Изобретение относится к органиче кой химии, конкретно к способу полу чения новых полииодированных производных бензола, которые могут найти применение в качестве рентгейоконтрастных веществ. Известны рентгеноконтрастные сое динения ( формулы ЙООН TfV do NH 7 э Недостатком соединений является их труднодоступность.J Цель изобретения - расширение ас сортимента рентгеноконтрастных веществ j Поставленная цель достигается те что при получении соединений общей формулы I (JOOHRI T W- -v iiSvГОГ.л.-.п/..-к.. JCT -N-(;o((iHz)Nii- do Кэ где R. - водород или радикал CONHR причем R -алкил или гидроксилалкил , или радикал - причем R., -алканолил водород или радикал CONHRj ; причем Rj-алкил Яд.- ал кил С.,-С ; К. - водород или алканоил Кд - водород или алкил п 1-5- оединение общей формулы И Г .lffl- Jo(iH,)rt-HK- 0 Rj, R,RS имеют указан| . f t I - значения подвергают взаимодейстс йодистым алкилом или сульм алкила в присутствии оокиси натрия. сходное соединение II получают м взаимодействия амина общей фор rhfn,- : ш-clo(lн,) - NH, где R - имеет указанные значения, с хлорангидридом кислоты RZ di-doJ где R , R/, Rj имеют указанные зн чения. Контроль чистоты осуществляют сл дующими методами. 1. Тонкослойная хроматография (тех) на пластинке из флуоресцирующего силикагеля, элюирующие средства:1- бензол (метилэтилкетон) муравь.иная кислота (60/25/20) элюент 2- этилацетат (изопропанол) аммиак (55/35/40) элюент 2{ 3- этилацетат (изопропанол) аммиак (35/35/40) элюент 3, 4- н-бутанол (уксусная кислота) вода (50/11/25) элюент 4. 2. Определение чистоты по: 1- анализу (количественному) га логенов; 2- анализу (количественному) ка боновой кислоты с помощью раствора 1 едкого натра; I 3 - анализу (кoличecтвeннo 1y) по вижного водорода и карбоновой кисло ты с помощью метилата натрия в нев ной среде в присутствии азокислотно го фиолетового; 4- анализу (количественному) в растворе диметилформамида карбоново кислоты с помощью гидроокиси тетрабутиламмония в растворе в изопропан ле;. 5- анализу (количественному) ал фатических аминов с помощью хлорной кислоты в среде уксусной кислоты. Пример. 1. Получение 2,4,6-трииод 3-(2,4,б-триод N-метил-З-ацетамидобензоил) глицил N-метилам нобензойной кислоты. 1tV irfy vS- l-NH-rio- ;н, WH:-do -IN-/J -1ГЙО 3-3 146 г (0,13 моль) 2,4,б-трииод 3-(2,4,6-трииод 3-адетамидобензоил глициламинобензойной кислоты растворяют в 0,468 моль 48 мл раст ра едкого натра. При охлаждении прикапывают 0,338 моль йодистого метила. После перемешивания в течение 16 ч при к натной температуре добавляют еще 10% метилирующего агента и 4 н рас вора -едкого натра. После протекани еакции в течение 48 ч осаждают в ислой среде. После отсасываний, ромывок и высушиваний получают 18,5 г. Выход после метилирования 72%. Контроль частоты: тех, элюент 1 Не метилированный продукт0,75 Метилированный про- R дукт 0,78 и 0,8 Элюент 2 Не метилированный продукт 0,4 Метилированный R. продукт0,4 и 0,5 Элюент 4 Не метилированный продукт0,7 Метилированный R, продукт0,7 и 0,75 Очистку осуществляют путем высалиания соли аммония, выход 80%. Анализ по метилату 101%. Анализ по раствору едкого натра 97%. Пример 2. Получение 2,4,6триод-3-М-метилкар5амоил-5- (2,4,6-трииод-3-Н-метилкабамоил-5-ацетамио-бензоил)глицил-N метиламино -бензойной кислоты N (iOCJHjNHCiO JHjNHCO 11,8 г (0,01 моль) 2,4,6-трииод З-Ы-метилкарбамоил 5-(2,4,6-трииод 3-N метилкарб моил 5-аминобензоил)-аминогилицил бензойной кислоты. dHjNHtiO Растворяют в 15 мл 2 н раствора едкого натра (0,03 моля) и 4 мл ацетона, добавляют по каплям 2,8. мл йодистого метила (или 0,04 моль).