действия аминов с галоидными алкилаг ми 2 . Соединения формулы I получа предлагаемым способом, состоящим в то что амин формулы N-COtiHgNHz Аг где R и Rg имеют приведенные значени подвергают взаимодействию в водной среде при 60-90 С в присутствии основания с соединением формулы CONHCHgtHzOH D СокнЛНзСнгОН ClCHzCON В приводимых примерах контроль чис тоты осуществляют методом тонкослойн хроматографии (ТСХ), на пластинке из флуоресцирующего силикагеля, элюирующие Средства:, бензол, метилэтилкетон, муравьиная кислота (6О:25:2О)-элюент 1; этилацетаТ| изопропанол, аммиак С55:35:4фэлюент 2j этилацетат, изопропанол аммиак (35:35:4Ь)-элюент 3} н-бутанол, уксусная кислота, вода (5О:11:25)-элюент 4, Пример 1, Получение 2,4,6-трийод-3-N -оксиэтилкарбамоил-5-аминоацетиламинобензойной кислоты. а) Получение 2,4,6-трийод-3-М-фт мидоацетоксиэтилкарбамоил-5-фталимид ацетипаминобензойной кислоты, 18О г (О,3 моля) 2,4,6-тpийoд-3-N-oкcиэтилкapбaмoил-3-aминoбeнaoйнoкислоты растворяют в ЗОО мл диметил ацетамида. Добавляют порциями при ох лаждении с помощью ледяной бани 17О (0,76 моль) хлорангидрида фталилглиц После перемешивания в течение ночи п комнатной температуре разбавляют 1ООО мл воды, полученный осадок отфипьтровывАКУГ, промывают водой, вы сушивают в cyiuHnbHOM шкафу и получают 275 г продукта белого 1твта выход &5%. Контроль чистоты: ТСХ, элюент 1 Rf исходной трийодированнои (замещенной тремя молями йода в бензольном кольце) кислоты 0,4 Rf исходного фталилглицина 0,7 7 R продукта конденсации0,68. б) Получение 2,4,6-трийод-З-N -оксиэтилкарбамоил-5-аминоацетамидобензойной кислоты. Суспендируют 197 г {О, 20 моль.) предыдущего продукта в 60О мл воды и 60 г (1,2 моля) гидразингидрата, нагревают при 8О С 2 час (происходит растворение) при перемешивании. В процессе реакции происходит кристаллизация. После охлаждения, отсасьшания, промывки и высушивания в сушильном шкафу получают 125 г продукта, выход 95%, Контроль чистоты: ТСХ, Элюент 1 Rf исходного продукта0,68 R полученного продуктаО,О5 Получают пятно желто-оранжевого цвета с помощью индикатора нингидрина. Чистота продукта по анализу на йод 97,7%, чистота продукта по анализу с раствором едкого натра 10О%. П р и м е р 2. Получение 2,4,6-трнйод-Ы -метилкарбамоил-5-аминоацетиламинобензойной кислоты. Следуют тому же способу, что в примере 1, применяя в качестве исходного продукта 2,4,6-трийод-3-М-метилхар6а-. моил-5-аминобензойную кислоту. Кроме того, осуществляют очистку ciaрого продукта: его растворяют в 95%-ном этаноле (около ЗООО г на 5 л). Доводят до кипения с o6paTHbnvi холодильником, затем фильтруют горячим. Выход 62,5% Для получения 2,4,6-трийОд-3-амнноацетамидобензойной кислоты следуют такому же способу работы, что в примере 1, берут в качестве исходного йодирован- ного продукта 2,4,6-трийод-З-аминобензойную кислоту. Для получения 2,4,в-трийод-3-аминоацетамидобензойной кислоты следуют такому же способу работы, что в примере 1, берут в качестве исходного йодированного продукта 2,4,6-трнйод-З-аминобензойную кислоту. Для получения 2,4, б-триЙод-З-ацетамидо-б- ам и но аце гам идобенаойной ки елоты следуют такому же способу работы, что в примере 1, берут в качестве исходного йодированного продукта 2,4,6-триЙод-З-аце теми до- 5-ами нобенэойную кислоту. 