Способ получения этилового эфира @ -ацетиламино- @ -карбэтокси- @ -(5-бензилокси-3-индолил) пропионовой кислоты Советский патент 1983 года по МПК C07D209/20 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения этилового эфира о6-ацетила1 ино-о6-карбэтокси-р-(5-бенэилокси-З-индолил) проиионовой кислоты, который испольэуется для синтеза 5 бенэилокси и 5окситриптофанов.

.Известен способ получения этилового эфира о -ацетиламино-о карбэтокси (5-бензилокси-З-индолил)-пропионовой кислоты, заключающийся в диазотировании гидрохлорида п-бензилоксианилина с последующим восстановлением хлористым оловом в соляной кислоте полученной соли диазония до п-. бензилрксифенйлгидразина последний .подвергают взаимодействию с -апеткпамино-2,д-дикарбэтоксимасляным альде- гидом, который получают из акролеина и ацетиламиномалонового эфира. Образовавшийся п-бензилоксифенилгидразон уацетиламино- у,-}-дикарбэтоксимасляного альдегида подвергают циклизации по реакции Фишера с помощью сульЛосалициловой кислоты,выход 49,6%Cll.

Существенным недостатком известного способа является применение нестабильных исходных соединений - п- бензилоксифенилгидразина и п-бензилоксифенилгидразона у-ацетиламиноff у-дикарбэтоксимасляного альдегида и в связи с этим - необходимости немедленного введения их в следующую стадию, что затрудняет организацию технологического процесса и ведет к недостаточно высокому выходу целевого продукта.

Цель изобретения - повышение вы|хода целевого продукта, а также упрощение технологического процесса.

Указанная цель достигается способом получения этилового эфираot-ацег тиламино-о -карбэтокси--( 5.-бензилок-г си-3-индолил) пропиОновой кислоты, заключающимся в том, что диазотируют гидрохлорид п-бензилоксианилина с последующим восстановлением соли диазония сульфитом натрия и цинком в уксусной кислоте до сульфоната п-бензилрксифенилгидразйна, который подвергают взаимодействию су-ацетиламино-у.-г-дикарбэтоксимасляным альд гидом при 70-80 с в среде органичесйого растворителя в присутствии соляной или сульфосёшициловой кислоты. I

Исходный сульфонат хранится в течение длительного времени (1,5 лет) без изменений и используется на следующей стадии без дополнительной очистки, jf-Ацетиламино-,-дикарбэтоксимасляный адельгид легко полу-. чают взаимодействием акролеина и йце.тиламиномалонового эфира в бензоле , в присутствии метилата натрия и вводят в следующую стадию без дополнителной обработки непосредственно в бензольном растворе.

По предлагаемому способу целевой продукт получают непосредственно из сульфоната п-бензилоксифенйлгидра:зйна и у-ацетиламино-|,у-дикарбэтоксимасляного альдегида в среде органического растворителя в присутствии соляной кислоты,о минуя стадию образования п-бензилоксифенилгидразона уацетиламино- д ,|р-дикарбэтоксимасляного адельгйда.

Использование в эчестве исходного соединения сульфоната п-бензилоксифенилгидразина обеспечивает повы шение выхода целевого продукта с 49,6% по известному способу до 67% при использовании в качестве циклизующего агента соляной кислоты и до 54% в слчае применения сульфосалициловой кислоты; улучшение качества целевого прдукта : получающийся этиловый эфир otацетилЬлино-об-кароэтокси-р- (5-бензилокси-З-индолил )-пропионовой кислот ты не содержит смолистых примесей и может использоваться на следующей стадии бездополнительной очистки; сокращение/стадийности и упрощение технологического процесса получения целевого продукта,, устойчивость сульфоната п-бензилоксифенилгидразина и бензольного раствора уацетиламино-jpjp- дикарбэтоксимасляного альдегида позволяют использовать их в любое время после приготовления.

П.р и м е р 1. Сульфонат п-бензилоксифенилгидразина.

