного раствора фосфата, характеризуемо- го величиной водородного показателя, равной рН 7, при этом температуру поддерживают в диапазоне от 10 до 15°С. Далее добавляют 65 мг (0,41 ммоль) перманганата калия. Полу чанную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Осадок отфильтровывают оставшийся фильтрат концентрируют до 200 мл. Водную фазу .затем экстрагируют этилацетатом.Органический слой далее собирают,промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силика- геле,элюируют смесью, состоящей из циклогексана и этилацетата. В результате- получают соединение, указанное в заголовке,в виде пены (1,48 г, 79% от теоретического выхода).

Метод В. В соответствии с этим методом к перемешиваемому раствору 1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-про- пенил)-3 (R) (К)-паранитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -4 (R,S) аце токси-азетидин-2-она (7,9 г 17 ммоль в ацетоне (180 мл), воде (25 мл) и 0,1.М буферном фосфатном растворе (5 мл), характеризуемом величиной водородного показателя, равной рН 7, добавляют.порциями при 15 - 20°С перманганат.калия в количестве 5,37.г, 34 ммоль. Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 40 мин. Органический растворитель отделяют путем выпаривания в вакууме .

Слой этилацетата сверху накрывает водную фазу. Полученную в резуль тате смесь перемешивают и обрабатывают холодным водным раствором тиосульфата натрия с тем,чтобы исключить избыточное количество перманга- ната калия.

Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток чистят путем хро матографирования на колонке с полу- чением соединения, указанного в загловке, в количестве 4,96 г 83% от теоретического выхода.

Метод С. Поток оЗона в кислороде барботируют через раствор 3,2 г 4- -ацетокси-3(К)(К)-пара-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -1-(1-меток- сикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азе- тидин-2-она в метиленхлориде(100 мл) при до появления голубой окраски.

Затем через раствор пропускают азот в течение получаса.После этого прибавляют диметилсульфид (3 мл) и прозрачный раствор нагревают до комнатной температуры. Затем растворитель и избыток диметилсульфида удаляют выпариванием под вакуумом.

Маслянистый остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл), промывают 4%-ным водным раствором бикарбоната натрия, раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в метаноле (100 млЗ, прибавляют силикагель. (30 г) и смесь перемешивают в течение 3ч.

Силикагель отфильтровывают и тщательно промывают метанолом.Соединенные фильтраты выпаривают под вакуумом,остаток очищают колоночной. хроматографией и получают указанное соединение (1,83 г, 75%).

ИК-спектр.(чистое вещество): 1770-1740 см- .

ПМР (CDClj): 1,5 и 1,53 (ЗН, дублет, I 7 Гц); 1,98 и 2,1 (2Н,син- глет); 5,3 (1Н, мультиплет); 5,88 и 5,95 (1Н, дублет), I 1,3 и 4,0 Гц)); 6,8 (1Н, широкий сииглет); 7,57 (2Н, дублет, I 8 Гц); 8,25 (2Н, дублет, Гц).

Стадия В. 4(К)-Трет-бутилдифенил- силилоксиацетилтио-3(8))-пара- -нитррбензилоксикарбонилоксиэтил ОС02РКВ азетидин-2-он

.ОАС 9 20TBDPs

oJ-NH

COSH

OC02PNB

N-i V OTBDPS 0

Тиокислоту (4,24 г) растворяют в растворе,состоящем из 0,56 г гидроокиси натрия в 60 мл воды, при 5 С, Спустя 10 MHFf, добавляют Д-ацетокси- -3(3)(К)-пара-нитробензилоксикар- бонилоксиэтшО-азетидин-2-оиа (4, г) с . Полученную реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч, добавляют 70 мл разбавленного раствора лимонной кислоты и затем, органическую фазу отделяют.

Водную фазу экстрагируют этилаце- татом (3 раза по 50 мл), сметанные органические экстракты сушат сульфатом натрия, выпаривают и хроматогра- фируют на силикагеле,элюирование осуществляют смесью, состоящей из циклогексана и этилацетата, с получением в результате соединения, указанного в заголовке 4,42 г (выход 59%) в виде белой пены.

ИК-спектр: -О макс. 1770-1740, 1690 . .

