Способ получения производных простациклина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07C405/00 A61K31/5585 

39 Как правило, термическую обработку соединений общей формулы П проводят при 20-150С, преимущественно при itO-120°C. Как правило, этерификацию карбоксигруппы соединений общей формулы П осуществляют обработкой соответствующей кислоты диазоалканом в инертHONJ органическом растворителе, предпочтительно в диэтиловом эфире. Как правило, гидролиз алкоксигруппы осуществляют действием на соответствующий эфир раствора основания в инертном органическом раство.рителе, например, раствора гидроокиси калия в метаноле. Азид общей формулы П, являющийся исходным соединением для получения целевых продуктов, -как правило полу-чают из соответствующего известного 9о -оксипроизводного с защищенными 11- и 15-оксигруппами, например,тетрагидрофуранильной защитой, переведением через Эо -тозилкосипроизводное и его обработку нитритом калия в диметилсульфоксиде в 9 -оксипроизводное с последующим -тозилированием 9/3-оксигруппы, снятием тетрагидрофуранильной защиты и обработкой азидом натрия в полярном апротонном растворителе, предпочтительно в гексдметилтриамиде. фосфорной кислоты. Пример 1. (13E)-(11R, 13S)-11,15-диокси-Зо, 6-нитрило-13-простен-18-иновая кислота., Раствор 365 мг (5z, 13E)-(9S, IIR 155)-9-азидо-11,15-ДИОКСИ-5,13-простадиен-18-иновой кислоты в 30 мл эти лового эфира уксусной кислоты переме шивают 27 ч при 70-80°С под арготаток хроматографируют на силикагеле в системе метиленхлорид-изопропанол (1:1). Получают 230 мг целевого продуктй в виде вязкого масла. ИК-спе тр- (СНС1э): Зб10, (широкая), , 2862, 1720, , 1023, 1078 И975 Исходный материал получают следующим образом. А. Метиловый эфир (5z, 13Е)-(95,11R, 15S)-11,15-био-(тетрагидрофурэн-2-илокси)-9-(п-толуолсульфонилокси)-5,ТЗпростадиен-ТВ-иновой кислоты. К раствору 2 г метилового эфира (52, 13Е)-95,11R,155)-11,15-био-(тет рагидрофуран-2-илоксй)-9-окси-5,13-простадиен-18иновой кислоты, полу6ченному из соответствующей кислоть и эфирного раствора диазометана, в k мл пиридина .добавляют при 0°С 1,38 г пара-толуолсульфонихлорида, перемешивают при комнат-ной температуре 6 ч и оставляют при 5°С на 60 ч. Затем реакционную смесь разбавляют эфиром, встряхивают последовательно один раз с водой, один раз с ледяной серной кислотой, один раз с водой, один раз с раствором угле кислого натрия, два раза с водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2,А5 г целевого продукта в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 29бО, 2880, 1732, 1605, Й93, 1370, 1178 и 977 см- Б. Метиловый эфир (52,13Е)-(9R, 11R, 1 5S)-1 1,15-бис-(тётрагидрофуран-2-илокси)-9-ОКСИ-5,13-простадиент18-иновой кислоты. ,К раствору 2,Л г полученного тозилата в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 5,1 г нитрита калия и перемешивают в течение k ч Г1ри 65 С. Затем раствор выливают в 20%-ный раствор хлористого натрия и экстрагируют 5 раз по 50 мл смесью пентана и эфира (1:1) . Органическую фазу 3 раза промывают по 50 мл воды, высушивают над сульфатом магния .и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле в системе эфир -пентан (8:2) получают 1-25 г целевого продукта в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3)00, 2950, 1730, и 975 см-1 В. Метиловый эфир (5z, 13E)-(9R, 11R, 155)-11,15-бис-(тетрагидрофу:ран-2-илокси) -9-(п -толуолсульфонилокси)-5,13-простадиен-18-иновой кислоты. К раствору 0,9 г полученного 9/ спирта в 5 мл пиридина добавляют при 0°С 622 мг п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 21 ч при комнатной температуре под аргоном. Затем раствор разбавляют эфиром и встряхивают последовательно с Водой, ледяной серной кислотой, водой, раствором