Целью изобретения является разработка способа .получения ооединвний, расширяющих ассортимент диагностических средств, применяемых в реятгенографвя, обладающих высокой эффектЕвнастью.
СООН
(СН)а-11-Со( где , RS. R4, (, Ь, HI и «2 .имеют указа«лые значения, а.цил;и руют хлор ангидридом кислоты формулы где R2, RS и Кб имеют указанные эначенля. Реакцию конденсации соединений II и III осуществляют в диметилацетамиде, диметилформамиде, Дкметилсульфоксиде или в смеси воды и диокса.на при температуре от 20 до 60° С, ;в присутствии жислотосвязывающего агента («ак триэтиламин или карбонат «атрия) с последуюпшм выделением целевых продуктов в свободном виде, их низЩ|Их алкиловых эфиров или их солей. (Время реакции может изменяться от 2 ч до примерно 4 дней). Для получения соединения формулы I, в которой R4 является алкильньгм или оксиалкильным радикалом, соединение формулы I, в iKOToipOM R4 означает водород, вводят во взаимодействие с алкилирующим агентом или оксиалкилирующим агентом. Для получе1Н,ия соединения формулы I, в которой RS является низщим алкавоильным радикалом или низщим полиоксилированнъгм алканоильным радикалом, соединение формулы I, В которой RS и Re означают водород, вводят во взаимодействие с aireHTO-M ацилировапия или полиокснащилирования. Наоборот, МОЖНО получить соединение формулы II, в которой RS и Re означают водород, омылением (дезацилироваяием) соединений формулы I, ацилированных по азоту. В следук)щих частях А, Б, В описано получение ам,инав формулы II, производных формулы III и соединений формулы I соответственно. В примерах контроль чистоты осуществляют следующими методами: 1. Тонкослойная хроматография (ТСХ), на пластинке из флуоресцирующего силикагел:я, 1элю;ирующие средства: бензол :. (метиДэтилкетон : муравьиная кислота (60 : 25 : 20) -элюаят 1;
Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений формулы I, состоящим в том, что ам.иа формулы.
..3
н СО-Чг/ НСО СНг Н. этилацетат : изопропанол : аммиак (55: :35:40) - элюант( 2; этиладетат : изопропаиол : аммиак (35/ /35/40)-элюантЗ. «-бутанол : укс)сная кислота : вода (50 : : 11 : 26) - элюант 4. 2. Определе1ние ч;истоты по: 1- анализу (количественному) галогенов;2- анализу (количественному) карбоновой кислоты с помощью раствора едкого натра; 3- анализу (количественному) подвижного водорода и карбоновой кислоты с по1мощью .метилата натрия IB «еводной среде в присутствии азокислотного фиолетового; 4- анализу (количественному) в растворе диметилфор.мамида карбоновой кислоты с помощью гидроокиси тетрабутиламмолия в растворе в изопропаноле; б - анализу (количественному) алифатических аминов с помощью хлорной кислоты в среде уксусной иислоты. I А. Получение аминов формулы II. I. Получение 2,4,б-трийод-3-Н-оксиэтилкарбамоил - б-аминоадетиламйнобензойной кислоты (соединение). а) Получение 2,4,6-т|риЙ1од-3-Ы-фтаЛИМ,идоацетоксиэтилкарбамоил - 5 - фталимидоацетиламинобензойиой кислоты. 180 г (0,3 моль 2,4,6-трийод-3-Ы-оксиэтилкарбамоил-5-а.монобенэойной кислоты растворяют в 300 мл диметилацетамида. Добавляют порциями (охлаждая с помощью ледяной бани 170 г (или 0,76 моль) хлорангидрида фталилглициновой кислоты. После перемещивания в течение ночи при комнатной температуре разбавляют 1000 кл воды. Осадок промывают водой, высущивают в сушильном щкафу и получают 275 г продукта белого цвета, выход составляет 95%.. . Контроль чистоты: ;, ТСХ, элюант 1. . . ....... R} исходной трийоди.рованной .. .: кислоты ..... . 0,4, / исходного фтал Ил глидИ.на .0,77 Rf продукта конденсации0,68
б) Получение 2,4,6-трийод-3-Н-оксиэт.илкарбамоил - 5 - а1МИ,н 5аДетамидобензойн.ой кислоты.
Суспендируют 197 г (:ил.и 0,20 моль} предыдущего продукта в 600 жл воды в 60 г (или 1,2 моль) гидразингидрата, .нагревают при 80 С в течение 2 ч (имеет место растворение) -при п-еремешивании. В прощессе реакции происходит кристаллизр.ция.
После охлаждения, отсасывания, нромывки и высушивания в сушильном шкафу иолучают 125 г продукта; или выход составляет 95%.
Контроль чистоты:
тех, 1.
исходного продукта0,68.
RJ полученного продукта0,05
Получают ЛЯТ.ИО желто-оранжевого цвета с помощью индикатора ,ни.нгидри,на.
2 - чистота продукта по анализу на йод 97,7%.
3-чистюта продукта по анализу с раствором едкого натра: 100%.
II.Получение 2,4,6 - трийод - З-Ы-метил|Карбамоил-5-7 - аминобутириламинобен-зой;ной кислоты (соединение II).
Следуют тому же способу работы, что и в случае соединения I, иснользуя в качестве исходного йодкрованяого продукта 2,4,6-TpHfioA-3-N - метил.карбам|0ил - 5-ами;нобенз;ой.ную кислоту и в ка-честве хлорантидрида кислоты - хлоралтидрид - v - фталимндомасляной кислоты.