Спектр ПНР (CDCl): 1,13 (9Н, с), 1,48(ЗН, d,I 7 Гц), 3,48 (1.dd, I .2,0, 6,5 Гц), 4,25 ( 2Н, с), 5,2 (1Н, га), 5,25 (2Н, S), 5,31 (1Н, d, Гц), 6,4 (1Н, широкий синг- лет), 7,5-7,7 (12Н, га), 8,22 (2H,d, I 8 Гц) .

Стадия С. 4(К)-Трет-бутилдифенил- силилоксиацетилтио-3(8)- 1(R)-napa- -нитробензилоксикарбонилоксиэтил - - -(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1- -оксиметил)азетидин-2-он

OC02PNB

0

V OTBDPS 0

OCOiPMB H s

coopTSTB

Раствор 4(К)-трет-бутилдифенилси- лилс ксиацетилтио-3 (s)-C1 (R)-napa- -нитробензилоксикарб.онилоксиэтил - -азетидин-3-она (3,11 г 5 ммоль) и пара-нитробензилглиоксилат (3,20 г, 12,5 ммоль) в бензоле (100 мл) де- флегмируют с удалением воды путем азеотропной дистилляции до почти сухого продукта (5 мл). После дефлег- мирования в течение 2 ч реакционную

смесь хроматографируют на силикагеле с использованием его в качестве элю- ента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана, с получением в результате эпимарной смеси карбинол- амидов 3,5 г (выход 84%).

Стадия Д. 4(К)-Трет-бутилдифенил- силилоксиацетилтио-3(5)(R)-napa- нитробензилоксикабонилоксиэтил -1- -(1-паранитробензилоксикарбонил-1- -хлорметил)азетидин-2-он

OC02PNB

н s

K OTBDPS

о:.

о -он

OC02P NB

OTBDPs l Y OTBDPS

- .

0 VGI

OCOPMB

0

5

0

5

0

5

Перемешиваемый раствор 4(К)-трет- -бутилдифенилсилилоксиацетилтио-3- -(S)(R)-пара-нитробензилоксикар- бонилоксиэтил -1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил- 1-оксиметил)-азети- дин-2-она (3,5 г, 4,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране при 0-5°С обрабатывают пиридином (0,48 мл, 6 ммоль.) и тионилхлоридом (0,43 мл, 6 ммоль).Спустя 30 мин, эту реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме с получением сложных хлорэфиров в виде желтой смолы, 3,5 г,выход 98%.

Стадия Е. 4-R)-тpeт-бyтилдифeнил- силилоксиацетилтио-3-(8)- l-(R)-пара- -нитробензилоксикарбонилоксиэтил - -1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил- -1-трифенилфосфоранилиденметил)-азе- ТИДИН-2-ОН

ОС02Р В

AJf -rt OTBDPS

. 0.

О

CSTBDPS

-Y Cl СООРМВ OC02PMB

I

Ч-f OTBDPS , COOPNB

Раствор 4(К)-трет-бутилдифенилси- лилоксиацетилтио-3(5)(К)-пара-нит робензилоксикарбонилоксиэтил J-1-(1- -пара-нитробензилоксикарбонил-1-хлор метил )-азетйдин-2-она, полученного, как указано выше, в тетрагидрофуране обрабатывают с помощью (С/Нс)Р (2,2 г, 8,5 ммоль) и силикагелем (20 г). Полученную смесь выпаривают в вакууме до сухого продукта и полученный порошок отстаивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Этот порошок затем загружают в верхнюю часть колонки и фосфоран злюируют с помощью смесей, состоящих из цикло- гексана и зтилацетата, с получением в результате продукта, указанного в заголовке,в количестве 3,2 г (выход 72%) в виде пены светло-желтого цвета.

.Стадия F. 4(К)-оксиацетилтио-3(8) t1 (Ю-пара-нитробензилрксикарбонил- оксиэтил J-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-трифенил-фосфоранилиден-метил)-азетидин-2-он

ОС02РМВ lu с

П V OTBDPS

J о .

otBDPS

уРРЬз СООР13В

OCOiPl B

COOPNB

0

Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 4(R)-трет-бутилдифенилсилилоксиаце- тилтио-3-(S)-t1(R)-пара-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -1-(1-пара- -нитробензилсксикарбонил-1-трифенил- фocфopa нилидeнмeтил)-aзeтидин-2-oнa (1,07 г, 1 ммоль) в этилацетате (50 мл).

