Изобретение относится к способу получения новых производных бензоциклогептаизохинолина общей формулы где Ri - водород, которые могут найти применение как ле- 15 карственные препараты. В изобретении использован способ построения бензо (1,2) циклогепта (3,4,5-d,e) изохинолиновой циклической системы с применением реакции Бишлера-Наперальского.20 В качестве исходного соединения взят 10,11дигидро-5Н - дибензо(а,с)циклогептан - 5-карбоксиальдегид формулы 25 торый вводят во взаимодействие фиром аминокислоты формулы H.NAlkCOOR,,,(II) де Ri2 - алкил с 1-7 углеродными атоми;Alk - радикал А, В, С: R2 &4 Кб А: -С-С-СI I I Кз RgB В: 0-С-С-01 I I i 1Ъ К2К4КбКй 10 С- -с-с-с-с-сI I I i I , .BgRj, где Нз - Rill - водород или алкил с 1-7 леродными атомами. Радикал соединен с атомом азота через углерод, содержащий R2 и Rs, образующийся циклический амид формулы / vАмид конденсируют в присутствии РОС1з в условиях реакции Бищлера-Наперальского (температура 50-150°С, растворитель толуол, бензол) в четвертичную соль формулы которую восстанавливают, например, гидридами щелочных металлов или каталитическим водородом, металлом в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта известными способами. Описываемый способ касается также получения стереоизомеров соединения формулы I с центром ассиметрни в месте соединения колец, имеющих общий атом азота. Полученные изомеры взаимопревращаемы окислением в четвертичную соль, с последующим восстановлением в подходящих условиях. Получение исходного 10,11-дигидро-5Н-дибензо(а,й()циклогептан - 5 - карбоксиальдегида приведено в примерах. Пример 1. Приготавливают раствор 40,2 г хлорметилметилового эфира (0,5 моля, свежеперегнанного) в 80 мл сухого тетрагидрофурана и около 5 мл указанного раствора приливают к перемешиваемой смеси из 12 г магниевой стружки (0,5 г-атом), 500 мг двухлористой ртути и 20 мл тетрагидрофураиа до появления экзотермической реакции. Колбу охлаждают до О + 10°С и при перемешивании прикапывают остаток раствора хлорметилметилового эфира, затем прикапывают раствор 10,11-дигидро-5Н-дибензо (a,d) циклогептенона-5 (56,0 г, или 0,25 моля) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают до утра при комнатной температуре и комплекс гидролизуют охлаждаемым льдом раствором хлористого аммония. Водный слой экстрагируют эфиром (3X100 мл), объединенные экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают под вакуумом. Получают 10,11 -дигидро-5-метоксиметил-5Н-дибензо(а,()циклогептанол-5 в виде масла с т. кип. 143-144°С/0,05 мм рт. ст. ИК-спектр, у пленка, макс: 3500 см- (ОН), 2820 см-i (С-Н). Пример 2. Раствор 52 г (0,21 моля) 10,11 - дигидро-5-метоксиметил - 5Н-дибензо (а,()циклогептанола-5 и 60 мл муравьиной кислоты нагревают в течение 3 час при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь охлаждают, разбавляют 500 мл воды и выделившееся масло экстрагируют бензолом. Раствор упаривают и получают неочищенный альдегид в виде вязкого масла. Полученное вещество перемешивают до утра при комнатной температуре с раствором 40 г реактива «Жорар-Т в 400 мл метанола. Осадок соединяют с остатком, полученным после удаления метанола. Полученный аддукт растворяют в воде и раствор экстрагируют эфиром (6X100 мл) для удаления некарбопильных примесей. Гидролиз аддукта проводят перемешиванием его водного раствора (25°) с 40%-ной серной кислотой. Отф|ильтровывают от выпавшего осадка, осадок хорошо промывают водой, сушат, получают 10,11-дигидро-5Н - дибензо(а,й)циклогептан - 5-карбоксиальдегид в виде твердого вещества с т. ил. 76-77°С, который можно очистить дистилляцией (135-138°С/0,2-0,3 мм рт. ст.) или перекристаллизацией из циклогексана (т. пл. 78°). ИК-спектр, CHCU, Тмакс- 2700 (С-Н); I720CM-1 (СНО). Соединение характеризуется также в виде 2,4-динитрофенилгидразона с т. пл. 217° (из уксусной кислоты) ИК-спектр СНС1з, Умакс3300 (NH); 1610 (C N) 1315, 1510 (NOa) см-. Пример 3. Смесь из 2,2 г описанного в примере 2 10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а,й)циклогептан-5-карбоксальдегида, 1,45 г этилового эфира 5-аминовалерьяновой кислоты и 3 г порощкообразного цинка в 3 мл уксусной кислоты и 100 мл бензола нагревают в течение 2 час при температуре кипения (с обратным холодильником), затем отфильтровывают от избыточного цинка, смесь подщелачивают разбавленным раствором едкого натра, экстрагируют бензолом и получают циклический амид ,11-дигидро-5П-дибензо() циклогептан - 5-ди метил} -2 - пиперидин, ИКспектр, СНСЬ, 7макс- 1650 см- в виде масла. Масло обрабатывают по Бишлеру-Наперальскому, растворяя в толуоле (40 мл), добавляя хлорокись фосфора (0,5 мл), нагревая с обратным холодильником в течение 3 час, охлаждая, осаждая добавлением петролейного эфира, растворяя осажденное масло в бензоле, промывая раствор водой, 10%-ным раствором гидрата окиси натрия и вновь водой. Затем раствор сушат и подвергают нагреванию с обратным холодильнпком в течение 40 мин, перекристаллизовывают из ацетона и получают 1,3,4,5,6,10,11,15Ь-октагидробензо (6,7) циклогепта (1,2,5 - d) пиридо (2,1) изохинолинийхлорид. Описанным в примере 3 способом можно получить другие четвертичные соли формулы IV, в каждом случае вместо этилового эфира 5-аминовалерьяновой кислоты берут соответствующий аминоэфир общей формулы H2NAlkCOORi2, в которой Alk - органический радикал А, В или С, а Ria - низший алкил.