III.Получение 2,4,6-трийод-3-М-метил.кярбамоил-5 - аминоадетиламинобензой.ной кислоты (соединение III).
Следуют тому же способу, что и в случае соединения 1, применяя в качестве исходного продукта 2,4,6-трийод-3-М-метил1карбамоил-5-ам1инобензойную кислоту.
Кроме того, осуществляют очистку сырого продукта: его растворяют в 95° этаноле (около 3000 г/5 .д). Доводят до кинения с обратным холодильншшм, затем фильтруют Горячим.
Общий выход (.конденсация +очистка) 62,5%.
IV.Полученние 2,4,6-трийод-З-ацетамидо-5-а:МИНоацетамидО|Метилбензойной кислоты (соединение IV).
Следуют тОМу же способу работы, что и в случае соединения I, применяя в качестве .исходного й|0дирова.н:ного продукта 2,4,6трийод-З-ацетамидо-5 - аминометилбензойную кислоту, полученную сЛедующи М образом.
Растворяют 0,177 моль 2,4,6-трийод-Зацетамидо-б-ащетамидометилбензойной кислоты :в 220 мл 10 .н. раствора едкого, «атра, Нагревают 2 ч при 70° С. Затем охлаждают до 0° С и доводят рН до значения 7 с помощью конщентрироваиной соляной кислоты.
Оставляют кристаллизоваться в течение иочи в холодильнике. После отсасываняя, промьток водой высушивают в сушильном шкафу. Получают 100 г продукта, или выход составляет 96 %.
Контроль чистоты, I-тех, элюант 2.
RJ исх ОД1Ного продукта0,30.
полученного продукта0,25
2 - чистота продукт.а по аиализу йода 99,5%.
Конденсация 2,4,6-трийод-З-ацетамидо5-аминометилбензойной кислоты и фталилглицинхлорида.
100 г (или 0,17 моль) трийодированной кислоты растворяют в 200 мл диметилацетам ида. Добавляют 55 г (0,25 моль хлорангидрида фталилглвциновой кислоты.
Оставляют реагировать в течение иочи при комнатной температуре. Спустя 24 ч осуществляют второе добавление 20 г хлорангидрида фталилглициновой кислоты, и в третий раз (спустя 24 ч) добавляют 45 г хшорантидрида фталилглиадиновой кислоты.
Осаждение продукта, промывку, отсасывание, сушку, затем гидразинолиз осуществляют так же, как для сюединения I. V. Получение 2,4,6-трийод-3-Ы-аминокапроиламинобензойной кислоты (соединение V).
Следуют такому же способу работы, что и в случае Соединения I, используя в качестве исходного йодированного продукта 2,4,6-тгрийод-3-аминобензойную кислоту, хлорантндрид е-фталимндокапроновой кислоты.
VI. Получение 2,4,6-трийод-З-аминоацетам идобензоиной кислоты (соединение VI).
Следуют такому же работы, что и для соединения 1, используя в качестве исходного йодированного продукта 2,4,6трийод-3-аминобензойную кислоту. VII. Получение 2,4,6-трййод-3-ацетам«до-5-аминоацетамидобензойной кислоты (соединение VII).
Следуют такому же способу работы, что и в случае соединения I, используяв качестве исходного йодированного продукта 2,4,6-трийод-3-ацетамидо-5-аминобензойную кислоту.
VIII. Получение 2,4,6-трийод-3-Ы-метилкарбамоил-5-М-метил-М-аминоацетиламинобензойной кислоты (соединение VIII).
а. 2,4,6-Tpийoд-3-N-мeтилкapбaмoил-5-Nметилхлорацетамидобензойная кислота.
При 5-10° С к .раствору 1300 г (2 моль} 2,4,6-трийод-3-Ы - метилкарбамоил - 5-хлорацетамидобензойной кислоты в 2 и. растворе едкого натра (3 л) прикапывают 380 мл (4 моль} диметилсульфата. По .окончании добавления повышают температуру до комнатной и продолжают перемеШИвание в течениё 20 ч. Фильтруют и удаляют лёгкую нёраётворимую часть, затем подкисляют до рН 1 ;кондентр,ирован1ной соля:ной кислотой. Происходит осаждение. Отсасывают, промывают -несколько раз водой я .высушивают при 60° С. Очйстку осуществляют путем растворения сырого продукта в 900 мл 2 н. раствора едкого :натра и высаливают 1000 г хлористого натрия. После перемешивания ,в теменйе 24 ч при KOMHa-TiHofi температуре, осадок отсасывают, затем :онова растворяют его в 2500 мл воды. Отфильтровывают, затем лодкйсляют до .рН 1 жовцентрирОВанной соляной кислотой. После промывок водои, отсасывания, высушивания при 60° С получают 672 г (выход 51%) продукта. Контроль чистоты: 1)тех, элюа.нт 12. . исходного продукта 0,1, Rf мет:ил;и1рова.нного продукта 0,2 и 0,25 (2 изомера). 2)Чистота -продукта по анализу на йод 97%.- .- ; Чистота продукта по анализу на хлор 104%. б. 2,4,6-Тр,ийод-3-М-метилкарбамоил - 5N-метил - N - аминоацетиламинобензойная кислота. 314 г (0,49 моль) Предыдуш:ей кислоты растворяют в 3500 мл концентрированного аммиака и нагревают раствор в течение 20 ч при 60° С. После выпаривания под вакуумом досуха растворяют в 300 мл воды и подки-сляют сернистым ангидридом. После кристаллизации в течение 48 ( в холодильнике отсасывают, про.