Спустя 15 мин, растворитель удаляют, добавляют 50 мл толуола и рас т воритель снова выпаривают с получением в результате фосфониевой соли (1,3 г), которую растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и затем обрабатывают 4-эквивалентами тетрабутиламмо- ний фторида (ТВАГ).

Спустя 1ч, полученную смесь выпаривают, растворяют в этилацетате

.(50 мл) и промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (3 раза по 25 мл) и водой (25мл).

Органическую фазу отделяют,сушат с помощью безводного сульфата натрия и выпаривают в вакууме. Маслообразный остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан-этилацетат) с получением соединения указанного в заголовке, 0,75 г (выход 90%) в виде пены.

Стадия С. 1Тара-нитробензил(5К)- -2-оксиметил-6(8)(К)-паранитро- бензилоксикарбонилоксиэтилД-2-пенем- -3-карбоксилат

OC02PNB

J-N О

РРЬз

СООРМВ

О

C02PNB

OC02PN

Тн ,

гт

СООРМВ

30

5

0

5

5

Раствор 4(К)-оксиацетилтио-З(S)- -{1 (R) -пара-нитробензилоксикарбонил оксизтилJ-1- (1-пара-нитробензилокси- карбонил-1-тpифeнилфocфopaнилидeн- мeтил)-aзeтидин-2-oнa (0,6 г) в толуоле (200 мл), вместе с каталитическим количеством гидрохинона деф- легмируют в течение 2 ч. Полученный таким образом раствор затем выпаривают в вакууме, и- остаток чистят путем хрома то графирования на колонке заполненной силикагелем,применяя 8 качестве элюента смесь, состоящую из толуола и этилацетата,в результате получают продукт, указанный в заголовке, 0,42 г (выход 79%).

УФ-спектр, макс, вый спирт): 260 нм ( Е 319 им ( 8400).

ИК-спектр, л) макс, 3600-3.200, 1790, 1745, 1710, 1605, 1580,см .

Спектр ЯМР (CDClj): 1,51 (3H,d, Гц), 3,99 (1Н, dd, I 2,0, 7,5 Гц), 4,69 (2Н, широкий синглет), 5,15 (1Н, tn), 5,23 и 5,46 (2Н, цент- pbi, ABq, I 14 Гц), 5,26 (2Н, с), (1Н. d, Гц), 7,51 (2Н, d.

(95% зтило- 19100),

(CHClj):

I

Гц), 7,61 (2Н, d, l 8 Гц), 8,50 (4Н, d, I 8 Гц).

Стадия Н. Натрий (5К)-2-оксиме- тил-5(5)(К)-оксиэтилЗ-2-пенем-3-карбоксилат

ОН

Лн S

„г - КГ-Чог

COOPNB

К раствору, содержащему 54 мг па- ра-нитробензил (5К)-2-оксиметил-6(3) (R)-пара-нитробензилоксикарбонил- оксиэтил -2-пенем-3-карбоксилата, в смеси с этилацетатом и водой, содержащей 6 мг NaHCOa, добавляют 40 мг 5% Pd/C (палладия на угле). Полученную смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 1 ч.Затем добавляют другую часть 5% Pd/C (20 мг) и перемешивают в течение 30 мин.Полученную смесь фильтруют, водную фазу отделяют и промывают этилацетатом. После выпаривания водной фазы оста- .ток чистят на колонке с обратимой фазой, при элюированни водой. В результате получают 12 мг (выход 46%) соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества.

УФ-спектр, ) макс. (95% этиловый спирт): 263 нм, 304 им.

И р и м е р 2. Стадии,A-G осуществляют в соответствии со стадиями A-G примера 1.