Alk соединений формул III и IV для получения 1,4,5,9,10,14&-гексагидро-ЗН-бензо(6,7) циклогепта( 1,2,3 - )пирроло{2,1 - с)изохинолинийхлорида приведены в табл. 1.
Таблица 1
та(1,2,3-й)пиридо(2,1 - й)изохинолнннйхлорнда приведены в табл. 2.
Таблица 2
А1к соединений
формулы IV
формулы ПГ
СН(СНз)СН2СН,СН2
6-Л1етил34 35 36
5-1МетнлСН2СН(СНз)СН2СН,
4-МетилСН2СНгСН(СН2)СН2 СН2СН,СН2СН(СНз)
З-Метил37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 СН(С2Н5)СН2СИ2СН
6-Этил5-ЭтилСН2СН{С2Н5)СН2СМ2
4-ЭтилСН2СН2СН(С2Нз)СН2 СН2СН2СН2СН(С2Н,,)
3-ЭтнлСН(СзН;)СН2СНХН.,
6-Пролил5-Пр6пилСН2СН()СН2СН2
4-ПропилСН2СН2СН(СзН;)СН2
З-ПропилСН2СН2СН2СН(СзН;)
6,6-ДиметилС(СНз)2СН2СН2СН2
5,5-ДиметилСН2С(СНз)2СН,СН2
4,4-ДиметилСН2СН2С(СНз)2СН2
3,3-ДиметилСН2СН2СН2С(СНз)2
6,6-ДиэтилС(С2Н,)2СН2СН2СН2
0
5,5-ДиэтилСН2С(С2Н5)2СН2СН2
4,4-Ди9тилСН2СН2С(С2Н,)2СН2
3,3-ДиэтилСН2СН2СН2С(С2Н5),
6,5-Ди.метилСН(СНз)СН(СНз)СН2СН2
6,4-ДиметилСН(СНз)СН,СН(СНз)СН2
6,3-ДиметилСН(СНз)СН2СН2СН(СНз)
5,3-ДиметилСН.СН (СН,)СН2СН (СНз)
6,5-ДиэтнлСН(С2Н5)СН(С2Н.,)СН2СН2
6,4-ДиэтилСН(С2Н,)СН2СН(С2Н,;)СН2
6,3-ДипропилСН(СзН;)СН2СН2СН(СзН;)
5,3-ДипропилСН2СН(СзН,)СН2СН(СзНО
6-Этил-5-метиЛ
СН(СоН5)СН(СНз)СН,,СН2
|6-Пропил-3-метилСН(СзН,)СН2СН2СН(СНз)
6,5,4-ТриметилСН(СНз)СН(СНз)СН(СНз)СН:
6,5-Диметил-ЗСН(СНз)СН(СНз)СМ2СН(СзН:
пропилСН(СНз)СН(СНз)СН(СНз)СН |б,5,4,3-Тетраметил66 67
0
(СНз)
СН(С,Нб)СН(С2Н5)С(СН5)2 :б,5,4,4-ТетраэтилЗ-.метил СН(СНз)
6,6,5,5,4,4-ГексаС(СНз)2С(СНз)2С(СНз)2СН2 метил5
С(СНз)2С(СНз)2С(СНз}2СМ(СНз)6,6,5,5,4,4,3-Геп69 70
таметил6,6,5,5,4,4,3,3С(СНз)2С(СНз)2С(СНз)2С(СНз)2 Октаметил
Т. пл. 209 °С
Alk соединений III н IV для получения 1,3, 4,5,6,10,11,15& - октагидро-бензо(6,7)циклогепAlk соединений формул III и IV для получения 1,3,4,5,6,7,11,12, 6й-октагидро-ЗН-бензо (6,7)циклогепта(1,2,3-й)азешшо(2,1 - а)изохинолинийхлорида приведены в табл. 3 Таблица 3 Пример 4. В раствор 4 г четвертичной соли 1,4,5,9,10,ЫЬ -гексагндро-ЗМ-бе11зо(б,7) циклогепта( 1,2,3 - й)пирроло-(2,1, - а)изохннолинийхлорида в 100 мл метанола вносят иорциями 4 г боргидрида натрия. Реакционную смесь нагревают нри темнературе кинения (с обратным холодильником) в течение часа. После удаления растворителя остаток обрабатывают водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат и упаривают досуха. Остаток нерекристаллизовывают из гексана и получают 1,3,4,5,5а,9,10,14й-октагидробензо(6,7)циклогеита-(1,2,3, - /)пирроло(2,1а)изохинолин (изомер В) (I, R H, Alk СН2СН2СН2) с т. нл. 112-113°С. Т. ил. хлоргидрата .253-254° (после нерекристаллизации из ацетона). Изомер В и соответствующий изомер А можно получить описанным в примере 4 способом, взяв эквивалентное количество указанного в примере 4 четвертичной солт вместо соли из примера 6. Соответственно получают 1,3,4,5,5й,9,10,14 - октагидробензо(б,7)циклогепта( 1,2,3 - rf) пирроле (2,1 - а)изохинолин (изомер А), ст. пл. 76-77°С. Т. пл. соответствзющего хлоргидрата 226°С. Пример 5. 