2-Оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)-5-метоксикарбонил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин, обладающий коронарорасширяющим действием Советский патент 1988 года по МПК C07D239/22 A61K31/513 A61P9/10 

СО

О

00

Изобретение относится к новому биологически активному соединению I2-оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)-5- .| -метоксикарбонил-6-метил-1,2,3,4-тет- рагидропиримидину, обладающему коро- ;нарорасширяющей активностью и низкой I токсичностью, которое может найти Iприменение в биологии и медицине,.

кровоток в сосудах, на 15-23% в течение 8-10 мин (таблица). Увеличение дозы до 0,01-0,1 мг/кг (внутривенно) соответственно увеличивало коронарный кровоток (на 79-107% в течение 25- 60 мин). Эти Дозы соединения I не изменяли системного, артериального дав- 1ления и минутный объем сердца. По си

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2-оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)- -5-метоксикарбонил-6-метил-1,2,3,4- -тетрагидропиримидину (I), которьш обладает коронарорасширяющей активностью и может найти применение в биологии и медицине. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса было получено новое соединение I. Его синтез ведут из о-дифторметилтиобензальдегида, метилового эфира ацетоуксусной кислоты, мочевины в среде этанола в присутствии НС1. Выход 52,1%, т.пл. 212- . Испытания соединения I показывают, что он проявляет лучшее по продолжительности (в 10 раз) коронаро- расширяющее действие, чем папаверин, при меньшей (в/- 11 раз) токсичности и высокой активности (в 150 раз). 1 табл.

Цель изобретения - поиск новых со-10 ле коронарорасширяющего действия исединений в ряду пиримидина, обладающих низкой токсичностью и более высокой коронарорасширяющий активное- тью.

Пример. 2-Оксо-4-(о-дифторметилтиоФенил)-5-метоксикарбонил-6-ме- ТШ1-1,2,3,4-тетрагидропиримидин (I).

1,7 г (0,001 моль) о-дифторметил- тиобензальдегида, 1,17 г (0,001 моль) метилового эфира ацетоуксусной кис- лоты, 0,6 г (0,001 моль) мочевины растворяют в 10 мл этанола, прйбав, ляют 5 капель концентрированной соляной кислоты и оставляют ни ночь. Осадок отфильтровывают, перетфисталли- зовьшают из этанола. Получают 1,7 г (52,1%), т.пл. 212-214°С, Rf 0,77 (ацетон-гексан, 1:1).

УФ спектр, им (lg) : 227 (3,98), 291 (9,78).

ИК-спектр, см- : 3229, 3102, 1710 1700, 1664, 1650.

Спектр ПМР, с, м.д. C DClj,: 2,42 с (б-СКр; 3,54с (OCKj); 5,47 с (NH); 6,1 д (4-Н), 6,36т (CHF.,) J 57 Гц,- 7,42м (АгН); 7,9c/(NH). Найдено, %: С 50,85; Н 4,66 8,26.

I C.4I 14 203F2S

I Вычислено, %: С 51,21; Н 4,30; IN 8,53.

Фармакологическое изучение 2-ок- :СО-4-(о-дифторметилтиофенил)-5-меток |сикарбоннп-6-метил-1,2,3,4-тетрагид- 1опиримидина (I) проведено в сравне- :НИи с известными, широко применяемым :В клинике препаратами папаверином и жоринфаром (нифедипином),

В опытах на наркотизированных со- баках с открытой грудной полостью и записью кровотока в нисходя0{ей ветви левой коронарной артерии установлено что соединение I, начиная с дозы 1 1 мкг/кг внутривенно, увеличивает

следуемое соединение имеет примерно такую же активность, как препарат ко- ринфар. При сравнении доз, вызывающих увеличение коронарного 1 ровотока на 50%, видно, что соединение I превосходит по активности папаверин в 150 раз. Кроме того, исследованное соединение -превосходит известные препараты по продолжительности действия: коринфар в 1,7 раза, а папаверин более чем в 10 раз,

В опытах на спонтанно-гипертензив- ных крысах (СГК) линии Окамото-Ао.ки соединение I в дозе 10 мг/кг в желудок при одноразовом введении вызывал/ небольшое (на 8%) снижение систоли- ческого артериального давления.

Острую TOKCJ-mHocTb исследовали в опытах на белых мыгаах. Введение соединения I в дозе 2000 мг/кг внутри- брюшинно не вызывало смертельных исходов в течение срока наблюдения (2 недели).

Проведенные фармакологйчески-е испытания показали, что предлагаемое соединение -.существенно превосходит папаверин и,коринфар по коронарорас- ширяющей активности и практически нетоксично.

Ф ормула изобретения

2-Оксо-4-(о-дифторметилтиофенил)- -5 метоксикарбонил-6-метил-1 , 2,3,4- -тетрагидропиримидин формулы

$СНГ2

СООСНз

СНз

обладающий коронарорасширяющим действием.

Влияние соединения I на коронарньш кровоток, системное артериальное давление и его острая токсичность