6 П р J м е р 3. Получение 2,4,6-грийод-3-N -мегилкарбамоил-5-М-мегил-N -ямииоацегиламинобеЕзойной кислоты. а) 2,4, 6-грийод-З- N мегилкарбамоил-5-N -мегилхлорацегамидобензойная кислота. При 5-1О°С к раствору 13ОО г (2 моля) 2,4,6-трнйод-3 метилкарбамои -5-хлорацетамидоб8НЗойной кислоты в 2н ,расгворе едкого натра (3 л) прикапывают 38О мл (4 моля) диметилсульфата. После окончания добавления поднимают температуру до комнатной и продолжают перемешивание в течение 20 час. фильтруют и удаляют легкую нерастворимую часть, затем подкисляют до рН-1 концентрированной соляной кислотой, происходит осаждение. Отсасывают, промывают несколько раз водой и высушивают при 60 С, Очистку осуществляют путем растворения сырого продукта в 90О мл 2 н, раствора едкого натра и высаливания 10ОО г хлористого натрия. После перемешивания в течение 24 час ПрИ комнатной температуре осадок отсасывают, затем снова растворя:ют-его в 25ОО мл во ды. Отфильтровывают, затем подкисляют до рН - 1 концентрированной соляной кислотой. После промывок водой, отсасы.варий: высушивания при 60 С получают 672 г (выход 51%) продукта. Контроль чистоты: тех, элюент 2 Rf исходного продукта Rf метилированного продукта0,2 и 0,25 (2 изомера) Чистота: анализ на йод 97%, анализ на хлор 1О4%. б) 2,4,6-трийод-З-N -метилкарбомоил -5-N-метил- N -аминоацетиламинобензой ная кислота, .314 г (О,49 моль) кислот пункта а растворяют в 35ОО мл концентрированного аммиака и нагревают раствор в течение 2О час при 60°С. После выпаривания под вакуумом досуха раствсряют в 300 мл воды и подкисляют сернистым ангидридом. После кристаллизации в те-, чение 48 час в холодильнике отсасьшаюг, промывают несколько раз водой, высушивают в сушильном шкафу при 80 С. Получают 160 г (выход 51%) продукта. Контроль чистоты: тех, Элюент 3 Rf полученного продукта 0,75. Чистота: анализ с помощью раствора едкого натра 102%, анализ с метилатом натрия 98%. 4 П р и м е р 4. Получение 2,4,6-трийод-3-/V -метил-/1 -aMiffloaHeTHnaMKHoeeH- зойной кислоты. а)Получение 2,4,6-грийод-З-хлорацетамидобензойной кислоты. Контроль чистоты: тех, элюент 2 Rf исходного продукта0,3 Rf полученного продукта0,25 . Чистота по анализу с раствором едкого натра 99,8%. б)Получ ение 2,4,6-трийод-3-N -мегил-М -хлорацетиламинобенаойной кислоты. 591,5 г (1моль) продукта пункта а. растворяют в 2,3 Молей 5 н, раствора едкого натра и 1ОО мл ацетона. Прикапывают. 1,3 моля йодистого ме.тила, поддерживая температуру 1О е с помощью ледяной бани. После перемешивания в течение 16 час при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 2 л разбавленной (1:10) соляной кислоты, охлаждая с помощью ледяной бани. Происходит осаждение продукта, который отсасывают, промывают несколько раз водой. После высушивания в сушильном шкафу при 50 е получают 591 г, выход 35%. Контроль чистоты: тех, элюент 2 Rf исходного продукта0,25. Rf метилированного продукта (разделение на дВа изомера)0,35 и Чистота по анализу на хлор 92%, на йод 100%, по анализу с метилатом натрия 92%. в) Получение 2,4,6-трийод-З-Л/ -метил-К| -аминоацетиламинобензойноГз кислоты, 590г (0,9О моль) кислоты пункта б растворяют в 9 л концентрированного