Способ получения производных индазолил-/4/-оксипропаноламина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D231/56 

Изобретение относится к способу получения новых производных индазола, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств. Известна реакция оксиранов с аминами с образованием производных 2-оксиэтаноламина 1 Цель изобретения - способ получения новых производных индазолил- (4) -оксипропаноламина, обладающих ценными фармакологическими свой ствами. Поставленная цель достигается способом пол чения производаых индазолил-(4)-оксипропаноламина общей формулы 0-СН2- 5Н-СН2- 11 г ОН где RI - водород нли алкил с 1-4 атомами углерода, RI неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, незамешенный или замещенный алкилмеркаптогруппой с 1-3 атомами углерода их солей. Способ заключается в том, что соединение общей формулы O-Ctt -CH-CHo-Y i: где RI имеет вышеуказаннъге значения; Rj - водород или ацил с 1-7 атомами углерода;X - гидроксил, Y - аминогруппа, галоид, сульфогруппа или Y совместно с X составляют кислород, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Z-RJ(III) где Rj имеет вышеуказанные значения, а Z амииогруппа, сульфоновая группа,галоид,причем 2 - сульфоновая группа или галоид только в том случае, когда Y - аминогруппа, с последую1ЦИМ выделением целевого продукта в виде основания или соли. Процесс обычно осуществляют в инертном, в условиях реакции, органическом растворителе, например толуоле, диоксане, диметиловом эфире этиленгликоля, этаноле, н-бутаноле или диметилформамиде, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты. В качестве солей предпочтительны соли соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной или уксусной, лимонной, Маленковой, бензойной кислот. Нижеследующие пртлеры иллюстрируют предложенный способ. Пример 1. 1- Индаэол11Л-(4)-окси -3-нзопропиламинопропанол- (2). 12,5 г 1-ацетил-4-(2,3-эпоксипронокси)нндаэо ла кипятят в 50 мл изопррпиламина в течение 3 ч с обратным холодилывосом. Затем реакцион ную смесь упаривают досуха, растирают остаток с простым эфиром и пфекристаллизовывают из этилацетата. Получают 8,0 г. (6Ш& от теоретического) бесцветных кристаллов с т. пл. 166-IftTC Используемый в качестве неходкого продукта 1-ацетил-4- (23-зпокс1шропоксн)ш1дазол получают в несколько стаднй: а)(3-Амшю-2-метнлфен11л) бензиловый эф1ф. Его получают восстановлением (2-метил-З-нит рофенил)бензилового эфира гн фазингидритом в присутствии скелетного никелевого катализатора в метаноле в виде неочищенного зеленого масла б)(З-Ацетамшю-2-метилфеннл) бензиловый эфир. Этот эфир получают ацетилнрованнем описанного выше продукта ацетангидандом в толуоле. Его бесцветные кристаллы имеют т. пл. 142143°С (из толуола).; в)1-Ацетил-4-бензилоксшшдазол. Смесь 64 г (3-ацетамино-2-метилфенил)бензилового эфира, 25 г ацетата натрия, 69 мл ацетан гидрида, 50 мл изоамилнитрита и 2 л толуола перемешивают в течение 15-20 ч при температуре 80-90°С. После охлаждения до температуры 10° С отфильтровывают соль и упаривают фильтрат в вакууме досуха. В результате растирания остатка с 300 мл метанола получают 47,5 г бесцветных кристаллов с т. пл. 97°С. г)1-Ацетнл-4-оксииндазол. В результате гищ)огенс1лиза 4-бензилоксипроизводногр в присутствии 10%-ного палладия на угле в метаноле при нормальном давлении полу чают бежевые кристаллы с т, пл. 140-142°С {из воды). д)1-Ацетил-4-(2,Зопоксилропокси)индазол. К 17 г 1-ацетил-4-оксшпздазола в 200 мл абсолютного диметилсульфоксида добавляют при перемешивании 5 г суспензии гидрида натрия 55-60%-ной в парафине) и по окончании выде ения водорода добавляют 30 г 2,3-эпоксипропиового эфира п-шлуолсульфокислоты (в 3 приема) . Нш-ревают еше в течение 2 ч при температуре 60°С, вливают в 2 л воды, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют метилекхлоридом. Промывают экстракт водой, после сушки сульфатом натрия обрабатывают глиноземом и упаривают в вакууме досуха. Остаток растирают с 100200 мл метанола при температуре -40°С, отфильтровывают и промывают метанолом. Получают 12,5 г бесцветных кристаллов с т. Ш1. 