Способ получения полийодированных производных бензола или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C103/84 A61K49/04 

I Изобретение относится к способу получения новых химических соедин 102 006нии, конкретно к полийодированным производным бензола общей формулы

соон

где Й - водород, радикал - COHHR; R - водород, Cj - С4.-алкил или гидроксиалкил ц - С -гидроксиалкил, или радикал

где R.- С - Сб-алканоил, Rj водород, или С - С4 алкил; Я.и RA- водород, радикал, - СО- NHRj,

где Яд - водород или С - Сх алкил, или радикал .

-R6

где Rfc - CQ - С -алканоил;

R-7 - С - С4.-алкил;

Rg - водород или С - С -алкил;

R - С2. С,-алканоил или полигидроксилированный С С -алканоил, И/, и Ц. -1 - 5, Ь- О или 1, или их солей, которые могут быть использованы в качестве рентгеноконтрастных средств.

Известен способ получения полийодированных производных бензола общей

формулы

СООН

3 3 -v

. Si-Hii-CO-lOX j.j

Э. 3.

где ft - водород или низший алкоксил, ацилированием 2 ,,6-трийод- аминобензойной кислоты хлорангидридом соответствующей Н-замещенной 2, k, 6- трийод-/А-аминобензойной кислоты в инертном органическом растворителе в присутствии пиридина или триэтиламина

l iH-COCH llH.-CO

Целью изобретения является разработка способа получения новых полийодированных производных бензола, которые обладают рентгеноконтрастными свойствами и низкой токсичностью. . Поставленная цель достигается тем, что согласно спосЬбу получения полийодированных производных бензола общей формулы 1 или их солей, осно(Ванному на известной реакции 13 соединение формулы I, в которой Ял водород, подвергают ацилированию или полигидроксиацилированию.

В приведенных примерах контроль чистоты осуществляют

а)методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинке из флуорес.цируодего силикагеля, элюирующие средства: бензол:(метилэтилкетон: муравьиная кислота (60:25:20

элюент 1 этилацетат:изопропанол:аммиак (55:35: 0) - элюент 2; этилацетат: изопропанол: аммиак (35:35:tO) элюент 3, н-бута НОЛ: уксусная кисло35 та:вода (50:11:25) - элюент k,

б)анализом (количественным карбоноеой кислоты с помощью раствора едкого натра;

в)анализом (количественным) вижного водорода и карбоновой кислоты с помсяцью метилата натрия в неврд,ной среде в присутствии азокислогноiто фиолетового.

П р и м е р 1. Получение 2, Ц, 6-трийод-3-Ы-оксиэтилкарбамоил-5- N-{2, А,в6;-трийод-3-метилкарбамоил-5-ацет амидобе н зоил)глициламино бензойной кислоты (соединениеСО.