бикарбоната натрия, троекратно с водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 1,09 г тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2962, 1732, 1605,Й93, 137Я и 975 см 59 Г, Метиловый эфир (5z , 13Е)-(9R, 11R, 155)-11,15-ДИОКСИ-9-(п-толуолсульфонилокси)-5,13-простадиен-18-ин вой кислоты, 1,06 г полученного . тозилата пере мешивают в течение 20 ч с 30 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетра гидрофурана (65:35:10) под аргоном, упаривают в вакууме и остаток раз деляют препаративной тонкослойной хроматографией с эфиром в качестве растворителя. Получают 85 мг соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: Зб10, , 29бЗ, 2940 1730, 1603, 1363, 1178 и 975 см-. Д. Метиловый эфир (5z, 13E)-(9S, 11R,15S)-9-азидо-11,15-диокси-5,13простадиен-18-иновой кислоты. Раствор 80 мг полученного диола в 1,6 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты смешивают с 10,8 мг ази да натрия, перемешивают 6 ч при 0°С смешивают с 6 мл 20 -ного раствора поваренной соли, экстрагируют пятикратно смесью эфира и пентана (3:1), органическую фазу взбалтывают два ра за с 3 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После тонкослойной хроматографии получают целевое соединение в виде однородного масла. ИК-спектр: , 29бО, 2110, 1730 и 975 см-Л Е. (5z , 1чЗР)-(Я5, 11R, 158)-9-ази до-11,15-ДИОКСИ-5,13-простадиен-18иновая кислота. 70 мг полученного азида смешивают с 2 мл раствора, состоящего из 50 мг гидроокиси калия 3 1,65 мл метанола, и 0,35 мл воды, перемешивают в течение ч при комнатной температуре затем охлаждают до 5°С, под аргоном, подкисляют раствором лимонно кислоты до рН 6,три раза экстрагируют метиленхлоридом, промывают органи ческий экстракт два раза водой (по 5 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хро матографии остатка на силикагеле с этиловым эфиром уксусной кислоты получают 39 мг целевого соединения в виде бесцветного масла. . 1К-спектр : j600 , , (широкая), 2110, 1715, 1605.и П р и м ё р 2 . (13E)-11R, 15S, 16RS)-11,15-Диокси-1б-метил-9о , 6- . .-нитрило-13-простен-18-иновая кисло- та. 6 Раствор ,-520 мг (5z, 13Е)-(9S, 1 1R, 15S, IbRS)-9-азидо-11,15-Диокси-1бметил-5,13-простадиен-18-иновой кислоты в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты перемешивают 26 ч при 70-80 С под аргоном, упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле в системе метиленхлорид-изопропанол (1:1). Получают 380 мг целевого соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, (широкая ), 2Н2, 286и, 1720, , 1025, 1РбО и 976 см-. Исходный материал получают следующим образом. А. Метиловый эфир (5z., 13E)-(9S11R, 5S, 6RS)-11,15-биc-(тeтpaгидрофуран-2-илокси)-1б-метил-9-(п-толуолсульфонилокси)-5,13-простадиен- 13-ино.вой кислоты. К раствору 3,05 г метилового эфира (5z, 13E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)11,15-бис-(тетрагидрофуран-2-илокси)-9-окси-1б-метил-5,13-простадиен-18-иновой кислоты (полученному из соответствующей кислоты с помощью эфирного раствора диазометана) в 6 мл пиридина добавляют при 0°С 2,15 г п-толуолсульфонилхлорида, перемешивают 6 ч при комнатной температуре и затем оставляют на 60 ч при 5°С. Затем раствор разбавляют эфиром, взбалтывают последовательно один раз с водой, один раз с ледяной серной кислотой, один раз с водой, один раз с раствором карбоната натрия, дважды с водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. При этом получают 3,7 г тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр :12960,2878, 1733, 1б05. , 1370, 1178 и 975 см Б. Метиловый эфир (5z, 13E)-(9R, 11R, 15S, 16RS)-11, 15-биc-(тeтpaгидpoфypaн-2-илoкcи) -9-окси-Тб-метил5,13-простадиен-18-иновой кислоты. К раствору 3,6 г полученного този лата в 70 мл диметилсульфоксида добавляют 6,8 г нитрита калия и перемешивают ч при 65°С под аргоном. Затем раствор выливают в раствор хлористого натрия и экстрагируют пятикратно смесью пентана и эфира (1:1), по 70 мл каждый раз, органическую фазу промывают трижды во- . дои (по 60 мл) ,-. высушивают над суль-. фатом магния и упаривают в вакууме . После хроматографии остатка на силикагеле в системе эфир-пентан Ч8:2) получают 2,5 г целевого продукта в виде бесцветного масла-.