Стадия Н. Пара-нитробензил(5К)- -2-ацетоксиметил-6(S)(R)-пара-нит робензилоксикарбонилоксиэтил -2-пе- нем-3-карбоксилат

OC02PNB

Н-г

ОСОгР В

C

Раствор па.ра-нитробензил(5К)-2- -оксиметил-6(5)-11 (К)-па,ра-нитробен

5

0

5

0

п

5

зилоксикарбонилоксизтил -2-пенем- -3-карбоксилата (350 мг, 0,58 ммоль) в сухом СНлС (5 мл) последовательно обрабатывают пиридином (140 мг) и ангидридом уксусной кислоты (80 мг) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь промывают раствором кислого карбоната натрия (3 раза по 5 мл) и затем водой. Безводную органическую фазу выпаривают и полученный маслообразный остаток хроматографи- руют на силикагеле, элюирование производят смесью, состоящей из цикло- гексана и этилацетата, с получением в результате продукта, указанного в заголовке,в количестве 200 мг (выход 52%).

УФ-спектр, Д макс. (95% этило- вый спирт): 265, 321 нм.

ИК-спектр (СНС1 з) л) макс.: 1795, 1750, 1515, 1610, 1585 см- .

Спектр ЯМР (CDClj): 1,50 (3H,d, Гц), 2,11 (ЗН, с) 4,01 (1H,dd, I 1,8, 7,5 Гц), 5,11 и 5,50(2Н, центры ABq, I 14 Гц); 5,15(1Н, т), 5,24 и 5,38 (2Н, центры ABq, I 12 Гц), 5,28 (2Н, с), 5,70 (1H,d, I 18 Гц), 7,55 (2Н, d, I 8 Гц), 7,64 (2Н, d, I 8 Гц), 8,22 (4Н, d, I 8 Гц).

Стадия I. Натрий (5К)-2-ацетокси- метил-6(8) (К)-оксизтил 2-пенем-3- -карбоксилат .

|Н . с

oJ-NОСОСНзCOOPNB

ОН

Ч- СООСН: n -N- соока

о

к раствору, содержащему 200 мг пара-нитробензил (5К)-2-ацетоксиме- тил-6(S)(R)-пара-нитробензилокси- карбонил oкcиэтилJ 2-пенем-З-карбокси- лата в смеси, состоящей ия зтилаце- тата и воды, содержащей NaHCO-j (26 мг), добавляют 5% Pd/C (200 мг) и полученную таким образом смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении в течение 1 ч.Затем добавляют другую порцию 5% Pd/C

(100 мг) до полной абсорбции Hj.Полученную смесь фильтруют, водную фазу отделяют и промывают этилацета- том. Органическую фазу отделяют и водную фазу выпаривают в вакууме. Полученный остаток чистят на колонке с обратимой фазой, элюирование производят водой. В результате выпарива- ния водного раствора получают 60 мг продукта, (выход 57%) указанный в заголовке,в виде аморфного твердого вещества.

УФ-спектр, макс. (85% этиловый спирт): 263 ( t 4630), 305 (Е 5500)

Спектр ЯМР cf (пмм) ) : 1,31 (ЗН, d, I 6,5 Гц), 2,19 (ЗН, с), 3,92 (1Н, dd, I 1,5, 7,0 Гц), 4,21 (1Н, т), 5,10 и 5,44 (2Н, центры ABq, I 14 Гц), 5,67 (1Н, d, I 1,5 Гц)

(0/) +116,9, с 0,1, 95% этило- вьш спирт).

Вычислено, %: С 40,37, Н 4,31, N 4,28.

jNOjSNwH O.

Найдено, %: С 40,41, Н 4,26, N 4,29.

П р и м е р 3. Стадия А.

4(R)-Трет-бутилдиметилсилилокси- ацетилтио-3(S)-I1(R)-пара-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -1-(1-пара- -нитробензилоксикарбонил-1-оксиме-, тил)-азетидин-2-он

OC02PNB

Y QTBDHS

OCOzP NB

IH S ..

X OTBDPS

COiPNB

OT6DW5Г кг 0

OH

0,34 г 4(R)-тpeт-бyтилдимeтилcи- лилoкcиaцeтилтиo-3(S)- 1 (Н)-пара-нит- робензилоксикарбонилоксиэтилЗ-азе- тидин-2-она и 0,34 г пара-нитробен- зилглиоксилата в 10 мл бензола вьщер- живают при температуре дефлегмирова- ния в течение 2ч. После выпаривания растворителя чистят осадок путем хроматографирования на колонке,заполненной силикагелем,элюирование осуществляют смесью, состоящей из цик- логексана и этилацетата в соотношении 3:2. В результате получают 0,27 г (выход 56%) соединения, указанного в заголовке.