К суспензии 50 г/210 ммоль)тон го змельченного гидрохлорида п-бен Зилоксианилина-в 250 мп воды i58,5 мл (580 ммоль концентрированной соляной кислоты при интенсивном перемешивании и при постепенно прибавляют раствор 14,6 г(210 ммоль)нитрита натрия в 65 МП воды. Перемешивание продолжают 40 мин при , после чего диазораствор фильтруют и приливают небольшими Порциями при интенсивном перемешивании и при к 390 Мл 25%-ного раствора сульфита натрия. Перемешивание продолжают 30 мин, затем светло-желтый осгщок азосульфоната отфильтровывают и в виде пасты суспендируют в 200 мл воды и 36 мл (600 ммоль) ледяной уксусной кислоты. К нагретой до 60°С суспензии при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют 21 г . (320 ммоль) тонкоизмельчениого цинка. После прибавления всего количества цинка суспензию белого цвета сульфоната п-бензилоксифенилгидразина перемешивают 40 мин при и еще 1ч при 5О-6О С, затем охлаадают до 1015 С. О8адок сульфоната отфильтровывают, осторожно декантируя суспензию с осадка, непрореагировавшего--цинка, промывают 50 #л эодыг сушат. Получают 59 г (87,7%) технического сульфоната п-бензклоксифенилгидраэина. Co-t держание примеси цинка 7,4%. Выход чистого вещества с т.пл. „(разл.) - 83,2%. Для определения содержания примеси цинка образец технического продукта растворяют при нагревании в 80 ном спирте и отфильтровывают цинк Для циклизации используют технически сульфонат, предварительно определив в нем содержание, примеси цинка. у -Ацетилг1мино- у.у-дикарбэтоксима ляный альдегид. К суспензии, содержащей 21,7 г (100 ммоль) ацетилгикиномалонового Эфира, 33-мл сухого бензола и 0,05 г (0,9 ммоль) метилата натрия при .19°С и перемешивании постепенно прибавляю :раствор 6,8 мл (103 М1«оль) свежепорегнанного акролеина в 7мл бензола до повышения температуры реакционной массял до . После двухчасовой выдержки при 20-22°С бензольный раство у -ацетиламино- (у-дикарбэтойси сля ного альдегида используют для цикли.зации. Этиловый эфир -ацатиламино- -кар бэтокси- - 5-бенйилокси-З-индолйл пропионовой кислоты. К кипящему раствору 4,6 г(14 ктоль сульфоната п-беизилокси нилгид аэина в 140 мл 80%-ного спирта при перемваивании постепенно прибавляют 8,б ни (80 ммоль)концентрированной соляной кислоты и 5,7 г(21 ммоль)у-ацетила «и,но-у,-у -дикарбэтоксимасляного альдегида. Реакционную смесь кипятят 1 ч, затем еще 20-30 мин с активированным углем. Раствор фильтруют, из фильтрата упаривают спирт и° к остатку добавляют 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 7,5 мл эфира -и суиют. Получгют 4,4 п (66,8%) этилового эфира о- а етиламино-об-карбэтокси-/ - (5-бензилокси-З-индолил) пропионовой КИСЛОТЬ с Т,ПЛ. 166-168 С. По литерат5фным-данным т.пл. 167-168°С. Пример 2. Этиловый эфиро ацетиламино-ч б-1сарбэтокси-| - (5-бензилокси-З-индолил) пропионовой кислоты. К горячей .суспензии 4,4 г (13,9 ммоль)сулЬфоната.п-бензилоксифенилгидразина в 60 МП 80%-ного спирта при перемешивании прибавляют раствор 4,9 г (22,5 ммоль) сульфосалициловой кислоты в 40 мл 80%-ного спирта и 4,30 г (15,7) ммоль) -j -ацетилшитнрдикарбэтоксимасляного адьдегида. Реакционн смесь кипятят 1 ч, затем еще 30 мин с активированньм углем. Раствор фильтруют, к фильтрату добавляют 100 мл горячей вода, после ох- . лаясдения раствора вешавший юбадок отфильтровывают, прокивают 30 мл 40%-ного спирта, затем водой до рН 7, сушат, Получают 3,4 г (54%) этилового эфира сЬ-ацетиламино-с6-карбэтокси-р- (5- . бензилок си-3-индолил)пропионовой кислоты с т.пл. 165-166 С. По литературным данным т «лл 167-168°С.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО -АЦЕТИЛАМИНО- -КДРВЭТОКСИ-ле -БЕНЗИЛОКСИ-3-ИНДОЛИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ из у-гацетиламино-у.у-динар бэ ток Сима сляного альдегида, о тл и ч а ю щ и и с я тем, .что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода, у-ацетил амино-jp, дикарбэтоксимасляный альдегид подвергают взаимодействию с натриевой солью п-бензилоксифенилгидраэида серной кислоты при ТО-ВО с в ореде органического растворителя в присутствии соляной кислоты.