Способ получения 1-алкил-4-нитроимидазолов Советский патент 1983 года по МПК C07D233/92 

Изобретение относится к усоверше ствозанному способу получения 1-алкил- -нитроимидазолов формулы УРХ где R7 R2 н. е R7 RZ н. R СНз, СН2СН20Н; R1 СНз, R Н, R СНз, СН СН2.СН20Н; R Н, которые находят широкое применение в качес:тве промежуточных продуктов органического синтеза, а также при синтезе соединений, обладающих противотрихомонадной и противовирус ной активностью. Известные способы получения 1-ал кил- -нитроимидазолов заключаются в обработке (5)нитроимидазолов та кими алкилирующими агентами, как ал килсульфаты и алкйлгалогениды. Так, например, алкилирование (5 )-нитроимидазола диметилсульфатом проводят в водном растворе едкого натра С13, При этом образуется смесь изомеров: Т-метил- -нитро и 1-метил-5 нит роимидазолы с выходом 59 и 19 соответственно. Это существенно усложняет разделение продуктов реакции, таккак оба изомера обладают хорошей растворимостью в большинстве органических растворителей. Кроме то го диметилсульфат является сильно ядовитым соединением, обладающим кан церогенным действием, что требует дополнительных мер безопасности при работе с ним. При алкилировании iCi) )нитроимидазолов алкилгалогенидами и диметилсульфатом в присутствии щелочного ме талла образуется только один из двух возможных изомеров, а именно 1-алкил- -нитроимидазол. На первой стадии реакцией А(5 )нитроимидазолов с этилатом натрия или калия в смеси эт лового спирта и диметилЛоомамида ДМФА получают металлическую соль со ответствующего нитроимидазола и отго няют этиловый спирт. На второй стади к полученной соли добавляют ДМФА, ал килирующий агент и нагревают при 100-135°С в течение З- ч. Выделение продуктов реакции осуществляют в следующей последовательности: сначал отгоняют под вакуумом ДМФА, а затем подщелачивают аммиачной водой и продукт реакции извлекают экстраццией органическим растворителем. При этом образуются 1-алкил- -нитроимидазолы с выходом 1-б2%С21. Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения 1 -алкил- -нитроимидазолов, который аналогичен описанному способу, но отличается от него тем, что в качестве растворителя не используется ДМФА. Реакцию проводят следующим образом: к натриевой соли 2-метил-( 5)нитроимидазола добавляют избыток этиленхлоргидрина и кипятят 20 ч, обеспечивают активированным углем, охлаждают до 10°С и выделяют продукт реакции с 7 °o-ным выходом 3 3 Недостатками приведенного способа алкилирования являются необходимость применения этилатов щелочных металлов (натрий, калий), для получения которых требуется полное исключение влаги ввиду возможности возгорания этих металлов; реакция продолжительна и протекает при относительно высоких температурах. Кроме этого трудоемка стадия выделения целевого продукта. Цель изобретения - упрощение технологии получения 1-алкил- -нитроимидазолов и сокращение времени реакции. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1-алкил- -нитроимидазолов используют производные нитроимидазола 1 ,4-динитроимидазолы, которые обрабатывают алифатическим амином в средеорганического растворителя. Например, реакцию проводят в смеси органического растворителя и воды при соотношении 1 :3 и при температуре С. Полученные продукты не дают депрессии с заведомо известными, образцами, а ИК-спектррм доказана их идентичность . Пример К Получение 1-метил- -нитр6имидазола. К суспензии 0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и 2025°С прикапывают 0,011 моль 25 -ного водного раствора метиламина. После дозировки метиламина температуру реакционной смеси доводят до и выдерживают в. течение часа. Далее ихлорэтан отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Получают 0,5б г от теоретического) 1-метил-43 . . Ю -нитроимидазола с Трл С. Литературные данные Т, 133-13 С. Найдено, I: С 37,71; Н 3.89; N 33,10. с. Вычислено, %: С 37,79; Н 3,93; N 33,07. Пример .. Получение 1 -метил- -нитроимидазола. К суспензии iO,01 моль 1,А-динитроимидазола в 20 мл смеси изо-пропиловый спирт - во да (1:3) при перемешивании и прикапывают 0,011 моль водного раствора метиламина. Далее реакционную смесь перемешивают при 2025 0 в течение часа. После этого рас воритель отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Получают 0,9бЗ г (76 от теоретического) 1-метил-|-нитроимидазола с T Ut-l 35°С. П р и .