Спектр ЯМР, (CDClj), S (ппм): 0,13 (с, 6Н, Si (CHj),, 0,95 (с.9Н, 51С(СНз)з, 1,47 (d, I 6,5 Гц, ЗН, CHjCH), 3,52 (m, IH, Н-6). 4,27 (с, 2Н, ). 4,0-4,6 (т, 2Н, СНОН,СНОН) 5,25 (с, 4Н, два CH,Ph), 5,1-5,6 (m, 2Н, CHCHj, Н-5), 7,3-8,3 (m, 8Н, два Ph - N0) .

Стадия В. 4(Я)-Трет-бутилдиметил- силилоксиацетилтио-3(S)(R)-пара- -нитробензилоксикарбонилоксиэтил}- -1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1- -хлорметил)-ацетидин-2-он

ОСОгР В

1 ч 1 OTBDMS

CO2PNB

-.- brV

о Y-ci

C02PNB

Раствор 0,27 г4(R)-тpeт-бyтилдимe- тилсилилоксиацетилтио-3(S) -(R)-na- ра-нитробензилоксикарбонилоксиэтил}-1- -(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1- -оксиметил)-азетидин-2-она в 3 мл безврдного тетрагидрофурана охлаждают до . Далее добавляют 0,045 мл пиридина и 0,03 мл тионил- хлорида. Спустя 10 мин,полученную смесь фильтруют. В результате выпаривания растворителя получают 0,3 г (выход 93%), соединения,указанного в заголовке, которое используют в таком виде на следующей стадии.

Стадия С. 4(К)-Трет-бутилдиметил- силилоксиацетилтио-3(S)(R)-napa- -нитробензилоксикарбонилоксизтил -1 - -(1-пара-нитробензилоксикарбонил:-1- -трифенилфосфоранилиденметил)-азети- ДИН-2-ОН

OCOzPVB

- Чр-Y OTBDMS 0 -YPPhj COjPNB

0,3 г 4(К)-тр ет-бутилдиметилсилил окснацетилтио-3(5)(Н)-пара-нитро- бензилоксикарбонилоксиэтил -1-(1-па- ра-нитробензилоксикарбонил-1-хлорме- тил)-азетидин-2-она и 0,45 г трифе- нилфосфина растворяют в 5 мл ди- хлорметана и добавляют 2-3 г силика геля. После выпаривания растворителя силикагель,содержащий соединение, сушат, вьщерживают при комнатной температуре в течение 12 ч и затем промывают циклогексаном с целью удаления избыточного количества трифе- нилфосфкна. Продукт, адсорбированный силикагелем, хроматографируют на силикагеле,в качестве элюента используют смесь, состоящую из циклогекса- на и этилацетата в соотношении 3:2. В результате получают 0,26 г (выход 78% соединения,указанного в заголовке.

Спектр ЯМР (CDClj), (f (ппм) :0,08, 0,15 (два с, 6Н, .81(СН,)г ,. 0,89, 0,93 (два с, 9Н, SiC(CH5)3 , 1,35 (d, I 6,5 Гц, ЗН, СНзСН), 4,1-4,2 (га, 2Н, CHjOSi), 4,6-5,0 (m, 1Н,, СНСНз), 5,20 (широкий синглет,- 4Н, два CHj-Ph - N0j), 7,56 (широкий синглет, 15 Н, Р (Ph),), 7,6-8,4 (m, 8Н, два Ph - NOr).