ССШНСНз 3

БН.СОСН. Стадия А. Получение 2, k, 6-трий -3-N-oкcиэтилкapбaмoил-5-C -(2, 4, 6-трийод-3 N -метилкарбамоил-5-амино бензоил) глициламино бензсЗйной кислоты. 200 г Со,33 моль) хлорангидрида 2, k, 6-трийод-3-метилкарбамоил-5-аминобензойной кислоты растворяют в 380 мл диметилацетамида и полученный раствор добавляют по каплям, контролируя при этом температуру, к суспензии 237 г (0,3б моль) 2, k, 6-трИйод-3-Н-оксиэтилкарбамоил-5-глициламинобензойной кислоты в 660 мл диметилацетамида в присутстВИИ 0,1 моль триэтиламина. Вязкая ре акционная масса становится жидкой после нагревания в течение двух часов при . После выдерживания в течение ночи при в реакционной смеси не остается более, хлорангидрида кислоты. После частичной отгонки растворителя в вакууме к реакционной смеси добавляют 2 л воды и подкисляют ее до рН 1 разбавленной до 1/10 серной кислотой. Смесь выде живают в течение 8 ч в холодильнике отжимают, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при . Полумают таким образом 277 г целевого продукта светло-коричневого цвета, что соответствует выходу б9. 275 г этого продукта растяворяют в 1,5 л воды и 150 мл едкого натра (2Н ), рН раствора понижают до 5 посредством прибавления уксусной кисло ты, реакционную смесь дважды нагревают над активированным углем в течение одного часа при . После фильтрования проводят высаживание продукта в кислой среде при воздейст вии соляной кислоты. После промывания, обезвоживания и сушки в сушильном шкафу при получают 180 г продукта. 127 г полученного продукта растворяют при кипячении в 500 мл этанола, при этом образуется вязкое резинообразное вещество оранжевого цвета которое кристаллизуют, обезвоживают и сушат при , получая таким способом 10А г продукта, чистота которого проверяется а) тонкослойной хроматографией на силикагеле, при использовании, в качестве элюирующего раствора смеси бензол:муравьиная кислота:метилзтилкетон в соотношении 60:20:25 (элюгент 1) полученный амин имеет R{ 0,0 продукт конденсации - Rj 0,2; хлорангидрид кислоты - R В,9; при использовании смеси изопропиловый спирт: этилацеУат:аммиак в соотношении 55: :35:20 (элюент 2) полученный амин имеет R - 0,05, продукт конденсации - ftf О,1; б) метилатным анализом: чистота 105%. Стадия Б. Получение 2, , 6-трийод-З- -оксиэтилкарбамоил-5-1 1-( 2, j, 6-трийод-3-метилкарбамоил-5-ацетамидобензоил)глициламиноЗ бензойной кислоты. Полученный на стадии А продукт (0,QЭ моль; растворяют в 150 мл диметилацетамида. К полученному раствору добавляют медленно при охлаждении 0,376 моль хлористого ацетила. Реакция заканчивается в течение двух часов при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в 500 мл воды и сушат. После промывки и осушки получают таким способом 87 г продукта светло-коричневого цвета, ацетилированного по азоту и кислороду, чистота которого проверяется метилат-, ным анализом и составляет 99 Омыление. Диацетилированный продукт в количестве 86 г растворяют в 2бО мл 2Н едкого натра, раствор перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре, после мего рН доводится до 4 путем добавления уксусной кислоты и раствор дважды нагревают над активированным углем в течение часа прм 50С. После .фильтрования продукт высаживают соляной кислотой до значения рН.« 1. После обезвоживания, промывания и сушки получают таким способом 6k г продукта, степень чистоты которого проверяется а)метилатным анализом: 101%; : б)тонкослойной хроматографией на силикагеле: при использовании в качетсве элюирующего растворителя смеси бензол:метилзтилкетон:Муравьиная кислота а соотношении 60:25:20 (элюеит t) омыленный продукт имеет К да 0,1, Диацетилированный продукт R 0,2. Очистка проводится путем высаливания аммонийной соли: 55 г продукта растворяют в 63 мл воды и 5 мл аммиака и кристаллизуют аммониевую соль до полного растворения кислотой. После сушки и промывки получают практимески белый продукт, который растворяют в 200 МП