83°С. Пример 2. 1- Индазолил- (4)-окси -3-грет-бутиламинопропанол- (2) 12,4 г Ьацетил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола в 50 мл трег.-бутиламнна кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником. Упаривают досуха, растирают остаток с простым эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 6 г (42,6% от теоретического) бесцветных кристаллов с т. пл. 193-194°С. Пример 3. 1-(Индазолнл-(4)-окси -3-(l-мeтилмepкaптoпpoпил-2-aминo) -пропанол- (2). 3,5 г 4-(2,3-эпоксипропокси)индазола перемешивают в атмосфере азота с 15 мл уютилтиоизо-, пропиламнна в течение 7 ч при температуре . Упаривают в вакууме досуха и перекристаллизовывают остаток из этилацетата. Получают 0,5 г бесцветных кристаллов с т. пл. 96-98°С. 4-(2,3-зпоксипропокси)индазол получают следующим образом. Описанное в пртлере 1 1-ацетил-соединение перемешивают в течение4 ч со смесью метиленхлорид - жидкий аммиак (холодильник, охлаждаемый сухим льдом). В результате упаривания в вакууме получают кс ичневое масло, которое можно вводить в реакцию с аминам. После перемешивания с водой получают продукт бежевого цвета с т. пл. 60°С (после расплавления снова становится твердым и вновь плавится выше 260° С). Пример 4. 1- 6-Метилиндазолил-(4)-окс -3-изопропиламинопропанол- (2) 5 г 1-ацетил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндазола в 25 мл изопропиламина кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. Упаривают досуха, растирают остаток с простым эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата сприменением активированного угля и отбеливаюшей глины. Получают 2,8 г (52,3% от теоретического) бесцветных кристаллов с т. пл. 157-158°С. Уксуснокислую соль соединения получают добавлением к полученному при кристаллизации фильтрату 1 мл уксусной кислоты и упариванием досуха, остаток растворяют в небольшом количестве метанола, v; раствору добавл.гют простой эфир до слабого помутнения и после потира,ния стенок оставляют на холоду. Перекристаллизация выпавшего осадка из этилаиетата дает бесцветные кристаллы с т. пд. 141-142°С. Использованный в качестве исходного соедине ния 1-ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси) -6-метилиндазол получают следующим образом: а) (2,5-Диметил-3-нитрофенил)бензиловый эфир. Смесь 433 г 2,5-диметил-З-нитрофенола, 360 г карбоната калия, 326 мл бензилхлорнда и 2 л диметилформамида перемешивают в течение ночи при температуре 50°С. Смесь фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме досуха, выливают ос таток в 4 л ледяной воды и получают после от сасывания и сушки на воздухе 668 г желтоватых кристаллов с т. пл. 66-68°С. б)(3-Амино-2,5-диметилфешш)бензиловый эфир Описанное выше нитросоединение восстанавливают гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора в метаноле. в)(3-Ацетамино- 2,5-диметилфенил) бензиловый эфир. Ацетнлирование описанного выше продукта ацетангидридом в толуоле дает бесцветные кристаллы с т. пл. 169-l7i°C (из толуола). г)1-Ацетил-4-бензилокси-6-метилиндазол. Перемешивают смесь 149 г (З-ацетамино-2,5- диметилфенил) бензилового зфира, 50 г ацетата натрия, 138 мл уксусного ангидрида, 50 мл изоамилнитрита и 3 л толуола в течение 15-20 ч при температуре . После охлаждения отсасывают, упаривают фильтрат в вакууме дос)рса, растворяют остаток в 300 мл метанола. На холоду происходит кристаллизация, в результате чего получают 103 г келтоватых кристаллов ст.