Стадия Д. 4(К)-Оксиацетилтио-3(8) - 1(К)-пара-нитробензилоксикарбонил- оксиэтилЗ-1-(1-пара-нитробензилокси- карбонил-1-трифенилфосфоранилиденме- тил)-азетидин-2-он

OC02PNB

-Тг

OTBDMS

ррЬз

C02PNB

осогР в

Т

О

YPPb3

C02PNB

О

Раствор, содержащий 0,26 г 4(R)- -трет-бутилдиметилсилилоксиацетил- тио-3(5)- 1(Е)-пара-нитробензилокси- карбонилоксиэтил -1-(1-пара-нитро- бензилоксикарбонил-1-трифенилфосфор- анилиденметил)-азетидин-2-она и 0,07 мл уксусной кислоты в 2. мл безводного тЕтрагидрофурагга, обрабатывают раствором, содержащим 0,18 г

тетрабутиламминий фторида в 2 мл тетрагидро4)урана.После перемешивания полученной смеси п0и комнатной температуре в течение 1.ч ее разбавляют этилацетатом, промывают водой, насьш1енным раствором НаНСОз и снова водой.

После сушки и выпаривания растворителя полученный остаток чистят путем хроматографирования на колонке заполненной силикагелем, элюируя смесью, состоящей из циклогексана и этилацетата в соотношении 1:3. В результате получают соединение, указанное в заголовке,в количестве 0,13 г, выход 57%. . .

Спектр ЯМР (СВС1з), f (ппм): 1,37 (d, I 6,5 Гц, ЗН, СНдСН), 4,2 (га, 2Н, ), 4,9 (т, 1Н, СНзСН),5,25 (га, 5Н,, два , Н-5), 7,55 (с, 15Н, Р (Ph)j), 7,6-8,4 (m, 8Н, два Ph,NO,).

Стадия Е. Пара-нитробензил(5Ю- -2-оксиметил-6(S)(R)-пара-нитро- бензилоксикарбонилоксиэтил J-2-пенем- -3-карбоксилат

gcozPNBосогРмв

S. Гн

I I о РРЬз C02PNB

О

О

-S CH20H C02PNB

0

5

5

Раствор 0,13 г 4(К)-оксиацетил- тио-3(5)- 1(К)-пара-нитробензилокси- карбонилоксиэтил -1-(1-пара-нитро- бензилоксикарбонил-1-трифенилфосфор- анилиденэтил)-азетидин-2-она в 10 мл ксилола дефлегмируют в атмос- j)epe азота в течение 1 ч. В результате выпаривания растворителя и очистки с помощью препаративного хроматографирования в тонких пленках на силикагеле получают 50 мг (выход 57%) соединения,указанного в заголовке.

(о;) о 266 (с 1,3, CHClj).

Спектр ЯМР (CDCla), t (ппм): 1,51 (d, I 6,5 Гц, ЗН, СНзОН), 3,55 (широкий синглет, 1Н, ОН), 3,97 (dd, I 2,0, 8,0 Гц, ГН, Н-6), 4,68 (с, 2Н, СНгОН), 5,19,(dq I 6,5, 8,О Гц 1Н, СНСНз), 5,25-5,45 (т, 4Н, два QUjPh) 5,65 (d, I 2,0 Гц, 1Н, Н-5), 7,4-8,5 (га, 8Н, два Ph N0 j).

Масс-спектр (FD) м/л 559.

УФ-спектр А макс. (): 269 нм ( г 17,000), 323 (6800).

ИК-спектр (,) (см- ): 1795, 1755, 1710.

Стадия F. Пара-нитробензил(5R)- -2-(N-тpиx.пopaцeтилкap6aмoилoкcимe- тил)-6 (S)(К)-пара-нитробензил- оксикарбонилоксизтилj-2-пенем-З-кар- боксилат

OCOaPNB

J-JL -YCH20H oJ-N-(

C02PNB

OCOzPNB Н S

О

к:ОСШНСОСНз«.02PNB

К раствору, содержап1ему 50 мг па- ра-нитробензил(5R)-2-оксиметил-6(S)- - 1(К)-пара-нитробензилоксикарбонил oкcиэтилJ -2-пенем-З-карбоксил.ата в 1 мл очищенного ацетона, охлажденному до 0°С, добавляют по каплям раст- вор 0,06 мл трихлорацетилизоцианата в 1 мл очищенного ацетона. Спустя . 20 мин, выпаривают растворитель, и получают 67 мг (выход 100%), соединения, указанного в заголовке.