мывают несколько раз водой, 1высуши:вают в сушильном шкафу при 80° С. Получают 160 г (выход 51%) продукта. Контроль чистоты. 1)ТСХ,элюантЗ. Rf полученного продукта 0,75. 2)Чистота по анализу с помощью раствора едкотх) натра 102%. Чистота по анализу с метилатоМ натрия 98%. IX. Получение 2,4,6-трийод-3-Ы - метилкарба:моил-5-(2,4,6-трийод-3 - N - метил - Nацетиламино-5-а.МИноацетиламинобензаил)глициламинобензой.ной кислоты (соединение IX). Следуют тому же способу работы, что и в случае соединения I, используя в качестве исходного йодированного продукта 2,4,6трийод-3-Ы-метилка1р.ба,моил-5 - (2,4,6 - трийод-3-К-метил-Ы-ацетиламино-5 - аминобензаил)-гл.ициламинобензойную кислоту соединение 15, описанное ниже, причем особенность в этом случае работы заключается в более длительном времени реакции (4 дня при 1Комнат1ной температуре). X.Получение 2,4,6-трийод-3-М-мет;Ил-Маминоацетйламинобвнэойной .кислоты (соединение X). 591,5 г (1 моль) 2,4,6-трийод-3-М-метилN-хлорацетиламинобензойной кислоты растворяют в 2,3 моль 5 н. раствора едкого натра и 100 лл ащетона. Прикапывают 1,3 моль йодистого метила, поддерживая тем Пературу при 10° С с помощью ледяной баня. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, р.еа.кцй01Н.нуЮ Смесь вьгливают iB 2 л разбавленной в ооотношени и 1/10 соляной кислоты, охлаждая с помощьюледяной бани. Происходит осаждание продукта, который отсасывают, промывают несколько раз водой. После высушивания в сушильном ш.кафу при 50° С получают 591 г, «ли вьтход составляет 85%. Контроль чистоты: 1)тех, элюант 2; Rf исходного продукта 0,25; Rf метилиров1анного продукта (разделение на два изомера) 0,35 и 0,45. 2)Чистота 1ПО анализу на хлор 92%, йод - 100%. Чистота по анализу с метилатом натрия 92%. 590 г (или 0,90 лолб) 2,4,6-трийод-3-Мме11ил-М-амяноацетилам;инобензойной кислоты растворяют в 9 .л концентрированното аммиака. Происходит почти полное растворение фильтрова.нием уда,1яют 3 г нерастворимой части, кото,рая представляет собой метиловый э-ф.ир .исходной .кислоты. Полз ченный раствор (бледно-желтого цвета) нагревают 20 ч при 60° е, затем ко.нцбнтрируют до 2 .д под вакуум)ам. Происходит кристалл.изация соли амм-01Ния; отсасывают ее, затем вновь растворяют ее в. 500 лл воды и минимальном объеме раствора едкого натра, затем вновь осаждают при рН 4 с помощью уксусной кислоты. После отсасывания (отж;има.ния), промывок водой, отсасывания и высушивания получают 316 г .продукта белого цвета (выход составляет 52%). Контроль чистоты: 1)тех, элюант 1. . Rf исходного пр.одукта 0,9; Ri полученного продукта 0,25 с нингидР.ИДОМ окрашивается в желтый цвет. 2)Чистота по анализу с раствором едкого натра 98,5%, Чистота по анализу с помощью метилата натрия 100%. XI.Получение 2,4,6-трийод-3-М-у-аминобутй.риламинобензойной кислоты (соединение XI). Поступают так же, как .и в случае соединения П, используя в качестве йодированного исходнаго продукта 2,4,6-трийод3-ам:Инобензойную кислоту. В этом Случае необходимо очищать получеиный сырой продукт путем растворения 350 г его в 4 л воды и 280 мл конценЛрифованной сер.ной кислоты. Отфильтровывают нерастворимые прлмеси. Нейтрализуют, затем вновь осаждают амин с по,мощью уксуоной кислоты при рН 4. Получают 309 г очищенного продукта. XII. Получение 2,4,6-т.р:ийод-3-М-ам,инопролио;Н|ИлаМ;И1Нобензой,ной кислоты (соединендае XII). Следуют тому же способу работы, что и в случае соединения I, исходя из 2,4,6трийод-3-а:м:инобензой|ной кислоты .и хлорангидрида ip-фталимидопропионовой кислоты. Х1П. Получение 2,4,б-трийод-3-Ы-метилN - ацетилами.но-5 - аминоацетамидобензойной кислоты (соединение ХП1). Следуют тому же способу работы, что и в случае соединения I, используя в качестве исходного йод|И1рованного продукта 2,4,6-трийод-3-К-метил - N- адетиламино - 5аминобензойную кислоту, причем имеются следующие особеаносии: осуществляют цромывку продукта конденсаи ии с фталил1ГЛииино;м (промывка 1554 г в 2 л 95° этилового спирта, получают 1200 г очищенного продукта); очищают сырой продукт гидразинолиза путем растворения 267 г его в 550 мл разбавленной 1/10 -серной кислоты при 80° С, фильтруют горячим и удаляют 25 г фталгидразида; (сер,нокислый фильтрат обрабатывают углем и нейтрализуют его аммиаком до рН 4-5; после кристаллизации, промывок водой, отсасываний -и высушивания в суш.