СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9- ЗАМЕЩЕННЫХ -6- (НИТРОИМИДАЗОЛИЛ)МЕРКАПТОПУРИНОВ Советский патент 1995 года по МПК C07D473/38 A61K31/52 

Изобретение относится к способам получения новых 9-замещенных-6-(нитроимидазолил)меркаптопуринов, обладающих биологической активностью.

Описано алкилирование 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина иодистым бутилом с получением 9-бутил-6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина.

С использованием в качестве исходных веществ различных 6-(нитроимидазолил)меркаптопуринов, а также разнообразных алкилирующих агентов, например галоидных алкилов, галоидных аралкилов, диалкилсульфатов, эфиров арилсульфокислот, β-галогенспиртов, ацеталей α -галогенальдегидов, α-галогенкетонов, α-галогенкислот и их эфиров, получают новые 9-замещенные 6-(нитроимидазолил)меркаптопурины.

Предлагаемый способ получения 9-замещенных-6-(нитроимидазолил)меркаптопуринов общей формулы
где R -низший алкил, аралкил, окси-низший алкил, остаток алифатического или ароматического кетона, карбоновой кислоты алифатического ряда или ее эфира;
R₁ водород, низший алкил;
R₂ водород, низший алкил; или общей формулы
где R низший алкил;
R₁ низший алкил;
R₂ водород, низший алкил, заключается в том, что соответствующий замещенный 6-(нитроимидазолил)меркаптопурин обрабатывают алкилирующим агентом в среде растворителя, например в низшем спирте, воде, но лучше всего в диметилформамиде, в присутствии основания, например карбоната или бикарбоната щелочного металла, едкой щелочи, но лучше всего в присутствии карбоната калия. Целевой продукт выделяют известным способом.

П р и м е р 1. 9-Алкил-(аралкил)-6-[1-алкил-4-(или 5)-нитроимидазолил-5-(или 4)-, 1,2-диалкил-4-(или 5)-нитроимидазолил-5-(или 4)]меркаптопурины (в таблице I-IV, VI, ХVII, ХХI, ХХII).

К раствору 0,01 моль 6-[1-алкил-4-(или 5)-нитроимидазолил 5-(или 4)-, 1,2-диалкил-4-(или 5)-нитроимидазолил-5-(или 4)-меркаптопурина в 30-50 мл диметилформамида прибавляют 0,01 моль тонкоизмельченного безводного карбоната калия, а затем 0,02 моль иодистого алкила или 0,011-0,015 моль галоидного аралкила (бензилхлорид, фенитилбромид). Реакционную массу перемешивают 8-15 ч при 40-80^оС, охлаждают, выливают в воду (100-200 мл), выделившийся осадок соединения (см. таблицу, вещества II, IV, ХVII, ХХII) отфильтровывают, промывают на фильтре 30-40 мл 1 н. раствора едкого натра для освобождения от возможных примесей непрореагировавших исходных веществ, затем водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат. Соединения (см. таблицу, I, III, VI, ХХI) выделяют путем отгонки диметилформамида в вакууме с последующей обработкой остатка, как описано выше.

П р и м е р 2. 9-Этил-6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурин (I).

К раствору 0,02 моль этилата натрия, приготовленному из 0,46 г натрия и 150 мл абсолютного этанола, добавляют 5,5 г (0,02 моль) 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)-меркаптопурина и 3,43 г (0,021 моль) иодистого этила. Реакционную массу кипятят 8 ч, охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток промывают 1 н. раствором едкого натра, затем водой, ацетоном и высушивают. Выход 12,8 г (46%).

П р и м е р 3. 9-n-Хлорбензил-6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)-меркаптопурин (V).

Смесь из 8,31 г (0,03 моль) 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина, 3 г 41%-ного раствора едкого натра (0,0308 моль) и 8,6 г (0,031 моль) n-хлорбензилхлорида в 200 мл абсолютного этанола кипятят 22 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 30 мл 1 н. раствора едкого натра, затем водой, спиртом, эфиром и высушивают. Упаривают маточный раствор досуха и промывают остаток раствором щелочи, водой, спиртом и эфиром. Выделяют дополнительное количество вещества. Общий выход вещества V 8,3 г (52%).

П р и м е р 4. 9-Алкил-6-(1-алкил-4-нитроимидазолил-5-или 1,2-диалкил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурины (I, ХVII, ХVIII).

К раствору 0,01 моль 6-(1-алкил-4-нитроимидазолил-5-, 1,2-диалкил-4-нитроимидазолил-5)меркатопурина в 30-50 мл диметилформамида прибавляют 0,01 моль тонкоизмельченного безводного карбоната калия, а затем 0,011 моль метилового или этилового эфира бензолсульфокислоты. Реакционную массу перемешивают 10 ч при 80^оС, охлаждают, выливают в воду (100-200 мл), выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 1 н. раствором едкого натра, затем водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат при 40-50^оС. Получают вещества I, ХVII и ХVIII с выходом 63, 77 и 84% соответственно.

П р и м е р 5. 9-Метил-6-(1-бутил-2-пропил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурин (ХVII).

К раствору 3,7 г (0,01 моль) 6-(1-бутил-2-пропил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина и 0,4 г (0,01 моль) едкого натра в 45 мл воды при 18-20^оС прибавляют по каплям 1,3 г (0,0105 моль) диметилсульфата, реакционную массу перемешивают 1 ч при той же температуре, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой до исчезновения сульфатиона, высушивают. Выход вещества ХVII 2,1 г (56%).

П р и м е р 6. 9-(β -Оксиэтил)-6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурин (VII).