амиака. Происходит почти полное раствоение (фильтрованием удаляют 3 г нерасторимой части, которая представляет соой метиловый эфир исходной кислоты). Полученный раствор { бледно-желтого вета) нагревают 2О ч при 6О е, затем онцентрирутот до 2 л под вакуумом. Просходит кристаллизация соли аммония, отасывают ее, затем вновь растворяют в 00 мл воды и минимальном объеме расвора едкого натра, затем вновь осаждают ри рН 4 с помощью уксусной кислоты. осле отсасьшания (отжимания) промьюск одой, отсасывания н высушивания полуают 316 г продукта белого цвета, выход 2%. Контроль чисгогьи тех, элюент 1 Rf исходного продукта0,9 R полученного продукта (с нипгидридом окрашивается в желтый цвет),.0,25. Чистота по анализу с раствором едкого натра 98,5%, с помощью метилата натрия 10О%, При мер 5. Получение 2,4,6-трийод-З-Ы -MeTVui-NI -ацетипаглИно-5-аминоацетамидобензойной кислоты. Следуют тому же способу работы, что в примере 1, берут в качестве исходного йодированного продукта 2,4,6-трийод-З-N -метил-N -ацетиламино-5-аминобензсч.ную кислоту, причем осуществляют про мывку продукта конденсации с фталилглицином (промывают 1554 г 2 л 95%-ного этилового спирта, получают 1200 г очищенного продукта). Очищают сырой продукт гидразинолиза путем растворения 267 г его в 550 мл разбавленной (1:1О) серной кислоты при 80°С. Фильтруют горячим и удаляют ,25,г фталгидразида. Сернокислый фильтрат обрабатывают углем и нейтрализуют аммиаком до рН 4-5. После кристаллизации, промывок водой, отсасываний и высушивания в сушильном шкафу при 7О С, затем при 1О5 С получают 211 г продукта белого цвета. Получают дополнительно 39О г продук та белого цвета такотх же качества, что предыдущие 211 г, путем обработки жид кости после гидразинолиза горячей серной кислотой. Пример 6, Получение 2,4,6-трийод-3,5-бис- (N -оксиэтилкарбамоил )-хлор ацетанилйда. 645 г. (1 моль) 2,4,6-трийод-3,5бис-(М -оксиэтилкарбамоил)- анилина раствс яют в 2 л диметилацетамида при комнатной температуре. Медленно добавл 6 молей хлорацетилхлорида (43О мл) охлаждая на ледяной бане. Продолжают перемешивать в течение 3 час при комна ной температуре. Окончание реакции контролируют тонкослойной хроматографией на пластине из силикагеля, элюент-смесь эгилацетата, изопропанола и аммиака (55: 35: 20), Rf 0,5, Выливают в 6 л воды, получаю тонкодисперсный осадок белого цвета, ко торый трудно отсасывать. После промывки водой полученный 2,4,6-тркйод-3,5648 бис-(N -хлорацетоксиэтилкарбамоил)лорацетанилид отмывают путем перемеивания в 2 л 2 и, раствора едкого нага при комнатной температуре в течение 2 час, затем при 40 С в течение 2 час, Хроматографический контроль на пластине из силикагеля в том же элюенте, Rf -0,35. Охлаждают, нейтрализуют 1ОО мп яэнцентрированной соляной кислоты и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. После отсасьтания, промывки водой и отсасьтания, высушивания в течение ночи при 60 С псзяучаюг 672 г продукта, выход 93%, Контроль чистоты: по метилату нагрия 105%, по йоду 99%, по хлору 1О2,8%. П р и м е р 7. Получение 2,4,6-грийод-3-Ы-метилкарбамоил-бис- 3-{2,4,6-. -трийод-3,5-бис-{М -оксиэгилкарбамоил)фенил -карбамоилметил}--аминоацетамидо бензойной кислоты (соединение 1), Раствор 