ИК-спектр: , 2950, 1732, ,и 976 CM-l В, Метиловый эфир (5z, 13E)-{9R, IIR, 15S, l6RS)-n ,5-биc-(тeтpaгидpoфypaн-2-илoкcи)-l6-мeтил-9(п-тoлyoлcyльфoнилoкcи) -5,13-проста диен-18-иновой кислбты. Раствор 2,5 г полученного 9/Ьспи та в 15 мл пиридина смешивают с 1,7 п-толуолсульфонилхлорида при и оставляют при комнатной температуре на 2 ч. Затем н раствору добавляют 0,5 мл воды, оставляют еще на несколько часов при-комнатной температуре, разбавляют эфиром, взбалтывают последовательно с ледяной 3%-ной серной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 3 г 9р -тозилата в виде масла. ИК-спектр: 2955, 1735, 1б05, Й9 1370 и 975 см . Г. Метиловый эфир {5z, 13E)-(9R, 11R, 15S, 1бК$)-11,15-Диокси-1б-метил-1б-метил,-9- (п-толуолсульфонилок си) -5,13 простадиен-18-иновой кислоты . 2,90 г полученного 9р-тозилата пе ремешивают 2 ч с 80 мл смеси - уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (63:35:10), упаривают в ваку уме и остаток очищают хроматографией на силикагеле в системе гексан этилацетат. При этом получают 1,АО 11,15-ДИола в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, , 2958, 173 1605, 1368 и 978 см-г Д. Метиловый эфир (Sz, ,13E)-(9S, 11R, 15S, l6RSl-9-a3MAO-n ,15-диoкcи-16-мeтил-5, 13-простадиен-18-иновой ки слоты. Иг полученного диола в 20 мл гексаметилтриамида фосфЪрной кислоты и 130 мг азида натрия перемешива ют в течение 6 ч при , после чего раствор охлаждают, смешивают с 100 мл раствора псзвареннойсолли, многократно экстрагируют смесью эфи ра и пентана (3:1), органическую фа промывают водой, высушивают над сул фатом магния и упаривают в вакууме. (6.8 Получают 9-азидосое,аинение а виде вязкого масла. ИК-спектр: ЗбОО, , 2958, 2110, 1735 и 978 см-. Е. (52, 13E)-(9S, IIR, 135, 16RS)19-азидо-11 ,15-диокси-1б-метил-5 ,13.-простадиен-18-иновая кислота. 200 мг получанного азида обрабатывают раствором едкого калия в метаноле в условиях, аналогичных описанным в примере IE. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле этилацетатом. Получают 150 мг кислоты в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, , 2952, 2110, 1710, 978 см. Примерз. (13E)-(nR,15R)-11,1 5 диокс и-1б, 1б-диметил-9с б-нитрило-1З-простен-ТУиновая кислота. Раствор 300 мг (5z, 13Е)-(9S ,.П R, 15R)-9-ааидо-11,15-диокси-1б,1б-диметил-5,13-простадиен-18-иновой кислоты в 25 МП этилового эфира уксусной кислоты нагревают ч при 70- 75°С под аргоном. После отгонки растворителя в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле в системе метиленхлорида и 10-30 изопропаноЛа и получают 200 мг целевого соединения в виДе масла. ИК-спектр: 3tOO (широкая), 2950, 2860,1715., , 1020 и 978 см . Исходный материал получают следующем образом. А. Метиловый эфир (5z. 13E)-(9S, 11R, 15R)-11,15-бис-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16,1б-диметил-9(п-толуолсульфенилокси)-5,13-простадиен- 1 8-иновой кислоты. 3 г метилового эфира (5z, 13Е)- (9S,П R, 1 5R)-11,15-бис-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16,1б-диметил-9-окси-5,13 Простадиен-18-иновой кислоты (полу-ченного из карбоноаой кислоты с эфирным раствором диазометана) растворяют в 1 О мл пиридина,.