Способ получения спиробензофуранонов Советский патент 1984 года по МПК C07D307/94 A61K31/343 A61P1/04 A61P25/00 A61P29/00 

со о ел I . Изобретение относится к способу получения новых соединений: спиробензофуранонов общей формулы которые проявляют ингибирование гаетритной секреции и антивозбудительное и болеутоляющее действие. Известен способ, основанный на реакции восстановления ароматических и гетероциклических кетонов до спиртов боргидридом щелочного ме-. талла в среде органического раство рителя, например тетрагидрофурана или диоксана 13. Известны 7-метилзамещенный. и 5-гексилзамещенный спиробензо(i)фу ран-2(ЗН), 1 -циклопропан-3-оны, обладаюоще ингибированием гаетритной секрецией и антивозбудительным и болеутоляющим действием LZ. Однако эти соединения обладают недостаточно высокой биологической активностью. Цель изобретения - получение но вых спиробензофуранонов, обладающи более высокой биологической активн тью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получени спиробензофуранонов формулы (Т) со динение формулы подвергают гидрированию боргидридо щелочного металла при температуре -50 С до комнатной. Процесс предпочтительно проводя в среде растворителя, который не влияет на реакцию, например, в таком, как зтиловый эфир, тетрагидро фуран, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, пиридин, изопропиловый спирт и т.д. Целевой продукт может быть вьще лен из реакционной смеси и очищен (например, дистилляцией или колоноч ной хроматографией). Пример 1. Получение исход ного соединения. К смеси 58 г метил З-ацетилсалищшата, 10,4 г карбоната калия в 02 200 мл ацетона добавляют 12,5 г oL-бром-If -бутиролактона при перемешивании, затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 11 ч. Нерастворимый осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с хлороформом в качестве злюента. По лучают oL - (6-aцeтил-2-мeтoкcикapбoнилфeнил)-oкcиl- у-бутиролактон в виде желтого масла. ИК спектр: (ИК) ( Y-лактон) , 1720 (COOCHj,), 1690 (COCHj). Вьмислено, %: С 60,43; Н 5,07, Найдено, %: С 60,21; Н 5,02, Пример 2. Смесь ot- ССб-аце тил-2-метоксикарбонилфенил)-окси - у-бутиролактона (3,5 г), 1,8-диазобицикло (5,4,0)-7-ундецена (0,14 г), хлористого натрия (1,1 г) в Ы,Н-диметилформамиде (66,5 мл) перемешивают при 150-160 С в течениз 5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюированную дихлорметаном, перекристаллизовывают из СНСЬ(,-гёксана с получением 7-ацетилспиробензо(Л)фуран-2 (ЗН), 0-циклопропан-З-она (0,22 г) в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 114-115С. Высислено, %: С 71,28; Н 4,99 Над От, Найдено, %: С 71,39; Н 4,96 Пример 3. Смесь 2,8 г oL- Г(4-ацетил-2-метоксикарбонилфенил)-окси1-у -бутиролактона, 0,056 г 1,8-диазабицикло (5,4,0)-7-ундецена, 0,6 г хлорида натрия и 28 мл N,N-диметилформамида нагревают при 150-155С в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления растворителя в вакууме, хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюированную дихлорметаном, кристаллизуют из этанола с получением 5-ацетш1спиробензо(Ь)фуран-2(ЗН), 1 -циклоропан-3-она в виде бесцветных кристаллов. Выход 1,15 г.

HKV, CMS 1700, 1680 (CO,

COCHj),

ЯМР (СДССз) d : 1,70 (4H, квинтет, J 7 Гц, CHg), 2,62 (3H, синглет, COCH ), 7,20 (1H, дуплет, J 9 Гц, аромат. Н), дуплет, J 2 Гц, аромат. Н) .