Спектр ЯМР (CDClj) tf (ппм):1,50 (d, I Гц, ЗН, CHjCH), 4,00 (dd, I 2,0, 8,0 Гц, 1Н, Н-6), 5,1- 5,9 (m, 8Н, Н-5, ОТО, два , СН,ОСО), 7,5-8,4 (т, 8Н, два Ph N0z 8,90 (широкий синглет, 1Н, NH).

Стадия G. Пара-нитробензил(5R)- -2-карбамоилоксиметил-6-(5)- 1 ((R)- -пара-нитробензилоксикарбонилокси- этил 3-2-пенем-З-карбоксилат

OCOMHCOCCls,

ocoNHCOoce

OCOzPl B

100 мг пара-нитробензил(5R)-2-(N- :-трихлорацетилкарбамоилоксиметил)- -6(S)(R)-пapa-нитpoбeнзилoкcикap- бонилоксиэтил -2-пенем-3-карбоксила- та растворяют в 4 мл метанола. Затем добавляютсиликагель (40-63р м), по

лученную смесь перемешивают в тече- н-ие 3ч при комнатной температуре,фильтруют и затем промывают ацетоном.После выпаривания растворителя из фильтрата остаток чистят с помощью препаративного хроматографирования в тонких пленках на силикагеле, в качестве элюен- та используют смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 3:7 с получением в результате 33 мг, (выход 61%) соединения, указанного в заголовке.

(о)

20

+

50 (с 2,4, ацетон).

Спектр ЯМР (CDClj) f (ппм);1,48 (d, I 6,5 Гц, 311, ШзСН), 3,95 (dd, I 2,0, 8,0 Гц, 1Н, Н-6) 4,85 (широкий синглет, 2Н, NH2), 5,1-5,5 (га, 7Н, CHCHj два CHjPh, ), 3,64 (d, I 2,0 Гц, 1Н, Н-5), 7,4- 8,5 (m, 8Н, два, (РЪ N0).

ИК-спектр (КВг г (см- 0: 1795, 1750, 1710.

Стадия Н. Натрий (5R)-2-Kap6aMo- .илоксиметил-6-(5)- 1(R)-oкcиэтилJ2- ,-пенем- 3-карбоксилат

OC02PNB

S

тс

OCONH

30 мг пара-нитробензил(5R)- -карбамоилоксиметил-6(5)-Г1(R)-napa- -нитробензилоксикарбонилоксиэтил -2- -пенем-3-карбоксилата растворяют в 3 мл этилацетата.Затем добавляют 2 мл воды, 4,2 мг NaHCO, и 45 мг 5% палладия на угле. Полученную смесь подвергают гидрогенизации при комнатной температуре в течение двух часов. После фильтрации через кизельгур водную фазу промывают небольшим количеством холодного этилацетата, фильтруют через фильтрационный патрон фирмы Waters Sep-Pak С,, и лиофи- лизуют. Остаток чистят хроматографи- рованием с обратимой фазой на фильтрационном патроне Waters Бер- Pak C,g , элюируя водой. В результа- те получают 8 мг (выход 52%) соединения, указанного я заголовке.

УФ-спектр, А макс, (Н,0): 259 нм ( С 3600), 308 (5400),

Спектр ЯМР (DiO), f (ппм):1,31 (d, I 6,5 Гц, ЗН, СН,,СН), 3,91 (dd, I 1,5, 6,0 Гц, 1Н, Н-6, 4,25 (т, 1Н, СНОН), 5,02, 5,36 (два о/. , 2Н, СН20СО),5,66 (d, .1 1,5 Гц, 1Н, Н-5);

(о() д + 143 (с, 0,96 HiO).

Формула изобретения

Способ получения оптически активных пенемов общей формулы (I)

ГЙр

0 1J-ЧсооЯз

де R, - 1-окси-С -С4-алкил}

15

20

R.