пл.91 93°С. д)1-Ацётил-4-окси-6-метилиидазол. В результате гидрирования описанного выше бензилового соединения,в присутствии 10%-ного палладия на угле в метаноле (при нормальном давлении) получают бледножелтоватые кристаллы с т. пл. 191-192С (из метанола), е)1-Ацетил-4- (2,3-эпоксш1ропокси) -6-метилиндазол. 19 г описанного выше фенола, 16,4 г эпибром гидрина и 16,6 г карбоната калия перемешивают в 100 мл диметилформамида в течение 20 ч при температуре 60°С. Выливают в воду, экстрагируют метиленхлоридом, после сушки сульфатом натрия обрабатывают экстракт отбеливающей глиной и упаривают в вакууме досуха. После растворения в 100 мл метанола получают 11 г бесцветных кристаллов с т. пл. 105-107°С. Пример 5. 1- 6-Метилнндазолил-(4)-оксц1-3-7рет-бутиламинопропанол-2- (2) 5 г 1-ацетил-4-(2,3-зпоксипропокси)-6-метш1индазола в 25 мл iper-бутиламина кипятят в теченне 9 ч с обратным холодильником. Упаривают досуха, растирают остаток с простым эфиром и нерекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,2 г (21,3% от теоретического) бесцветных кристаллоч с т. пл. 174-175°С. Уксуснокислую соль соединения получают аналогично примеру 4. Бесцветные кристаллы имеют т. Ш1. 156-157С (нз этилацетата). Аналогичным образом получают: а)путем взаимодействия 1-ацетил-4-(23-эпоксипропокси)-6-метилиндазола -с вгор-бутиламином 1- б-метилиндазолил- (4) -окси) -3-вгор-бутиламинопропанол- (2); б)путем взаимодействия 1-ацетил-4-(2,3-эпоксипррпокси)-5-мегилиндазола .(т- пл. 75-76°С) с изопропилам1шом 1- 5-метилиндазолил- (4)-окси -3-изопропиламшюпропанол-(2), т. пл. 123-124°С; Используемый в качестве исходного мат.ериа ла 1-ацетил-4-(2,3-эпоксипропокси) 5-метнлйш1азол получают аналогично способу получения соответствующего б-метилиндазопового соединения. в)путем взаимодействия 1-ацетш1-4-(2,3-эп6ксш1ропоксн)-5-метнлиндазола с трег-бутиламином 1- (5-метилиндазолш1- (4) -окси -3-п ег-бутиламинопропанол-(2), т. пл. 124-125°С; г)путем взаимодействия 1-ацетил-4-(2,3-эпоксипропоксн)-7-метилиндазола (т. пл. 108-109°С) с изопропиламином 1- (7-метилиндазолип-4-оксн) -3-изопропнламинопропанол-(2), т. пл. 135-136°С. Используемый в качестве исходного соединения 1-ацетил-4(2 -эпоксипропокси) -7-метилиндазол получают аналогично способу получения соответствующего 6-метш1индазолового соединения. д)путем взаимодействия 1-нцетил-4-(2,3-эпоксипропокси)-7-метилннд9зола с трег-бутиламином1- (7-метилиндазолил-4-окси) -З-трег-бутиламннопропанол-(2), т. пл. 118,5-119,5°С. е)путем взаимодействия 1-ацетил-4-(2,5-эпоксипропокси)-6-этилиндазола (т. пл. 77-78С) с изопропиламином 1- (6-зтилиндазолил-4-оксн) -3-изопропиламинопропанол-(2) Используемый в качестве исходного соединения 1-ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси) -6-этилиндазол получают аналогично способу получения соответствующего 6-метилиндазолового соединения. ж)путем взаимодействия 1-ацетил-4-(2,3-эпоксипропокс,и)-6-зтилиндазола с трег-бутиламином 1- (6-этилиндазолил-4-окси) -3-грег-бутиламннопропанол- (2). Пример 6. 1-(6- 1етилиндазолия-4-окси)-3-(1-метилмеркалтопропил-2-амино)-пропанол-(2) 3 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндазола в 15 мл метилтиоизопрЬпиламина перемешивают в атмосфере азота в течение 8 ч при температуре