Пример 4. К хорошо перемешанному раствору 5-ацетилспиробензо(б)фуран-2(ЗН), 1-циклопропан-3-она (1 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и изопропаноле (3 мо) добавляют порциями боргидрид натрия (0,9 г) с охлаждением до . Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего разбавляют водой со льдом и нейтрализуют водным раствором хлорида аммония. Водный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления растворителя, хроматографируют на сйликагеле, элюируя хлористым метилом. Продукт дистиллируют при пониженном ;цавлении с получением 5-(1-оксиэтил)спиробензо(й)фуран-2(ЗН), 1-циклопропан-3-она (1) в виде бесцветного масла с температурой кипения при 0,05 мм ртутного столба 110 С (температура бани) .

ИК-спектр CДГc 3350 (ОН), 1719 (СО).

ЯМР (СДСба) 1,45 (ЗН, d, J 6 Гц, СИ ), 1,62 (4Н, q, J 3 Гц, CHj,), 3,33 (1Н, b, OH), 4,83 (1Н, q, J 6 Гц, СН, 6,97 (1Н, d, J 9 Гц, Н ароматический),.7,55/2Н, т, Н ароматический).

Рассчитано, %: С 70,57; Н 5,92

.

Найдено, %: С 70,47; Н 6,05.

Соединения формулы (1) ингибируют гастритную секрецию, антивозбудительное, болеутоляющее и другие действия на млекопитающих животных (например, человек, крыса, мышь, гвинейская свинья, собака и свинья). Например, соединения, .имеющие окси- . этип в 5-м положении, показывают сильный защитный эффект против эро- зии слизистой оболочки Желудка на мышах при дозе 50 мг/кг в соответствии со способом Robert и др. и менее токсичны. Поэтому эти соединения являются ценными антиязвенными, антивозбудительными и болеутолякицимИ лекарствами, а также лекарствами для лечения язвы, острого или хронического гастрита, люмбаго, артритов и других заболеваний. Лечение язвы желудка включает введение спиросоединений формулы (i) как с целью профилактики, так и лечения существующей язвы. Соединение можно вводить или орально или парентерально, в чистом виде либо с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде таблеток, порошков, капсул, инъекций и суппозиториев. Рекомендуемая доза зависит от объекта, условий, способа введения и т.п. Нормальная оральная доза для лечения язвы желудка, острого или хронического гастрита составляет от 1 до 20 мг соединения формулы (1) на кг живого веса, прием 3 раза ежедневно.

В таблице представлены сравнительные данные испытаний соединения (1) и известных соединений аналогичной структуры L2.

1. В соответствии со способом, описанным X. Шеем, Д. Шеем, Д. Саном, М. Грюнштейном, ингибирование вьделения желудочного сока оценивают с помощью крыс с наложением лигатуры на привратник желудка.

Самцы крыс Спраг-Доули (весом

100-130 г каждый) составили контроль-ную группу и пять испытательных групп. В каждой группе содержалось по 5 крыс. Всех подвергали голоданию в течение 18 ч перед испытанием, давая им только воду. Накладывали лигатуру на привратник желудка каждой крысы при анестезии эфиром, затем животным испытуемой

группы вводили испытуемые соедине-. ния в дозе 50 мг/кг интрадуоденально. Через 3 ч после наложения лигатуры животных усыпляли. Собирали желудочные, вьщеления подопытных животных и центрифугировали в течение 10 мин (3500 об/мин), после чего измеряли объем желудочного сока.

2. В соответствии со способом, .описанным К. Такаги, С. Окабе, профилактический эффект по отношению к процессам, приводящим к язве, испытьшали при помощи погружения в воду крысы, питание которой быпо ограничено. Соответствующие соединения вводили в дозе 50 мг/кг на

унцию веса животного до возникновения язвы.

Как видно из таблицы,соединение(1) оказывает более эффективное влияние на процессы,приводящие к язве,по сравнению с известными соединениями.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОФУРАНОНОВ формулы (Т) cJHjdH он отличающийся тем, что соединение формулы (Jl) подвергают гидрированию боргидридом (Л щелочного металла при температуре ot до комнатной.

Ингибирование выделения желудочного сока, %

Профилактический эффект по отношению к процессам, приводящим к язве, %

Уровень достоверности 0,05,

36

31