R

-водород, ацетил или карба- моильная группа, не обязательно защищенная трихлор- 25 ацетильной группойj

-водород или п - нитробензил, или в случае, когда RJ - водород, их солей с щелочными металлами превращением соединения общей, формулы (II)

S СНз

iv-ГЧсн

O N-TX

COORit

где R, указан вьпче; R С1 С4-алкил,

в 3,4-дизамещенный 1-(1-С1-С4-ал- коксикарбонил-2-метил-2-пропенил)- азетидин-2-он на первой стадии и его изомеризацией в 3,4-дизамещен35

40

где R и R указаны вьппе, образующийся в результате его и меризации 3,4-дизамещенный 1-(1 -С4-алкоксикарбонил-2-метил-1-п пенил)-азетидин-2-он общей форм (V)

RI

О

ОСОСНз

-N,

где R,H R указаны вьше, обрабатывают перманганатом калия при желании в присутствии перйод

ный l-d-C -C алкоксикарбонил 2 ме- д натрия, образующееся соединение тил-1-пропенил)-азетидин-2-он под общей формулы (VI)

действием триэтиламина в среде ди- хлорметана при 5 С на второй стадии, с применением последовательных стадий взаимодействия 3,4-дизамещенного азетидинона-2 с соединением общей формулы (III)

СНО COORj,

где Rj - указан выше, в бензоле при 70 - 100°С, хлорирования образующегося 3,4-дизамещенного 1-(1-Rj-оксикарбонил-1-оксиметил)-азетидинона-2 тионилхлоридом в присутствии пиридина при (-5) - (0) и взаимодействия образующегося 3,4-дизамещенного 1-1-К оксикарбонил- -1-хлорметил)-азетидин-2-она с три- фенилфосгЬином приЛО-бО С и с применением циклизации 3,4-дизамещен- ного 1-(1-Кз-оксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она нагреванием в среде ароматического углеводорода и выделения целевого продукта, отличающийся тем,что, с целью повышения выхода и

расширения ассортимента целевых продуктов, соединение формулы (II) путем взаимодействия с уксусной кислотой и триметилфосфитом в среде толуола превращают в 3,4-дизамещенный

1-(1-С,-С -алкоксикарбонил-2-метил

-2-пропенил)-азетидин-2-он общей формулы (IV)

R

, о-сосн

чтт о Ъ

и COOR t

где R и R указаны вьппе, образующийся в результате его изомеризации 3,4-дизамещенный 1-(1-Ci- -С4-алкоксикарбонил-2-метил-1-про- пенил)-азетидин-2-он общей формулы (V)

RI

О

ОСОСНз

-N,

где R,H R указаны вьше, обрабатывают перманганатом калия при желании в присутствии перйодата

натрия, образующееся соединение общей формулы (VI)

RlN-.-r-OCOCHj oJ-N-H

где RI указаны ,вьше, подвергают взаимодействию с соединением общей (})ормулы (VII)

HSCOCHjORy

где Rj - трет-бутилдифенилсилил

или трет-бутилдиметилси- лил.

образующийся 3,4-дизамещенный цинон-2 общей формулы VIII

iY-/V- OR5

Н

где R, и R,

выше значеуказанны

ния,

подвергают последовательным стадия взаимодействия с соединением формулы (III) хлорирования и взаимодейст вия с трифенилфосфином с последовательным образованием соответственно общих формул (IX, X иХ1)

T/ V

СООКз S

R

0

rV«

Vci

СООРз

-.

R-r-r « 0 5

О РССбНаЪ

СООЙз

Редактор М.Недолуженко

Состдвитель З.Лапытова Техред М.Ходанич

Заказ 1588/58

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

где R,,

Rj и R,

указаны выше.

в соединении общей формулы (XI) удаляют группу защищающую оксигруппу, и циклизации подвергают образующийся 3,4-дизамещенный l-d-Rj-oKCHKap- бонил-1-трифенилфосфоранилиденметип)- -азетидинон-2 общей формулы XII

О

ур(СбН5)з

COOR.

где R, и RJ указаны выше, в среде толуола или ксилола в качестве органического растворителя при 80-150°С с вьщелением целевого продукта, где R - водород,или его об-; рабатывают уксусным ангидридом при комнатной температуре в метиленхлори- де в присутствии пиридина или три- хлорацетилизоцианатом в ацетоне и в случае необходимости удаляют за- .щитную группу обработкой силикагелем в метаноле или водородом в этилаце- тате в присутствии , 5%-ного палладия на угле и в случае необходимости целевой продукт, где Rii - водород, выделяют в виде его соли с щелочным металлом путем обработки основанием..

Корректор О.Кравцова

Подписное