После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре подкисляют до . Происходит осаждение. После отсайываний, промывок водой, продукт растворяют вновь, затем доводят до рН 3 - 4 и пропускают через сажу. Фильтруют, осадок отжимают. После высушивания получают 9 г продукта (выход 75%). Контроль частоты: ТСХ, Элюент 1. Исходный продукт 0,5. Метилированный продукт 0,6. Анализ по метилату 98%. Пример 3. Получение 2,4,6-тpииoд-3-N-мётилкapбaмoил-5-(2,4, 6-триод-3-метилкарбамоил-5-М-метилацетамидо-бензоил)) у -аминобутири -N метиламино бензойной кислоты. COMHUHs fir k-ii-M (Jo((;H,)jracJoJyLi, (JH.NHtJo нйойн. I 23 г (или 0,082 моль) 2,4,6-три иод 3-Н-метилкарбомоил-5)2,4,6-три Ьд-3-М-метилкарбамоил-5-М-метилацетамидобензоил)у-ами нобутириламино бензойной кислоты , CONHdHs NH lo{dHi)JK6 (iH}HH(io Растворяют в 8,3 мл 5 н раствор едкого натра (0,0418 моль) и 12 мл эоды, прикапывают 5,9 г йодистого метила (0,0418 моль). После переме шивания в течение 24 ч при комнатно температуре подкисляют до рН 1.От сасывают, промывают водой и осадок высушивают. Получают 20 г сырой кис лоты. Очистка осуществляется путем кри таллизации при нагревании в этанол (20 г/40 мл) при кипячении с обра:тн холодильником в течение 3-х дней. После отсасывания продукт извлекают в щелочной среде. Его пропускают че рез сажу. После кислотного осаждени отсасывают, промывают водой и проду высушивают. Получают 4,5 г (выход 20%). Контроль частоты; тех, Элюент 1 Не метилированный продукт0,25 Метилированный продукт Элюент 4 Не метилированный 0,3 и 0, продукт Метилированный f 0,35,0,3 продукт и 0,25 Анализ по раствору едкого натра: 98%. Анализ по метилату: 98%. Пример 4. Получение 2,4,6 тpииoд-3-N-oкcиэтилкapбaмoил-5-С(2 }, 6-трииод-3-Ы-метилкарбс1Моил-5-ами нобензоил)-N-метиламиноглицил бензо ной кислоты Thr HO(dH,),HHdO A NdodHjKHdO 3 dHj 11,8 г (0,01 моль) 2,4,6-трииоД-3-М-оксиэтилкарбамоил-5-(2,4,6-три иод 3-М-метилкарбамоил-5-аминобензил) глициламинобензойной кислоты боон(toMHdH, А tSr lN-41-iiHdQdM.iiMdo -ii -NHdodHiUHdo но{Снг),кя(1в 33 растворяют в 15 Ш1 2н. раствора ед:кого натра (0,03 моль) и 4 мл ацето на. Прикапывают 2,8 мл йодистого (или 0,04 моль). После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре под кисляют до рН 1. Происходит осаждение. После отсасывания, промывки водой, продукт растворяют вновь, затем доводят до рН 3-4 и пропускают через сажу. Фильтруют осадок отжимают . После высушивания получают 9 г продукта (выход 75%) Пример 5. Получение 2,4,6-триод-3-М-метилкарбамоил-5-М-метил--трииод-3-Н-метилкарбг1Моил-5-М-метилацетамидобензоил j -р-аминопропионил-N-метиламино/бензойной кислоты оонdOMHciHj &-, Л -CotdHjjjiniCOн- dodHj бН}Нн(:о 3 iHjЬ «iHj Работеиот, как в примере 1, но исходят из 2,4,6-трииод-3-Н-метилкарба эил-5- 2,4,б-трииод-3-N-метилкарбамоил-5-Н-метилацетамидобензоил-у -амино-бутирил-метиламинс -бенЗОЙнойкислоты. СООИtiOOTKtHj TrV тпг (йН|) -iWJ- к iH}VK(rO 3ij dHj Ниже даны результаты сравнительного токсикологического и фармакологического исследования. Определение острой токсичности.