К раствору 5,54 г (0,02 моль) 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина в 70 мл диметилформамида прибавляют 2,8 г (0,02 моль) тонкоизмельченного безводного карбоната калия, а затем 3,32 г (0,04 моль) этиленхлоргидрина. Реакционную массу перемешивают 15 ч при 80^оС, растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 30 мл воды, осадок отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат при 40-50^оС. Выход вещества VII 3,3 г (52%).

П р и м е р 7. 9-( β-Диэтоксиэтил)-6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурин (VIII).

К раствору 5,54 г (0,02 моль) 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина в 70 мл диметилформамида прибавляют 2,8 г (0,02 моль) тонкоизмельченного безводного карбоната калия, а затем 4,34 г (0,021 моль) диэтилацеталя бромуксусного альдегида. Реакционную массу перемешивают 10 ч при 80^оС, упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 30 мл 1 н. NаОН, затем 30 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод и высушивают. Выход вещества VIII 3,2 г (41%).

П р и м е р 8. 9-Формилметил-6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурин (IХ).

Раствор 1,46 г (0,005 мль) ацеталя VIII в 10 мл концентрированной соляной кислоты выдерживают 2 ч при 18-20^оС, затем разбавляют 20 мл воды и при охлаждении льдом нейтрализуют концентрированным раствором аммиака до рН 5. Выделившийся осадок отсасывают, промывают водой, высушивают. Выход вещества IХ 0,8 г (68%).

П р и м е р 9. 9-Ацилметил-6-(1-алкил-4-нитроимидазолил-5-, 1,2-диалкил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурины (Х-ХIII, ХIХ).

К раствору 0,01 моль 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина или 6-(1-бутил-2-пропил-4-нитроимидазолил-5)мер-каптопурина в 30 мл диметилформамида прибавляют 0,01 моль безводного поташа, затем 0,011-0,02 моль α-бромкетона. Реакционную массу перемешивают 7-15 ч при 80^оС, охлаждают, выливают в воду (150-200 мм), выделившийся осадок (ХII, ХIII, ХIХя) отфильтровывают, промывают на фильтре 1 н. раствором едкого натра (20 мл), затем водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат при 40-50^оС. Соединения (Х и ХI) выделяют путем отгонки диметилформамида в вакууме с последующей обработкой осадка, как описано выше.

П р и м е р 10. 9-Карбэтоксиметил-6-(1-алкил-4-нитро-1,2-диалкил-4-нитроимидазолил-5)- меркаптопурины (ХIV, ХХ).

К раствору 0,02 моль 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина или 6-(1-бутил-пропил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина в 60-70 мл диметилформамида прибавляют 0,02 моль безводного карбоната калия, а затем 0,04 моль этилового эфира бром- или хлоруксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 10 ч при 80-90^оС, растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 100 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 30 мл 1 н. раствора едкого натра, затем водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат. Получают ХIV и ХХ с выходом 60 и 80% соответственно.

П р и м е р 11. 9-Карбоксиметил-6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина в 60 мл диметилформамида прибавляют 2,8 г (0,02 моль) безводного карбоната калия, а затем 3 г (0,021 моль) бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 10 ч при 80^оС. По окончании реакции растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, раствор обрабатывают углем, фильтруют, подкисляют 85%-ной муравьиной кислотой рН 5, осадок отфильтровывают, суспендируют в 50 мл воды, прибавляют 1,43 г бикарбоната натрия, раствор фильтруют от осадка исходного вещества, фильтрат подкисляют муравьиной кислотой до рН 5, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход вещества ХV 2,7 г (41%).

3,35 г (0,01 моль) кислоты ХV прибавляют по частям к раствору 0,84 г (0,01 моль) бикарбоната натрия в 20 мл воды. Образовавшийся раствор обрабатывают углем, фильтруют, к фильтрату прибавляют 200 мл ацетона, осадок натриевой соли ХVI отфильтровывают и сушат. Выход 2,95 г (83%).

П р и м е р 12. 9-Карбоксиметил-6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурин (ХV).

3,63 г (0,01 моль) эфира XIV в 10 мл 1 н. раствора едкого натра (0,01 моль) кипятят 30 мин (последние 5 мин с углем), раствор фильтруют, подкисляют 18%-ной соляной кислотой до рН 3, выделившийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,35 г (70%) кислоты ХV.

В таблице приведены константы получаемых 9-замещенных-6-(нитроимидазолил)меркаптанов. Там же указаны соединения, очищенные кристаллизацией для анализа:
из воды (I, ХV); из метанола (II, ХVIII, ХХI); из 50%-ного этанола (III), из диметилформамида-воды 2:1 (IХ); из диметилформамида-воды 1:1 (V, VI, Х-ХII, ХХII); из диметилформамида-воды 1:2 (VII, ХIII); из диметилформамида-воды 1: 3 (VIII); из абс. этанола (ХIV, ХХ); из 50%-ного метанола (ХVII); из 80%-ного изопропанола (ХIХ); осаждением изопропанолом из диметилформамида (IХ); осаждением ацетоном из воды (ХVI).

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ-6-(НИТРОИМИДАЗОЛИЛ)МЕРКАПТОПУРИНОВ общей формулы

где R низший алкил, аралкил, окси-низший алкил, остаток алифатического альдегида или его ацеталя, алифатического или ароматического кетона, карбоновой кислоты алифатического ряда или ее эфира;
R₁ водород, низший алкил;
R₂ водород, низший алкил,
или общей формулы

где R низший алкил;
R₁ низший алкил;
R₂ водород, низший алкил,
отличающийся тем, что соответствующий замещенный 6-(нитроимидазолил)меркаптопурин обрабатывают алкилирующим агентом в среде растворителя в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта известным способом. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют диметилформамид. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания используют карбонат калия.