смешивают при 0°С с 2,09 г п-толуолсульфонихлорида, перемешивают 48 ч при 5°С, после чего к раствору добавляют 0,5 lп воды, перемешивают несколько часов, разбавляют 200 мл эфира и последовательно промывают ледяной 10%-ной серной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме, Получа.Ю.Т 4 г 9с)(--тозилата, который без дополнительнои очистки используют на следующей стадии. ИК-спектр: 29бО, 2868, 1735, .1602,. 1360, 1175 и 975 см-ч. Б. Метиловый эфир ((Z, 13E)-(9R, 11R, 1 5R)-11,15-бис-(тетрагидрофурэн-2-илокси)-16,1б-диметил-9-окси-5,13-простадиен-18-иновой кислоты. 3,8 г полученного тозилата и 7,6 г нитрита калия перемешивают с 80 мл диметилсульфоксида k ч при , затем разбавляют насыщенным раствором хлористого натрия, неоднократно экстрагируют смесью эфира и пентана (1:1), органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии на силикагеле с градиентным проявлением смесью гексана и этилацетата получают 1,б5 г 9р-спирта в виде бесцветного масла. ИК-спектр: , 2950, 2860, 1735 и 980см-г В. Метиловый эфир (5z, 13Е)-.(9R, П R, 1 5R) -11., 15-бис- (тетрагидрофура „-2-илокси)-1б,1б-диметил-9- (п-толуо сульфонилокси)-5,13-простадиен-18-иновой кислоты. Раствор Т,50 г полученного Эр-сп та в 10 мл пиридина смешивают при с 1, г п-толуолсульфонилхлорида, перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, добавляют 0,2 мл воды и обрабатывают в ус ловиях, аналогичных описанным в при мере ЗА.- Получают 2,1 г 3 Ь-тозилата в виде масла. ИК-спектр: 2960, 2860, 1735, 1б0 1365, 1175 и 980 см-. . Г. Метиловый, эфир (5z, 13E.)-(9R, 11R, 1 5R)-11 ,15-диркси-1б, 1б- диметил-9-(п-толуолсульфонилокси)-5,13-простадиен-18-иновой кислоты. 2 г полученного 9А- тозилата для снятия тетрагидропиракнльной защиты .обрабатывают уксусной кислотой в ус ловиях, аналогичных описанным в при мере IF. После очистки на силикагеле градиентным проявлением смесью гексана и этилацетата получают 1,1 г 11,15-Диола в виде масла. ИК-спектр.:3600, , 2955, 1736 1601, 1360, 1175 и 978 cf Д. Метиловый эфир (5z. 13E)-(9S, 11 R, 1 5R) -9-азидо-11,15-диокси-1б71 4610 -диметил-5,13-простадиеи-18-ино80й кислоты. Раствор 1,1 г полученного соединения в 20 мл гексаметилтриамида . фосфорной кислоты нагревают с 150 мг азида натрия -.г, в течение 6 ч при , разбавляют 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия, многократно взбалтывают со смесью эфира и пентана (3:1) , органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле в системе гексан-этилацетат и получают 700 мг 9оС-азида в виде масла. ИК-спектр: 3520, 29бО, 2110, 1735 и 978 . Е. (5Z. 13E)-(9S,11R, 15R)-9-aзидo -11., 1 5-ДИОКСИ-16,1б-диметил-5,13-простадиен-18-иноаая кислота. 500 мг полученного соединения юмыляют в .условиях, аналогичных описанным в примере IE. Получают 00 мг целевого продукта в виде :бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (широкая), 2955, 2110, 1712 и 978 см П e.. (13E)-tHR,15RS)-11,15-дйокси-15-метилг9о1.,6-нитрило-13-простен-18-иновая кислота. 200 мг (5z, 13E)-(9S, ПК, 15RS)-9-азидо-11,15-диокси-15-метил-6 Л3 -простадиен-18-иновой кислоты в 20 мл этилового эфира уксусной нагревают в течение 2 ч при 70°С. После отгонки растворителя остаток.хроматографируют на силикагеле смесью метиленхлорида и 10-30% изопропанола и получают 120 мг целевого соединения в виде масла. ИК-спектр:ЗбОО,,2950, 2845, 1712, 16/10 и 978 см-. Исходный материал получают следующим образом. А. Метиловый.эфир (5z, 13E)-(9S, 11R,. 1 5RS)-11,15-би.c-(тeтpaгидpoфypaн-2-илoкcи)-1 .п-9-(п-толуолсул ьфонилокси)г 5,13-простадиен-18иновой кислоты.i 2 г метилового эфира (5z, 13Е)-(9S, 11R, 15RS)-11,15-бис-(тетра.гидрофуран-2-илокси)-9-окси-15-метил-5,13-простадиен-18-иновой кислоты (полученного из карбоновой кислоты и диазометана) переводят в условиях, аналогичных описанным в примере 1А, в 2,3 г 9 -тозилата в виде масла. .