ильню м шкафу при 70° С, затем при 105° С получают 211 г продукта белого цвета). Получают 390 г продукта белого цвета такого же качества, что и Предыдущие 211 г, путем обработки ж,идкости после гидразннолиза горячей серной кислотой. XIV.Получение 2,4,6-трлйод-3-М-оксиэтилкарбамоил-5 - аминобутириламинобвнзойной «ислоты (соединение XIV). Следуют такому же способу работы, что .и в случае соединения П, беря в качестве исходного продукта 2,4,6-трийад-3-Ы-оксиэрилкарбамоил-б-аминобензойную «кислоту. XV.Получение 2,4,6-Т1рнйод-3-М-метилкapбaмoил-5-{(2,4,6-тpийoд-3-N - мётилкарбамоил-5-аминоацетам:идобензоил) - глицилМ-метиламино -ббнзой,ной мислоть (соединение XV). Следуют Методике, что и в |Случае соедияения I, беря в качестве исходного йодированного продукта описанное далее соед инен:ие 14 а. XVI.Получение 2,4,6-тр,ийод-5- (2,4,6трийод-3-N - метилкарбамоил-5-аминоацетамидобе(нзоил) -глициламино -бензойной кислоты (соединение XVI). Следуют той же методике работы, что и в случае соединения I, используя в качестве исходного йодированного продукта описанное далее соединение 34. XVII.Получение 2,4,6-трийод-3-Н-оксиэт Илкарбамоил-5 (2,4,6-т1рийод-3-Ы-метилкарбамо.ил-5-аминоацетамидобензоил)-гли цилам,ино -бензойной кислоты (соединение Следуют той же методике работы, что и в случае соединения I, используя в качестве исходного продукта описанное далее соединение За. XVIII.Получение 2,4,6-трийод-3-М-;метилкарбамо.ил-5-ам1Инопроп,иоН|Иламинобен зойной кислоты (соединение XVIII). Следуют методике работы, описанной в случае соединения I, используя в качестве исходного продукта 2,4,6-трийод-3-Н-мет.илкарбамо1ИЛ-5-а,м,инобензоЙ1ную кислоту. В табл. 1 представлены данные, относящиеся к получению аминов формулы II путем конденсации и гидразинолиза. В табл. 2 представлены данные, относящиеся к получению аминов формулы II из хлорированных производных IX.
II
V2
Т a б л и ц а 1
После промывки при нагревании (теплым) ДМФ. В элюанте бензол : метилэтилкетои : муравьиная кислота (80:20:10).
Б. Получение произ.водных формулы III. XIX. Получение хлорангидрида . 2,4,6-трийод-З-К-метилкарбамоил-б-Ы-ацеТил-Ы - метиламйнобензойной кислоты (соединение XIX).
50 г 2,4,б-трийод-3-метилкарбамоил-5-Кацет:Ил-М-.мегиламинобензойной кислоты суспендируют в 90 мл хлористого тионила. Нагревают при перемешивании при 65° С в течение 5 ч. Получают кашицу, которую оставляют охлаждаться. После отсасывания И промывжи хлораяпидрида кислоты диизопропиловым эфиром продукт высушивают под вакуумом.
Получают 37 г продукта, выход составляет 73 %.
Контроль чистоты:
тех после реакции с пропиламином, в /избытке, iB дим-етила-цетамиде; элюа«т 1.
Rf исходного продукта 0,5;
Rf продукта, конденсированного с пропиламБном 0,85.
XX. Получен,ие хлорангидрида 2,4,6-трийод-З-метилкарбамоил-5 - амино бензойно и кислоты (соединение XX).
Следуют той же методике получения, что и в случае соединения XIX, используя в качестве исходного продукта .2,4,6-трийод3-М-метилкарбамо,ил-5-аминобензойную кис лоту (выход 85%).
Контроль чистоты:
Rf исходного продукта 0,8;.
Rf конденсированного продукта 0,4.
13
Rf кислоты0,55
Rj хлор ангидрида кислоты 0,95
XXI. Получеяле хлора,нгадрида 2,4,6тр,ийод-5-Ы-:мет.ил-М - ацетиламинобензой ной кислоты (соединение XXI).
Тот же способ .работы, что и в случае соеди-нения XIX, причем в качестве исходного продукта берут 2,4,б-трийод-3-Ы-Мет.илМ-ацетилами|Нобензой:ную кислоту (выход составляет 85%).
ХХП. Получение хлорангидрида 2,4,6трийод-3-Ы-:метилкарбамоил-5-Н-диацерил аминобензой.ной квслоты (соединение XXII).
а)Диацетилированле 2,4,6-трийод-3-Мметилкар ба1МОил-5-ам|Ин.оббнзой.ной кислоты.
Нагревают при 120° С в течение «очи 800 г трийодированлой кислоты (1,4 моль в 1,6 г уксусного ангидрида. Охлаждают и отфильтровывают нерастворившуюся часть в количестве 123-г (это исходный продукт). Медленно выливают реакционную лшдко€ть в 3 л воды и 1 кг льда. Получают две фазы, .которые декантируют. Нижнюю фазу извлекают 2,4 л воды и получают смолу, которую растворяют в 800 мл уксусной кислоты. Этот (раствор осаждают путем добавления 5,4 л воды и 1 кг льда. После отсасывания и иромывки водой получают 500 г влажного иродукта, который используют.