Токсичность у 1«ыши при введении внутривенно. Это определение при введении внутривенно осуществляют на мыши LOPS рода OFI происхождения SWiCS. Каждую дозу вводят партии из 10 ь«лшей, включающей 5 самок и 5 самцов. Инъекции осуществляют вручную, в каудальную хвостовую вену, со скоростью 2 мл/мин. Гибель подсчитывают спустя 24 ч посе инъекции. Исследования вьщеления желчным пу; ем у ксяики осуществляют на взрослых сяиках, самцах или самках, весом 3кг. Продукт вводят внутривенно в озе 0,10 г/кг иода на уровне внутеннего сафена. За выделением продука следят с помощью рентгенографии. нимки, позволяющие видеть желчный узырь и мочевой пузырь, были сделаы в следующие времена: 30 мин, 1ч, ч, 3ч, 4ч, 5ч, 6ч. Воздействие на феморальный дебет существляют на собаках смешанной породы, самцах, от 7 до 12 кг весом, :анастезированных нембуталом.
Введенная доза нембутала составляет 30 мг/кг с премедикацией Vetranguil (общая внутривенная инъекция 2,5 мг), дыхание спонтанное. Иэуче--. .ние изменений дебета осуществляют «а уровне феморальноП артерии, левой или правой, с помощью электромагнитного датчика. Инъекции осуществляют
в коллатераль феморальной артерии ниже датчика; с помощью катетера, вводимого ретроградным путем, чтобы не нарушать потока крови. Инъекции постоянного объема 1/5 мл, вводимые за 3-5 сек. Вводят также точно такой же объем-изотонического раствора хлористого натрия.
Полученные результаты представлены в таблице.
2,4,6-Трииод-3-метилкарбамоил-5-ацетамидо-бензойная кислота
2,4,6-Трииод-3-N-OKCHэтилкарбс1моил-5-ацета{/идо-бензойная кислота
Адиполилдиимидо-5,5-бис-(ацетамидо)2,4,6-трииод-N-метил-из офталевая кислота
2,4,6-Трииод-3,5-бис-(ацетамидо)бензойная кислота
Адипоилдиимидо-3,3-бис-(2,4,6-трииод-амино)-бензойная кислота
Учитывая сказанное ранее, соединения (i) используют в качестве непро-зрачных продуктов в рентгенографических целях. Основные показания этих соединений - урография, ангиография, холангиография и миелография.
Предпочтительной формой непрозрачных продуктов являются водные растворы солей.
Вводные растворы предпочтительно содержат 5-100 г соли на 100 мл и вводимое путем инъекции количество таких растворов может изменяться от 6 до 1000 мл.
Формула изобретения
Способ.получения полииодированных . производных бензола общей формулы
++++
5,4
+++
5,6
+++
6,2
++
5,7
+++
++++
++++
CO(CH2)f,-WH-CO
где R - водород или радикал CONHR причем R -апкил или гидроксиалкил .или радикал - NHR,, причем R. алканоил ,
R: 2 - водород или радикал COfJHRg ,
причем RJ -алкил RJ - алкил
- водород или алканоил , RC - водород или алкил
п 1- т 5} отличающийся тем, что 5 соединение общей формулы
NH -COCcHjl -NH-CO
где R , R2. . л иметот указанные значения, подвергают взаимодействию с йодистым алкилом или сульфатом алкила С -с, в присутствии основания.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 51. Патент США № 2708678,
кл. 260-518, 1955 (прототип).