ИК-спектр: 29бО, 2865, 1735, 1бО 1365, 1175 и 975 см-1

Б. Метиловый эфир (5,13Е)-(9R, 11R, 16RS)-11,15-бис-(тетрагидрофуран-2-илокси)-9-оксид-15-метил-5,13 -простадиен-18-ИНО8ОЙ кислоты.

2,2 г полученного тозилата вводя во взаимодействие с нитритом калия, в УСЛОВИЯХ, аналогичных описанным в примере 1Ь. Получают 1,3 г 9 -спирта в виде бесцветного масла.

ИК-спектр:3 1 0, 2955, 1735 и 5)78 см-Я

В. Метиловый эфир (5z, 13E)-(9R, 11R, 15RS)-11,15-бис-тетрагидрофуран-2-илокси-15-метил-9-(п-толуолсульфонилокси)-5,13-простадиен-18-иновой кислоты,

В условиях, аналогичных описанным в примере 1В, получают из 1,3 г полученного 9 спирта 1,7-г 9р-тозилата в виде масла.

ИК-спектр :2960, 2880, 1735, 1601,1370, 1175 и 978 см-Л

Г. Метиловый эфир (5z. 1.3E)-{9R, 11R, 15RS)-11,15-диокси-15-метил-9-(п-толуолсульфонилокси)- 5,13-простадиен-18-иновой кислоты.

В условиях, аналогичных описанным в примере 1Г,получают из 1,7 г полученного вещества 1 г П,15-Диола в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: ЗбОО, , 29бО, 173 1601, 1365, 1178 и 975. cM-t

Д. Метиловый эфир (5z., 13E)-(9R, 11R, 15RS)-9-aзидo-11,15-диокси-15-метил-5,13-простадиен-18-иновой кислоты.

1 г полученного соединения вводят во взаимодействие с азидом натрия в условиях, аналогичных в примере IE. Получают 600 мг 9-азидосоединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: ЗбОО, 2955, 2110,

1735 и 975 cM-i.

.. E.(5z, 13E)-(9S, 11R,15RS)-9-азидо-i1,15-ДИокси-15-метил-5,13-простадиен-18-иновая кислота. о 600 мг полученного соединения

омыляют в условиях , аналогичных описанным в примере IE. Получают 500 мг карбоновой кислоты в виде масла.

ИК-спектр:ЗбОО, (широкая), 2560, 2110, 1710 и :975 см--.

П р и м е р 5. Метиловый эфир (13Е)-(1 1R, 1 3$)-11,1б-диокси-9о -,

6-нитрило-13-простен-18-иновой кислоты . .

Раствор 150 мг (13Е)-(11R,155)-11,1 5-Диокси-9о1, 6-нитрил)-13-простен-18-иновой кислоты в 10 мл метиленхлорида смешивают при -10°С с добавлением по каплям эфирным раствором диазометана до сохранения желтого окрашивания, упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной :тонкослойной хроматографией на пластинках силикагеля в системе этилацетат-метанол (9:1) . Получают 120 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: , 29бО, 1735, и 978 см.

П р и м е р 6. Метиловый эфир (13E)-(nR, 15S,l6RS)-11,15-диoкcи-1б-метил-9, 6-нитрил-13-простен-.18-иновой кислоты.

В условиях, аналогичных описанным в примере 5,-получают из (13Е)-(11R, 15S,16RS)-11,15-диокси-1б-метил-9о, 6-нитрил-13-простен-18-иновой кислоты (пример 2) целевое соединение в виде масла.

ИК-спектр: , 2955, 1735, и 978 см

П р и м е р 7. Метиловый эфир (13E)-(nR, 1 5R)-11,1 5-диокси-16,16-диметил-9о, 6-нитрило-13-простен-18-иновой кислоты.

В условиях, аналогичных опие,анным в примере 5, из (13Е)-(11R,15R)-1 1 , 1 5-Диокси-1б,1б-диметил-9о, 6-нитрил-13-простен-18-иновой кислоты (пример 3) получают целевое соединение в виде масла.

ИК-спектр: , 2955, 1735,1640 и 975 см-.

П р и м е р 8. Метиловый эфир (13E)-(nR, 1 5RS)-11 ,1 5-Диокси-15-метил-90., 6-нитрил-13-простен-18-иновой кислоты.

в условиях, аналогичных описанным в примере 5, из (13Е)-(11R, 15RS -11,1 5-диокси-15-метил-9с, 6-нитрило-13-простен-18-иновой кислоты (пример ) получают целевое соединение в виде масла.

ИК-спектр: , 2955, 1735, и 978 см.

Пример 9. Трис-(оксиметил)-аминометановая соль (13E)-(11R, 1 5S, 16RS)-11,1 5-диокси-1б-метил-9о(, 6-нитрил-13-простен-18-иновой кислоты.