б)Получение хлорангидрида ютслоты.
500 г сырого продукта постепенно добавляют к 830 мл хлористого тионила. Имеет Место понижение температуры. Спустя 30 мин добавляют 300 мл хлористого тионила, затем снова 400 мл спустя 30 мин, реакция з-а.канчивается путем нагревания в течение 2 ч при 70° С. Выпаривают хлористый тионил под вакуумом и остаток извлекают бензолом, затем выпаривают под вакуумом досуха. Повторяют два раза это извлечение бензолом и выпаривание.
Получают 305 г продукта бежевого цвета, или общий выход составляет 38% ло отношению к использованной 2,4,6-трийод3-М-метилкарба-моил-5-аминобензойной кислоте.
Контроль чистоты:
Тот же метод, что и для продукта XIX после конденсации с пропиламином.
Ri 0,83.
а) Триацет,илирован1ие 2,4,6-тpийoд-3-Nоксиэтилкарбамоил-5-аМлнобензойной кислоты.
14
60,2 г (0,1 моль) 2,4,6-трийод-3-Ы-оксиэтилкарбамоил-5-амияобвнзойной «мслоты растворяют в 150 мл уксусного ангадрида. Нагревают при 160° С в течение 48 ч. После
охлаждения выливают раствор в 250 мл воды. Образуется смола, которую извлекают 3 раза 150 мл хлороформа. Хлороформ промывают два раза по 100 л«л воды, затем высушивают , иад хлористым кальцием.
После фильтрования выпаривают лод вакуумом, получают 60 г маслянистого продукта, или выход составляет 82%.
Контроль чистоты:
Rj триацетированного продукта 0,75.
15
б) Получение хлорангидрида кислоты.
60 г (0,082 моль) 2,4,6-Т рийод-3-Ы-ацетоксиэтилкарбамоил - 5 - диадетиламинобензойной .кислоты растворяют в 150 мл хлористого тионила.
Нагревают при 80° С в течение 4 ч. После выпаривания под вакуумом остаток извлекают 100 мл хлороформа. Удаляют нерастворившуюся часть, затем Осаждают хлорангидридкислоты путем медлешлого добавления диэтилового эфира. После отсасывания, высушивания получают 45 г, или выход составляет 73% от триацетилироваиного продукта.
Контроль чистоты:
Rj хлорангидрида кислоты 0,9. (
XXIV. Получение хлорангидрида-2,4,6трийод-З-М-ацетоксиэтилкарбамоил - 5 - Nметил-Ы-ацетилам,инобензой.ной кислоты (соединение XXIV).
а. Ацетилирование 2,4,6-тpнйoд-3-Nоксиэт.йлкарбамоил-5-Ы-метил - N - ацетиламинобензойной кислоты.
157 г (2 лго./гь) хлористого ацетила добавляют к суспензии в 1 л диоксана 658 г (1 моль) 2,4,6-трийод-3-М-оксиэтилкарбамоил-5-Ы-метил-М-ацетамидобензойной кислоты.
После нагревания в течение 20 ч прл 80° С. Происходит растворение. После выпаривания диоксана под вакуумом получают 700 г (или выход составляет 100%) кислоты.
V
- -Контроль чистоты:
Rj исходного продукта 0,25;
Rf полученного продукта 0,45.
б. Получение хлорангидрида кислоты. 790 г (1 моль) иолучвнной кислоты растворяют в 1200 мл хлористого тионила, нагревают в течение 2 ч при 50° С.
Получают раствор красного цвета. После нахождения в течение 48 ч в холодйльидаке, к-р.ИСталлический продукт отсасывают. После промывок дйизопропиловым эфиром и вЫСуш.ивания получают 485 г продукта (иян выход составляет 67%) Контроль чистоты;
RJ исходного продукта 0,45.
полученного продукта 0,8.
Используют тот же самый способ, что и в случае соединения I, реакции с хло,рангидрлдом фтал.илглициновой кислоты, прячем в качестве исходного продукта беруг тр.ийод-2,4,б-карбамоил-3-амино - 5-бенЗОЙную кислоту.
Реакция гидрогенолиза: смешивают 4,85 моль предварительно полученного продукта с 4,850 л воды и 940 лгл гидрата гидразина. После 24 ч перемешивания лри комлатной температуре отделяют осадок и сушат его. Получают 2,3 кг сухого продукта, содержап его фталоилгидразин, 1,88 кг этого продукта дважды промывают 3,8 л этанола (при кипении с обратным холодилыником) при нагревании.
После сушки получают 1,566 кг сухого продукта, т. с. с обшим суммарным выходом 52%. ;
Контроль чистоты:
1)R} исходного продукта 0,65 (элюант 1). R/ полученного продукта 0,00.
2)Чистота продукта по анализу на йод 91,5%. .
XXIX. Приготовление хлорида трийодо2,4,6-:карбамо,ил-3-амино-5-бензойной кислоты (соединение XXIX).
1,2 л хлористого тиоиила и 1,024 кг трийод-2,4,6-карбамолл-3-а:мкнобензой|ной кислоты перемешивают в течение 7 ч при температуре 80° С и затем оставляют на одну НОЧЬ тгри комнатной температуре, упаривают, промывают 3 л изопропилового эфира и сушат на воздухе.