126 г (0,2 моля) 2,4,6-грийод-2-N -метилкарбамоил-5-аминоацетамидобензойной кислоты в 22О мл 1 и. раствора едкого натра смешивают с раствором 288 г 2,4,6-трийод-3,5-бис- (N-оксиэтилкарбамоил )-хлорацетанилида в 400 мл 2 в, раствора едкого натра раствора Нагревают при 85 С 20 час при переме-, шивании. Раствор охлаждают до 20 С, Подкисляют до рН 1. Образуется смола, которая кристаллизуется после стояния в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильной шкафу. Получают 28О г сырой кислогы. Этот продукт извлекают водой, доводят до рН 7с помощью аммиака, отфильтровывают легкий нерастворимый осадок и подкисляют до рН 1 с помощью разбавленной (1:10) соляной кислогы, Огсасы- вают, промывают водой и ш 1суи1Ивают осадок, получают 224 г сырой кислогы. Анализ с раствором едкого натра .: :112%. Соль аммония. 224 г кислоты извлекают 15О Nui воды. Добавляют аммиак до нейтральной реакции. Происходит кристаллизация. При комнатной темперагуре в течение 24 час перемешивают. Отсасы. вают, промь1вают водой и осадок извлекают 1О н. раствором едкого вплоть до полного растворения. Затем, осаждают соляной кислотой. После отсасывания, промывки водой н высушивания получают 155 г кислоты. Анализ с раствором едкого натра: 1О7%, Соль мегилглюкамина. Из полученных таким образом .155 г вещества пригото вляют раствор соли метилглюкамина с 28% йода. Нерастворимую часть удаляют центрифугированием и фильтрованием на микропористом фильтре. Фильтрат подкис гают до рН 1 соляной кислотой. Осадок отсасывают, повторяют эту обработку ещ раз. Получают 74 кг кислоты, общий вы ход 18,5%, Чистота продукта: тех, элюент - н-бутанол, вода и укс ная кислота (50:25:11) Rf исходного хлорированного продукта0,75 Rf исходного аминированного продукта Rf продукта конденсации Анализ с 0,1 н.раствором едкого натра 1ОЗ%,с метилатом натрия 1ОО%, с йодом 97%. Примере, Получение 2,4|6--трийод-3- N -метилацетамидо-5- бис- { 2/4,6-.,5-бис-( N -оксиэтилкарбамоил)-фенил -карбамоилметил} -амнноацвтамндо -бензойной киспоты (соецинение 2). Поступают, как в примере 7, используя 2,4,6-трийод-З-N -метилацетамидо -5-аминоацетамидобензойную кислоту. Пример 9. Получение 2,4,6трийод-3-N -метйлкарбомоил-5- бис{ 2,4,6 грийод-3,5-бис-(М -оксиэтшкарбамоил)фенилЗ -метилкарбамоил )- -ами HO--KI -метиладегами до -бензойной, кислоты (соеданение 3), Пример 1О.-Поступают, как в примере 7, используя 2,4,6-трийод-3-М -метилкарбамоил-5- f -метил аминоацетамидобензойную кислоту, В таблице представлены данные, относящиеся к получению соединений формуль; 1.,
% В элюенге наобуТано;, изопропанол и аммиак (6О:2О:ЗО), В элюенте 2, Формула изобретения . Способ получения полийодированных производных бензола формулц -СОСИгЯ CH2U Э 2 где R, - СНзСОМ{СНз)-или CHgNHCO, R2 - К, снз , . отличающийся тем, что амин формулы.QQji ЙС (п) 3 L CONHtHgCHgOH . СоянСНгСНгОЛ / а Л где R - Rg имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы СОНКСНгбНгОН 3 Nxjis O ClCHgCOKHV CONHtHgCHgOH 3
1165288412
в водной среде в присутствии основания1, Патент США № 2708678,
при 6О-90 С.кл. 260-6ОЗ, опубпик. 1955.
Источники информации, принятые во2, Бюлер К,, Пирсон К Органические
внимание при экспертизесинтезы.Том 1.,М.,Мир, 1973,с504.