воды и осаждают его при рН 1 соляной кислотой. После затрудненно протекающей осушки и промывания водой получают продукт белого цвета, степень чистоты которо го проверяют йодным анализом: метилатным анализом: тонкосло ной хроматографией на силикагеле с элюирующим растворителем - смесью бензол:метилэтилкетон:муравьиная кислота:Я s 0,1, выход . Переведенный в раствор в виде соли метилглюкамина раствор с концентрацией по иоду обладает вязкостью 5,72 сП и плотностью 1,3078 (при концентрации по иоду 2k% вязкость составляет сП, а плотность 1,255). При стоянии в течение несколь ких дней в растворе с концентрацией 28% по иоду наблюдается легкое помутнение. П р и м е р 2 . Получение 2, , 6-трийод-3- 1 оксиэтилкарбамоил-5 -1М-(2, А, 6-трийод-3 ацетамидо-5 - -метилацетамидобензоил) глициламино -бензойной кислоты (соединение 2) Аналогично примеру 1 (А) 2, , 6-трийод-3- оксизтилкарбамоил-5 , , 6-трийод-3-амидо-541-метилацетамидобензоил)глициламино1бен зойную кислоту 1 соединение 2а) получают, исходя из 2, М, 6-трийод-З-Н-оксиэтилкарбамоил-5 глициламинобензойной кислоты и хлорангидрида, 2, Ц, 6-трийод-3-амино-5- -метилацетамидобензойной кислоты. Ацетилированием соединения 2а по лучают соединение 2. Соединения по примерам 3 1 получают аналогично методике примера 1 С Б). Физи ко-химические константы полученных соединений представлены в таблице (.для всех соединений 4 1, для соединений 5 и 9 . Приме pis Получение 2, 4, 6-трийод-3-М-метилкарбамоил-5 0 -12 k, 6-трийод-3 - метилкарбамоил-5-глюкоииламинобензоил)-глйциламиноЗ бензойной кислоты (соединение 15) Стадия А. 53,5 г (0, моль) 2, k, б-трийод-3- -метйлкарбамоил-5-lN (2, , б-трийод-З метилкарбамоил-5 аминобензоил)-аминоглицилЗ-бензойной кислоты суспендируют в 100 мл диметилацетамида. Добавляют 39 г (0,091 моль) хлорангидрида глюконовой пентаацетилированной кислоты и примешивают в течение 2А ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды. Образуется соединение 10-в виде резиноподобного вещества (которое кристаллизуется после 48 ч в холодильнике). Продукт обезвоживают и промывают водой несколько раз. Чистоту определяют хроматографией в тонком слое, элюент 1. Исходный продукт имеет Rj 0,5, продукт конденсации -Я 0,35 Стадия Б. Неочищенный полученный продукт растворяют в 300 мл аммиачного раствора. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривают досуха под вакуумом, затем вносят 125 мл воды. Подкисляют соляной кислотой, разбавленной наполовину. После пребывания в течение 48 ч в холодильнике осадок отжимают и промывают водой несколько-раз. После сушки получают г целевого продук та, который промывают 350 мл этанола. После отжима и сушки получают 30 г целевой кислоты, общий выход . Контроль чистоты осуществляют хроматографией в тонком слое, элюент 1:R 0,0; элюент З: , злюент k: Rj 0,151 по анализу с раствором едкого натра: 98%, по анализу на йод : 100. Прим ер 16 . Получение 2, , 6-трийод-3 -оксиэтилкарбамоил-5 , , б-трийод-З- -метилкарбагмойл-5 глюкониламинобензоил)-аминоглицил бензойной кислоты (соединение 16). Работают согласно методике примера 15, но исходя из 2, k, 6-трийод-3- -оксиэтилкарбамоил-5 1)1-(2, , 6-трийод-3М-метилкарбамоил-5 аминобензоил аминоглицилЗбензойной кислоты. Контроль чистоты осуществляют ТСХ: элюент 1: Rf 0,0t элюент 3: R 0,15; элюент 0,1.

Способ получения полийодированных производных бензола общей формулы I где - водород, радикал - CONHR; R - водород, С -С4-алкил .или С - С4 гидроксиалкил,или радикал xR, % Cfc-алканоил, где водород или С - Сд-алкил; . и R водород, радикал, CO-NHBy, где Rg - водород или С - С(|.-алкил или радикал о , где Kt - Сг. - С алканоил; 1 С 4 С4 -алкил, Re водород или С - С -алкил; - С. - Cg-алканоил или поли гидроксилированный С - Сб-алканоил,kn ,:п и па-1 - 5; b - О или 1., ,или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы I, в s которой R - водород, подвергают ацилиро1занйю или полигидрооксиацили-. рованию.