Получают 920 г продукта (87%).
Контроль чисто гы:
1)Используют ту же самую методику, что и iB случае продукта XIX. Элюант - ацетон (хлороформ) : уксусная кислота 50:40.
, кислоты 0,3;
Rj конденсированного иродукта 0,85.
2)Чистота по анализу на йод 91%. Чистота по анализу иа хлор 90%.
В. Получение соединений формулы I. I. Получение 2,4,6-трийод-3-М-о.ксиэтилкарбамойл - 5-I(2,4,6-тpийoд-3-N-мeтил:кap бамоил-5-К-метил-К-ацетиламинобензоил) гл,И|Циламино -бензойной кислоты (соединение I)... - .- а)Конденсация.
165 г 2,4,8 - црийод-З-М-окаиэтилкарбамоил-5-ам.иноа.цетамидобензой;ной кислоты соединение I или 0,25 жоль суспендируют в смеси диметил.ацетамяда (250 мл} и триэтиламина (58,50 г). К этой суспензии добавляют 163 г (0,25 моль) хлорангидрида 2,4,6-трийод-3-Ы-метилкар.бамоил-5-Ы - ме тил-М-ацетила.минобен,зой,ной к ислоты (соединение XIX). Интенсивно перемешивают в течение 6 ч при 50 С. Контролируют с помощью тех, которая показывает остаток менее 3% исходныхпродуктов.
Раствор -выливают в 1240 мл воды. Образуется легкий осадок, 1который отсасывают. К фильтрату добавляют соляную кислоту до рН чистой кислоты. Отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу ири 80° С.
Получают 186 г сырого продукта, или выход составляет 61 %.
Контроль чистоты:
хлорангидрида кислоты 0,80;
Rf конденсированного продукта 0,15.
Чистота продукта по анализу с метилатом 98,5%.
Чистота продукта ио анализу на йод 97%.
б)Очистка.
Очистку осуществляют путем кристаллизации при нагревании в 95°-ном этаноле.
186 г полученного веи1ества суспендируют в 400 мл 95°-ного эЯйнола. Кипятят с обратным холодильником. Происходит полное растворение, затем спустя 6 ч, продукт кристалЛ|Изуется. Все нагревают 36 ч. Оставляют охлаждаться.
После отсасывания влажный продукт растворяют в 400 л4./г воды и раствора едкого натра. Доводят рП до 4-5 с помощью уксусной кислоты и 2 раза пропускают через слой угля. Фильтруют, затем подкисляют до рП чистой 1КИСЛОТЫ с помощью концентрироваиной соляной кислоты.
После фильтрования, промывки водой, отсасывания, высушивания получают 115 г чистого продукта, или выход составляет 62%.
Контроль чистоты:
Чистота продукта по анализу с метилато м 98,5%.
Чистота продукта по анализу на йод 100,5%.
17
Работают, как и для получения соединения 1, .исходя .из амина II и хлора-нгидрида кислоты XIX.
а)Из 2,4,6-тр,ийод-3 - N - оксиэтилка.рбамо;ил-5- 2,4,6-тр,ийод-3-М-метилкарб-а-мо,ил-5амянобензоил) - .лам:ино - бензойной кислоты (соединение За). Получают соединение За, следуя методи1ке получения соединения 1, :исходя ,из а.мина I .и хлорангидрида кислоты XX. Ацетилирование соединения За дает соединение 3.
б)Из 2,4,6-трийод-3-М-оксиэт1Илкарбамоил-5-(2,4,6-трийод-3 - Ы-метилкарбамо,ил-5диацетилам:инобензо;ил)-глицилам. бензойной кислоты (соедин-ение 36). Соединение 36 получают по методике получения соединения 1, исходя из амина I и хлорангидрида кислоты XXII. О.мыление соединения 36 дает соединение 3.
а)2,4,6-Трийод - 3-Ы-метилкарбамоил-5(2,4,6-т,рийод-3-М - ацетО|Ксиэтилкарбамоил5-Н-диацетиламино-бензо,ил) - у-аминобутир|ИЛ амино -бензойная кислота (соединение 4а).
Следуют методике работы как и в случае соединения 1, исходя из амина II и хлорангидрида кислоты XXIII.
б)Омылением соединения 4а получают соединение 4.
Следуют методике получения как и для соединения 1, исходя из амина IV и хлорангидрида кислоты XIX.
а) 2,4,6-Трийод-3-М-оксиэтилкарбамоил5-(2,4,6-трийод-3 - N-aMHHO-5-N - метилацет амидобензоил)-глиииламино -бензойная кислота (соединение 6а).
Следуют методике .работы как и для соединения 1, исходя из амина I и хлорангидрида кислоты XXV.
а) Ацетилированием соединения ба получают соединение 6.
а) 2,4,6-тр|ИЙод-3 - К-метилка:рбамоил-5(2,4,б-трйй6д-3-Н - ацетоксиэтилкарбамоил18
5-N-мeтилaцeтaми.дoбeнзo.ил)-Y-aминoбyтирилам1инб -бензойная кислота (соединение 7а).
Следуют методИКе работы как для соединения 1, исходя из амина И :и хлорангидрида кислоты XXIV.
б) Омылением соединения 7а получают соединение 7.
а)2,4,6-трийод-3-Ы - метилкарбамоил-Б(2,4,6-трийод - З-М-ацетоксиэтилкарбамоил5-Ы-метилацетамидо- бензоил) - глииила.мино -бензойная кислота (соединение 8а).