м е р 3. Получение 1-метил-f -нитpoимидaзoлa. К суспензии 0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформамид - вода (1:3) при перемешивании и прикапыва ют 0,011 моль 25%-ного водного раств ра метиламина. После дозировки метил амина реакционную смесь перемешивают при -20-25 С в течение часа и отгоняю растворитель. Полученное вещество кристаллизуют из воды. Получают 0,78 61,5 от теоретического 1-метил- - нитроимидазола с 13 -135 С. Пример . Получение 1-р-ок сиэтил -А-нитроимидазола. К суспензи .0,01 моль 1,4-динитроимИдазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и 25ЗО С прикапывают 0,011 моль моноэтаноламина. По окончании прикапывания температуру реакционной смеси доводя до 5-50°С и выдерживают; в течение часа. Далее дихлорэтан отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают 0,9 г (31% от теоретического) 1 - (оксиэтил) --нитроимидазо ла с Тг,д117-118°С. Литературные данные Tfj 118°C С 38,17; Н 1,39; Найдено,: N 26,81. C5H-,N303 Вычислено, %: С 38,21; Н 4, N 26,75. Пример 5 Получение 1-( -ок сиэтил) --нитроимидазола . К суспен. 0,01 моль 1 ,«-динитроимидазола в 20 мл смеси изо-пропиловый спирт вода 1:3 при перемешивании и 5-10 прикапывают 0,011 моль моноэтанолами на. По окончании прикапывания сйесь отгоняют и продукт кристаллизуют из . этилацетата. Получают 1,05 г 6 рт теоретического) 1- -оксиэтил - -нитроимидазола с Т 117-118 С. Пример 6. Получение 1- ( -оксизтил)- -нитроимидазола. К суспензии 0,01 моль 1 ,«-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформамид - вода 1:3 при перемешивании и 0-5 С прикапывают 0,011 моль моноэтаиоламина. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают при 20-25°С в ireчение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают 0,95 г 60,5% от теоретического) 1- -оксиэтил - -нитроимидазола с 1 117-118°С. Пример 7. Получение 1,2-ди-. метил- -нитроимидазола. }( суспензии 0,01 моль 2-метил-1 , -динитроимидазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и 20-25°С прикапывают 0,011 моль 23%-ного водного раствора метиламина. Далее реакционную смесь перемешивают Р С в течение часа. После это го растворитель отгоняют и продукт коисталлизуют из смеси вода-изо-поопиловый спиот (10:1) . Получают 0,89 г (63 от теоретического / 1,2 диметия- -нитроимидазола с Тпл 182-183°С. Литературные данные Tq l82-l83°C. Найдено, %: С , Н ,89; 29,75. % «2 Вычислено,: С ,55; Н ,9б; . 29.78. Пример 8. Получение 1,2-диметил- -нитроимидазола. К суспензии 0,01 моль 2-метил 1,-динитроимидазола в 20 мл смеси изо-пропиловый спирт - вода ) при перемешивании и 5-10°С прикапывают 0,011 моль 25%ного водного раствора метиламина. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в течение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из смеси вода-изо-пропиловый спирт (10:1), получают 1.28 г (90% от теоретического) 1,2-диметил- -нитроимидазола с Т„л182-183 С. Пример 9. Получение 1,2-диметил- -нитроимидазола. К суспензии 0,01 моль 2-метил-1 , -динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформ|1мид .. - „ вода (1:3) при перемешивании С прикапывают 0,011 моль 25%-ногр водного раствора метиламина. По окончании прикапывания реакционную смесь

l.CnOCOB ПОД/ЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-it-НИТРОИМИДАЗОЛОВ общей формулы QnJ )J.. iji V I К обработкой производного нйтроимидазола, отличающийся тем 4TQ, с целью упрощения технологии процесса и сокращения времени реакции, в качестве производного нитроимидазола используют 1 , -динитроимидазол и обработку его ведут соотвётствущим алифатическим амином в среде органического растворителя. 2,Способ по п. 1, отличающийся тем, что. в качестве ра творителя используют смесь брганичёс(Л кого растворителя и воды при соотношении 1 :3 соответственно. 3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и чающийся тем, что процесс проводят при температуре С.