1,3 г четвертичной соли 1,3,4, 5,6,10,11,15& - октагидробензо(6,7)циклогепта(1,2,3-)пиридо(2,1 - й)изохинолинийхлорида растворяют в 50 мл этанола и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии окиси платины (50 мг). Через 2 часа отфильтровывают от катализатора и фильтрат упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из гексана и получают 1,4,5,6,ба,10,11,15а - октагидро - ЗНбензо (6,7) циклогепта 1,2,3 - d(пиpидo)2,l - а изохинолин (изомер В) (I, Ri H, Alk СН2СН2СН2СН2) с т. пл. 136°С. Соответствующий хлоргидрат имеет т. пл. 235-236°С. Пример 6. Смесь четвертичной соли 1,3, 4,5,6,10,11,15& - октагидробензо(6,7)циклогепта (1,2,3 - с)пиридо(2,1-а)изохинолинийхлорида (2 г) и порошкообразного цинка (4 г) в 40 мл концентрированной соляной кислоты и 150 мл этанола нагревают в течение часа на паровой бане. Спирт отгоняют, а оставшуюся смесь нейтрализуют концентрированным аммиаком. Бензольный экстракт cyniaT и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на 120 г нейтрального глинозема (активность И). Элюирование проводят при помощи гексана и получают 1,4,5,6,6а,0,11,15& - октагидро - ЗПбензо (6,7) циклогепта (1,2,3 - й()пиридо(2,1 - а) изохинолин (изомер В). Последующее элюирование бензолом дает соответствующий изомер А. После перекристаллизации изомера А из гексана он имеет т. пл. 90-92 С. Гидрохлорид 1,4,5,6,6(2,10,11,15&-октагидроЗН-бензо (6,7) циклогепта (1,2,3 - й)пиридо(2,1а)изохинолина (изомер А) плавится при 255-260° после перекристаллизации из ацетона. Описанными в примерах 4-6 методами можно получить соответственно изомеры А или В соединений формулы I (из этих примеров) или других производных бензоциклогептаизохинолина формулы I, в которой Ri - водород. При этом вместо четвертичной соли из примеров 4-6 берут эквивалептные количества соответствующего соединения - четвертичной соли формулы IV. Примеры подобных производных бензоциклогептаизохинолипа (которые можно получить указанными способами) приведены в табл. 4-6. Таблица 4 Номер приПроизводные 1,3,4,5,5й, 9,10,145мера, в котооктагидробензо (6,7) цнклогепта ром описана (I,2,3-rf) пирроло (2,1-я) исходная четвертичизохинолинаная соль 5-Метил4-Метил3-Метнл-(изомер В характеризуется ЯМР-спектро.м: (СОС1з)57,8(Н),; 7,4-6,5 (6Н); 4,49(Н); 3,3-1,6(12Н); 1,38(СНз)М.д. 3-Этил5-Пропил4-Пропил.
Продолжение
Таблица 5
Продолжение
Таблипа б
Пример 86. В теплый раствор 0,7 г описанного в примере 5 бензоцнклогептанзохинолина - 1,4,5,6,6а,10,11,15Ь-oктarидpo-ЗH-бeнзo(6,7)циклoгeптa(l,2,3 - с)пиридо(2,1-а)изохинолина (изомер В) в 18 мл воды, 4 мл уксусной кислоты и 5 мл тетрагидрофурана вносят порциями 3,08 г ацетата ртути. Смесь ки