Работают ка.к и в случае соединения 1, исходя из амина III и хлорангидрида кислоты XXIV.
б)Омылением соединения 8а получают соединение 8.
Следуют методике работы как и для получения соединения 1, исходя из амина III и хлорангидрида кислоты XIX.
Следуют методике работы как и в случае получения соединения 1, исходя лз амина V и хлорангидрида кислоты XIX.
Поступают .как и в случае получения соединения 1, исходя из ам.нна II и хлорангидрида 1кисл.оты XXI.
а)2,4,6-трийод-3-(2,4,6-трийод-3-аминобензоил) -глициламино - бензойная кислота (соединение 12а).
Поступают как И в случае соединения 1, исходя из амлна VI и хлорангидрида кислоты XXVI.
б)Ацетндированием соединения 12а получают соединение 12.
Поступают как и в случае соединения 1, исходя из амина X и хлорангидрида кислоты XXI.
а) 2,4,6-тр,ийод-3-Ы - метилкарбамоил - 5 (2,4,6-тр|ИЙод-3- -метил ка рба1моил75-ам.ииобензолл) -глицил-N - мет;иламм.но -бонзой.ная кислота (соединение 14а).
Поступают |Как Л1 в случае соеданення 1, исходя из амина VIII и хлорангидрида кислоты XX.
б) Ацетил,ирован.ием соединения 14а получают соединение 14.
Следугот методике работы как :и в случае получения соединения 1, исходя из амина III и хлора.нг,идр:ида .кислоты XXV.
а)2,4,6-Трийод-3-Ы-метилкарбамоил-5{ {2,4,6-тр.ййод-3-Ы-метилацетамидо-5 (2,4,6 трийод-3-Н-метилкарбамоил-5 - амннобензоил) - глициламинобензоил -глициламино.бензойная кислота (соединение 6а).
Следуют методике работы как в случае соединения 1, исходя яз амина IX и хлорангидрида кислоты Х.Х.
б)Ацетилированием соединения 16а получают соединение 16.
Получают как в способе получения соединения 1, исходя ;ii3 IX и хлорангидрида кислоты XIX.
Работают как и .в случае соединения 1, исходя из амина III и хлорангидрида кислоты XXI.
Следуют методике получения соединения I, исходя из амина VI и хлорангидрида кислоты XIX.
а) 2,4,6-Трийод-З - ацетамидо - 5-1 (2,4,6трийод - 3-Ы-метилаиетамидо-5-аминобензоил)-аминоглнцил -бензойная кислота (сослинение i20a).
Поступают .как и в случае ооеди1нения 1, исходя (ИЗ а.мина VII и хлара.нгндр,ида кислоты XXV.
б) Ацетилированнем соединения 20а получают соединение 20.
а)2,4,6-Тр.ийод-3-(2,4,6-тр,ийод-3-М - меТ1Идкарбамоил-5-аМинобензоил) - N - метилам.иноглицил -бвнзойная кислота (соединение 21.а).
Поступают как и в случае соединения 1, исходя из амин.а X и хлорантидрида кислоты XX.
б)Ацетилированием соединения 21 а получают соединение 21.
Поступают .как и в случае соединения 1, исходя из амина XI и хлорангидрида .кислоты XIX.
Поступают Kaj н в случае соединен.ия 1, исходя из а.мина XII и хлорангидрида кислоты XIX.
Постулают как и в случае соединения I, исходя из ам.нна XIV и хлорангидрида кислоты XIX.
Поступают ка-к и .в случае получения соединения 1, .ис.ходя из амина VII и хлорангидрида кислоты XIX.
а)2,4,6-трийод-З - Ы-метилацетамидо-5(2,4,6-трийод-3-Ы-метилк.арбамо,ил-5-ами.нобензоил)-ами.ноглицил -бензойная кислота (соединение 26а).
Поступают ка.к и в случае соединения 1, исходя из ам.ина XIII и хлорангидрида .кислоты XX.
б)Ацетилированием соединения 26а получают со,е|Динен.ие 26.
Следуют мето.дике работы для получения соединения 1, .исходя из амнна III и хлорангидрида кислоты XX.
.карбамо-ил-5- (2,4,6-тр.ийод - 3-N - метилкарбамоил-5-(2,4,6-трийод-3 - N-метилкарбамОил-5-а.цетамидобензоил) - а мииогдицилбензоил } -М-|МетилаМИногл,ици,л -бёнзой.ной кислоты (соеди ен.ие 28).
а)2,4,6-тр,ийод-3 - Н-мепилкарбамоил - 5(2,4,6-трийод-3-Ы-метил,карбамо;ил-5- {2,4,6т.р.ийод-3-N - .метилка-рбзмаил - 5-ам«нобензоил 1 -М-метилам.иногли:цил -бензой.ная кислота (соединение 28а)..
Поступают как и в соединения 1, исходя из амвва XV .и хлоранпидрида кислоты XX.
б)Ацетилирова.нием соединения 28а получают соедин-ение 28.
Поступают как в случае соединения 1, исходя из амина XVI и хлорангидрида кислоты XIX.
Поступают ка.к в случае соединения 1, исходя из амина XVII и хлорангидрида кислоты XIX.
, 32. Получение 2,4,6-трийод-3-;(2,4,6-трийод-3-М-мет:Илкарбамоил-5 - аминобензоил)аминогл,ицил -бвнзойной кислоты (соедлнение 34).
Поступают как и ,в случае получения соединения 1, исходя из амина VI и хлораншдрида XX.
Это соединение получают как и срединение 1 из амина XVIII и хлорангидрида кислоты XIX (продолжительность нагревания при 50°С составляет 3 ч). Выход сырого продукта составляет 48%.
Работают аналогично примеру 1, используя в качестве исходных продуктов амин XXVIII и хлорангидрид кислоты XXIX.
Поступают ка,к и в случае соединения 1, используя в качестве исходных .продуктов амин XXVIII iH хлорангидрид кислоты XX.
ацетаМидо-5-бензоил) - глициламинобензойной кислоты (соединение 43). .
Посредством ацетилирования соединения 42 получают соединение 43.
.а) Трийод - 2,4,6 - N - метил.карбамоил-3(трийод-2,4,6-карбамоил - 3 - амино-5-бвнзоил) -глицил-К-метиламинобензойная .кислота (соединение 44а).
Выполняют операции аналогично примеру 1, исходя .из амина VIII и хлоридангидрида -КИСЛОТЫ XXIX.
б) Пооредством ацетилирования соединения 1, получают соединение XXIX.
а)Трийод-2,4,6 - N - метилкарбамоил - 3(трийод-2,4,6-М-метилацетамидо-3-амино-5бензоил) - глнцил - М-мзти.,минобензойная кислота (соединение 45а).
Ра-ботают как при получении соединения 1, исходя из амина VIII в хлориде кислоты XXV.
б)Посредством ацетилирования соединения 45а получают соединение 45.
а)Трийод-2,4,6 - N - метилкарбамоил - 3(трийод-2,4,6-ацетоксиэтилкарбамоил-3-.длацетиламино-5-бензоил) - глицил-N - метиламинобензойиая кислота (соединение 46а).
Работают аналогично пр.имеру 1, исхо.дя .из амина VIII и хлорида кислоты XXIII.
б)Посредством омыления соединения 46а получают соединение 46.
Осуществляют операции, .как это было описано для соединения 35, с использованием соединения 14а и хлорида бисацетоксиметилпропионовой .кислоты, приготовленной по тому же способу, что и хлорангидрид пентаацетилглЮКоновой кислоты.
Выполняют процесс, как для соединения 35, с использованием соединения 14, а соединения формулы I, полученные по предлагаемому способу, представлены в табл. 3, 4 и 5.
23
24
25
2G
S с х
- 3
1-1 - i- ь- О1СС-еОдС
- -Tf Ю О 42. Трлйод - 2,4,б-аЦетомидо - 3- (трнйод2,4,6-:мет,илкарбамо.ил-3-ацетамидо - 5 - бензоил) -глицил- -метиламинобензойная кислота (соединение 49).
а)Тркйод - 2,4,6-ацетам,идо - 3 - (трийод2,4,6 - Ы-мет-ил,карбамоил- 3-.ам.ино-5 - бензонл)-глицилами1нобензойная кислота (49а).
Работают как при получении соединения 1, но исходя из тр:ИЙод-2,4,6-ацетоамидо-3-амнноацетиламинобензойной кислоты VII и хлорайшдрида кислоты XX.
б)Трийод - 2,4,6-ацетамидо-З-(трийод2,4,6 - N - метилкарбамоил-З-амино-5-бензоил) -глицил-М-мет.илаМ|Инобензой.ная кислота (496).
соон
О
(CHj.o-U-Co(,№--CO
где R - водород или группа формулы
.R7
- СО - N
RS
где R7 и Rs - -водород, низший алкил, низший оксиалкил,
/RS
или RI - группка формулы х
Таблица 4
Таблица 5
Производят метилирование соединения а йодистым метилом.
с) Трийод - 2,4,6-ацетамидо-З-(трийод2,4,6-М-1М€тилкарбамо;ил-3-ацета:мидо-5-бензоил)-глидил-Ы-мепиламинобензойная кислота. Ее лолучают ацетилированием соединения б.
Элюант 1 Rf а) 0,55 R} б) 0,5 Rj с) 0,3
Формула изобретения Способ получения амидов формулы
- (CHj) njiJH- -со
где Rg - низший алгкалоил,
RIO - во.шэрод или (НИЗШИЙ алкил, RgHJRs - имеют значения, указанные для RI;
R4 - водород или низший алкил;
RS - водород, алканоил или
низший полиоксиалкаиоил; Re - водород, НИЗШИЙ алкил «ли иизший алк&ноил;
а и & равно О или 1;
П и ло - .целые числа от 1 до 5, или их изших алкиловых эфиров, или их солей,
о т л и ч а 10 щи и с я тем, что амин формулы:
СООН .
Ю1
(снг)о-:и-со ( - со k
где RI, Кз, R4, а, Ь, «1 и «2 имеют значения, Зказаяные выше, ацилируют хлорангидридом формулы
III
xs
где R2, RS и Re имеют указанные значения, в диметилсульфоксиде, диметилацетамиде,
г
н
ИНСО(СКг)п2
i
диметилформамиде или в смеси воды и диоксана при температуре от 20 до 60° С в пр|Исутстви.и (КислотОСвязывающего агента с последующ1 м выделением целевых продуктов в свободном виде, или их низших алкиловых эфиров, или их солей.
Источиики информации, принятые во вним1ание ирн экоперт1изе:
