Способ получения 5-цианопростациклинов Советский патент 1989 года по МПК C07C177/00 

см

Изобретение относится к способу получения новых производных проста- циклина, а именно к 5-цианопроста- циклинам общей формулы

ОН

где R { и R - водород или метильная группа, обладающая более длительным и избирательным фармакологическим действием по сравнению с известными аналогами. Целью изобретения является создание усоверщенствованного способа получения новых производных карбацик Для отщепления воды и ацетилиро- вания полученное соединение растворяют в 150 МП толуола и 36,. мл уксусного ангидрида, прибавляют 90 мг п-толу- олсульфокислоты и перемешивают 2,5 ч при 20°С. Затем-прибавляют 130 мл пиридина, перемешивают 6ч при 20°С. разбавляют водой, экстрагируют толуолом, промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривает под разряжением. Остаток хроматогра- фируют смесью эфир/гексан на сили- кагеле. При этом получают 4,1 г желаемого (5Е)-5-циано-2-дескарбокси- -2-(5,5-диметил--1 ,3-диоксан-2-ил)- -16-метилпростациклин-11,15-диацетата и в качестве 6dhee полярного компонента 3,5 г соответствующего изоме20

лина, обладающих улучшенным фармако- 25 Р (5г)-5 циано-2-дескарбокси-2-(5,5- логическим действием.-диметил-1,3-диoкcaн-2-ил)-16-мeтилП р.и м е р 1. 5-Циано .2-дезкар- простациклин-11,15-диацетата. бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- ил)-16-метилпростациклин.

ИК (СНС1з): 2959, 2860, 2202, 1732 1654, 1240, 972 см- .

14,47 г диизопропиламина рбрабаты-JQ вают при -25°С в течение 15 мин 56,86 г 15%-ного раствора бутиллития в гексане и перемешивают 1 ч при -25°С. Затем прибавляют по каплям при раствор 26,27 г 5-неопентилаце- таля циановалерианового альдегида в . 13,5 г мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и затем прибавляют по каплям раствор 15 г (IS, 5R, 6R, 7R)- 6-(Е)-(3, S, 4RS)-4-мeтил-3-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-1-октенил)-7- -(тетрагидропиран-2-ш1окси)-2-оксабиг

циклоСЗ,3,03-октан-3-рна в 11,3 мл тетрагидрофурана и 11,3 мл этилового

}5

40

Для расщепления ацеталя перемешивают 4,1 г полученного диацеталя в 220 мл метанола с 5,3 г карбоната калия в течение 16 ч при 23 С. Затем концентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают рассолом до нейтральной реакдаи промывных вод, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.

Действием в качестве элюента эти- лацетата/гексана (7:3) получают 3,4 г указанного в заголовке соединения в виде бесцетного масла.

ИК: 3600, 3430 (широкая полоса).

эфира. Перемешивают 30 мин при , д5 . 2860, 2200, 1649, 70 см Ч удаляют охлаждающую баню, обрабаты- Неопентилацеталь 5-циановалериа- вают насьщ1енным раствором хлористого .нового альдегида, использованного в алюминия и подкисляют Смесь 10%-ным. синтезе, получают следующим образом. pacTBOpot лимонной кислоты до рН 6. Неопентилацеталь 5-бромвалериа- Экстрагируют смесью эфир/гексан (1:1),- нового.альдегида. К 151,0 г метилово- промывают водой, высушивают над суль- фатрм магния и. выпаривают под разряжением. Остаток хроматографируют гек- ;сан-эфиром (2:3) на силикагеле. При

го эфира 5-бромвалериановой кислоты в 2500 мл толуола в атмосфере аргона и при отсутствии воды при -65...-70 С прибавляют по каплям 840 мл раствора DiBAH (20%-ный в толуоле) и перемешивают 20 мин.

этом получают 18,05 г оксинитрила в виде бесцетного масла, которое перемешивают 20 ч с 600 мл смеси уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран при 22 С. Вьшаривают с прибавлением то10

507392

луола при и элюируют осадок эти- лацетатом через силикагель. При этом получают 9,5 г 11,15-диола в виде бесцветного масла.

Для отщепления воды и ацетилиро- вания полученное соединение растворяют в 150 МП толуола и 36,. мл уксусного ангидрида, прибавляют 90 мг п-толу- олсульфокислоты и перемешивают 2,5 ч при 20°С. Затем-прибавляют 130 мл пиридина, перемешивают 6ч при 20°С. разбавляют водой, экстрагируют толуолом, промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривает под разряжением. Остаток хроматогра- фируют смесью эфир/гексан на сили- кагеле. При этом получают 4,1 г желаемого (5Е)-5-циано-2-дескарбокси- -2-(5,5-диметил--1 ,3-диоксан-2-ил)- -16-метилпростациклин-11,15-диацетата и в качестве 6dhee полярного компонента 3,5 г соответствующего изоме15

20

25 Р (5г)-5 циано-2-дескарбокси-2-(5,5- -диметил-1,3-диoкcaн-2-ил)-16-мeтилпростациклин-11,15-диацетата.

ИК (СНС1з): 2959, 2860, 2202, 1732, 1654, 1240, 972 см- .

Для расщепления ацеталя перемешивают 4,1 г полученного диацеталя в 220 мл метанола с 5,3 г карбоната калия в течение 16 ч при 23 С. Затем концентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают рассолом до нейтральной реакдаи промывных вод, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.

Действием в качестве элюента эти- лацетата/гексана (7:3) получают 3,4 г указанного в заголовке соединения в виде бесцетного масла.

ИК: 3600, 3430 (широкая полоса).

. 2860, 2200, 1649, 70 см Ч Неопентилацеталь 5-циановалериа- .нового альдегида, использованного в синтезе, получают следующим образом. Неопентилацеталь 5-бромвалериа- нового.альдегида. К 151,0 г метилово-

го эфира 5-бромвалериановой кислоты в 2500 мл толуола в атмосфере аргона и при отсутствии воды при -65...-70 С прибавляют по каплям 840 мл раствора DiBAH (20%-ный в толуоле) и перемешивают 20 мин.

Затем прибавляют -по каплям 420 мл изопропилового спирта и 420 мл воды при -70...-бО с. Дают смеси нагреть31А50739

ся.до и перемешивают до тех пор, пока осадок не станет хорошо фильтРУЮ1ДИМСЯ .

Фильтруют, промывают толуолом и концентрируют под разряжением до объема около 1000 МП. -Объем полученного толуольного раствора 5-бромвалери- альдегида доводят толуолом до объема 1,29 г, обрабатывают 120,8 г 2,2-диметилпропан-1,3-диола и 1,28 г гидрата п-толуолсульфокислоты и нагревают с дефлегмацией при отделении воды до тех пор, пока не закончится отделение воды (1,5 ч.). Дают смеси остыть, переносят ее в А35 мл насыщенного раствора NaHCOj и разделяют фазы. Толуольную фазу трижды промывают 400 МП воды каждый раз, высуИК: 3600, 3420 (широкая полоса), 2958, 2860, 2200, 1650, 970 см .

П р и м е р 3. 5-Циано-2-дезкарбо кси-16,1б-диметил-2-(5,5-Диметил- -1,3-диоксан-2-ил)-простациклин.

Аналогично примеру 1 из 3 г (1S, 5R, 6R, 7Ю-6-(Е)-(ЗЮ-4,4-Диметил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-окте- нил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2- -оксабициклоСЗ,3,03-октан-3-она после хроматографического разделения в соответствии с примером 1 получают 1800 мг желаемого (5Е)-5-циано-2- 15 -дезкарбокси-16,16-диметил-2-(5,5- димегил-1,З-диоксан-2-ил)-простаци- клин-11,15-диацетата и в качестве более полезного компонента 650 мг соответствующего изомерного

10

- - - . плцс j nj иис L пи I

шивают над сульфатом натрия, концент- Q (5г)-5-циано-2-дезкарбокси-16,16рируют под разряжением и затем перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 154 г продукта с т. кип. 67°С (0,7 мбар.).

Неопентилацеталь 5-, циановалери- анового альдегида. 150,0 г неопентила- цеталя 5-бромвалерианового альдегида в 600 МП безводного диметилсульфокси- да в атмосфере аргона перемешивают с 32,2 г цианида натрия 3,5 ч при . Реакционную смесь выливают в 1300 МП воды и трижды экстрагируют 500 мл смеси эфир/гексан (1:1) каждый раз. Органические слои пять раз про- мывают 120 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, концентрируют под разряжением и перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 100,1 г целевого продукта с т.кип. 90°С (0,6 мбар.).

П р и м е р 2. (5г)-5-Циано-2-дез- карбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан- -2-ил)-16-метилпростациклин.

3,5 г (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси- -2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2-ил)-16- -метилпростациклин-11,15-диацетата (полученного согласно примеру 1) в 180 МП толуола перемесшвают с 4,5 г. карбоната калия 16 ч при 23°С.

Затем концентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают рассолом до нейтральной реакции про- мывных вод, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением.

-диметил-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан- -2-ил)-простациклин-11,15-диацетата.

ИК: 2960, 2860, 2201, 1732, 1655, 1240, 972 см- .

25 После отщепления ацетатной группы согласно примеру 1 получают 620 мг указа-нного в названии соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3420 (широкая полоса), 30 2958, 2860, 2200, 1649, 970 см .

П р и м е р 4. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- -ил)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- простациклин.

25 Аналогично примеру 1 получают из 4 г (IS, 5R, 6R,- 7R)-6(E)-(3R)-4- фенокси-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- 1-бутенил -7-(тетрагидропиран-2-илок- си)-2-оксабицикло 3,3,О -октан-3- 40-она после хроматографического разделения (согласно примеру 1) 995 г желаемого (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси-2- 45, 5-диметил-1,3-дИоксан-2-ш1)-1-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпростацик- 45 лин-11,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 780 мг соответствующего изомерного (5г)-5-циано- -2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-ди- оксан-2-ил)-16-фенокси-17,18,19,20- 50 -тетранорпростациклин-11,15-диацетата.

ИК: 2958, 2850, 2205, 1735, 1658, 1601, 1588, 1245, 976 см- .

После отщепления остатка ацетата Остаток очиш.ают хроматографией на сили- 5g из Е-изомеров согласно примеру 1 по- кагеле. Действием этилацетата/гекса- лучают 710 мг указанного в названии

соединения в виде бесцветного касла.

ИК: 3610, 3405 (широкая), 2258, 2851, 2203, 1651, 1601, 1588, 974 смЛ

на (7:3) в качестве злюанта получают 2,8 г названного в заголовке соеди- виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая полоса), 2958, 2860, 2200, 1650, 970 см .

П р и м е р 3. 5-Циано-2-дезкарбо- кси-16,1б-диметил-2-(5,5-Диметил- -1,3-диоксан-2-ил)-простациклин.

Аналогично примеру 1 из 3 г (1S, 5R, 6R, 7Ю-6-(Е)-(ЗЮ-4,4-Диметил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-окте- нил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2- -оксабициклоСЗ,3,03-октан-3-она после хроматографического разделения в соответствии с примером 1 получают 1800 мг желаемого (5Е)-5-циано-2- -дезкарбокси-16,16-диметил-2-(5,5- димегил-1,З-диоксан-2-ил)-простаци- клин-11,15-диацетата и в качестве более полезного компонента 650 мг соответствующего изомерного

- - - . плцс j nj иис L пи I

(5г)-5-циано-2-дезкарбокси-16,16(5г)-5-циано-2-дезкарбокси-16,16

-диметил-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан- -2-ил)-простациклин-11,15-диацетата.

ИК: 2960, 2860, 2201, 1732, 1655, 1240, 972 см- .

После отщепления ацетатной группы согласно примеру 1 получают 620 мг указа-нного в названии соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3420 (широкая полоса), 2958, 2860, 2200, 1649, 970 см .

П р и м е р 4. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- ил)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- простациклин.

Аналогично примеру 1 получают из 4 г (IS, 5R, 6R,- 7R)-6(E)-(3R)-4- фенокси-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- 1-бутенил -7-(тетрагидропиран-2-илок- си)-2-оксабицикло 3,3,О -октан-3- она после хроматографического разделения (согласно примеру 1) 995 г желаемого (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси-2- 5, 5-диметил-1,3-дИоксан-2-ш1)-1-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпростацик- ин-11,15-диацетата и в качестве боее полярного компонента 780 мг соответствующего изомерного (5г)-5-циано- 2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-ди- ксан-2-ил)-16-фенокси-17,18,19,20- тетранорпростациклин-11,15-диацетата.

П р и .м е р 5. 5-Циано-2-дезкарбо- кси-2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2-ил)Ч15RS)-15-метилпростациклин.

Аналогично примеру 1 получают из 2 г (IS, 5R, 6R, 7R)-6C(E)-(3RS)- .

-3-ме гил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- 1-октенилД-7-(тетрагидропиран-2-ило- кси)-2-оксабицикло С3,3,0 -октан-3-она после хроматографического разделения согласно примеру 1 530 мг желаемого (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси- ,

Ч5,5-диметил-1,З-диоксан-2-ил)- (15RS)-15-метш1Простациклии-11,15-диацетата

и в качестве более полярного компо- 15-1 3-диoкcaн-2-шl)-(,20-димe- нента 432 мг соответствующего изомер- тил-18,18,19,19-тетрадегидропроота- ного (5г)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(5,5- циклин-11,15-диацетата ив качестве

-диметил-1,З-диоксан-2-ил)-(15RS)-15-метилпростациклин-11,15-диацетата.

ИК: 2955, 2858; 2200, 1738, 1652, 1245, 976 см-.

После отщепления группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают 395 мг названного в заголовке соединения в виде бесцветного маг ела.

ИК: 3605, 3410 (широкая), 2957, 2860, 2201, 1651, 974 см .

П р и м е р 6. 5-Циано-2-дезкарбо- кси-2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2-ил)- К5)- 16-метил-18,18,19,19-тетра- дегидропростациклин.

Аналогично примеру 1. из 2,85 г (13, .5R, 6R, 7R)-6-t(E)-(3S,4RS)- 4-метил-(тетрагидропиран-2-ШIOкcи) - 1-pктeн-6-инилJ-7-(тeтpaгидpoпиpaн- -2-илoкcи)-2-окса-бицикл о 3,3,0 -ок- тан-3-она после хроматографического разделения согласно примеру 1 получают 760 мг эелаемого (5Е)-5-циано- -2-дезкарбокси-2-(5,5)-диметил-1,3- -диoкcи-2-ил)-(16RS)-16.-мeтил-18,18, 19,19-тетрадегидропростациклин-11,15- -диацетата и в качестве более полярного компонента 625 мг соответствующего изомерного (5г)-5-циано-2-дез- карбокси-2-(5,5-диметнл-1,3-диоксан- -2-ил)-(16RS)-16-мeтшI-18,18,19,19- тетрагидропростациклин-11,15-диацетата.

ИК: 2962, 2858, 2206, 1735, 1651, 1248, 976 см- .

После отщепления группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают 585 мг названного в заготовке соединения в виде бесцветного масла..

HKS 3604, 3410 (широкая), 2959, 2857, 2204, 1652, 974 см .

25

30

35

более полярного компонента 630 мг соответствующего изомерного (5Z)20 5-циано-2-дезкарбокси-2- (5,5-диме- тил-1,З-диоксан-2-ил)-(16RS) -16,20- -диметил-18,18,19,19-тетрадегидропро- стациклин-11 ,15- диацетата.

ИК: 2960, 2862, 2202, 1735, 1656, 1248, 974 см-

После отщепления группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают в виде бесцетного масла 590 г указанного в заголовке ,соединения.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2960, 2858, 2202, 1655, 974 .

П р и м е р 8. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(1,З-диоксолан-2-ил)-(16- -метилпростациклин.

13,47 г диизопропиламина обрабатывают при -25°С в течение 15 мин 56,86 г 15%-ного раствора бутилли- тия в гексане. Через 1 ч прибавляют

40 по каплям при -76 С раствор 20,67 г диэтиленацетата 5-циановалерианового альдегида в 12 мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и затем прибавляют по капялм раствор 6,26 г (IS,

45 5R,6R,7R)-6-t(E)-(ЗS,4RS)3-oкcи- -4-метил-1-октенил -7-окси-2-окса- бицикло 3,3,0 -октан-3-она в 12 мл тетрагидрофурана и 12 мл этилового эфира. Перемешивают 30 мин при ,

gQ удаляют охлаждающую ванну, обрабатывают насьш;енным раствором хлористого аммония и подкисляют смесь 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 6. Экстрагируют смесью этиловый

55 эфир/гексан (1:1), промывают водой, высушивают над сульфатом магния и вьтаривают под разряжением. Остаток хроматографируют смесью гексан/эфир (1:9) на силикагеле. Получают 7 т окПример 7. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- -ил)-(16RS)-16,20-диметил-18,18,19,19- -тетрадегидропростаглицин.

Аналогично примеру 1 из 1 г (IS, 5R,6R,7R)-6-(E)-(ЗS,4RS)-4-мeтил-3- (тетрагидропиран-2-илокси)т1-нонен- -инил 1-7-(тетрагидропиран-2-илок- си)-2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3- -она после хроматографического разделения в соответствии с примером 1 получают 775 мг желаемого (5Е)-5- -циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил)5

0

5

более полярного компонента 630 мг соответствующего изомерного (5Z)0 5-циано-2-дезкарбокси-2- (5,5-диме- тил-1,З-диоксан-2-ил)-(16RS) -16,20- -диметил-18,18,19,19-тетрадегидропро- стациклин-11 ,15- диацетата.

ИК: 2960, 2862, 2202, 1735, 1656, 1248, 974 см-

После отщепления группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают в виде бесцетного масла 590 г указанного в заголовке ,соединения.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2960, 2858, 2202, 1655, 974 .

П р и м е р 8. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(1,З-диоксолан-2-ил)-(16- -метилпростациклин.

13,47 г диизопропиламина обрабатывают при -25°С в течение 15 мин 56,86 г 15%-ного раствора бутилли- тия в гексане. Через 1 ч прибавляют

0 по каплям при -76 С раствор 20,67 г диэтиленацетата 5-циановалерианового альдегида в 12 мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и затем прибавляют по капялм раствор 6,26 г (IS,

5 5R,6R,7R)-6-t(E)-(ЗS,4RS)3-oкcи- -4-метил-1-октенил -7-окси-2-окса- бицикло 3,3,0 -октан-3-она в 12 мл тетрагидрофурана и 12 мл этилового эфира. Перемешивают 30 мин при ,

Q удаляют охлаждающую ванну, обрабатывают насьш;енным раствором хлористого аммония и подкисляют смесь 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 6. Экстрагируют смесью этиловый

5 эфир/гексан (1:1), промывают водой, высушивают над сульфатом магния и вьтаривают под разряжением. Остаток хроматографируют смесью гексан/эфир (1:9) на силикагеле. Получают 7 т окU507398

этиловый эфир/гексан (1:1), промывают экстракт рассолом, высушивают над сульфатом магния и под разряжением отгоняют растворитель. Жидкий остаток перегоняют при 0,8 мбар. Получают 16,6 г продукта с т.кип. 87°С.

П р и м е р 9. 5-Циано-2-дезкар- хроматографируют на силикагеле гекса- ю бокси-2-(1,3 диоксолан-2-ил)-16,16- ном и возрастающим количеством этил- -диметилпростациклин. ацетата. При этом получают в качест- Аналогично примеру 8 из 700 мг ве более полярного компонента 2,30 г (1S,5R,6R,7R)-6-(Е)-(38)-4,4-диме- (52)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(1 ,3- тил-3-(тетрагидропиран -2-илокси)- -диоксолан-2-ил)-(16К8)-16-метилпроста-5 -1-октенил -7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoк- циклинa и 3,01 г указанного в эаголов- си)-2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3-она

синйтрила в виде бесцетного масла, которое для отщепления воды растворяют в 120 мл толуола, обрабатывают 70 мг п-толуолсульфокислоты и 2 ч перемешивают при 20°С. Затем промывают бикарбонатом натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток

ке соединения (5Е-изомера) в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2955, 2858, 2207, 1653, 974,948 см .

Диэтиленацёталь 5-циановалериано- вый алЬдегид, применяемый в синтезе, получают следуюшим образом.

а. 5-Бром-валериановый альдегид. К раствору 48,75 г метилового эфира 25 бромвалериановой кислоты в 2,5 л толуола прибавляют по капялм при -70 С при перемешивании 271 мл 1,2Мраствора диизобутилалюминий гидрида в толуоле, перемешивают 30 мин и прибавляют по каплям последовательно 50 мл изопропилового спирта и 135 мл воды, перемешивают 2 ч при 20°С, отфильтровывают осадок и выпаривают под разряжением.

Получают 43 г 5-бромвалерианоБого альдегида, который без очистки далее

получают 310 г указанного в заголовке соединения в виде бесцетного мас- ла.

-20 ИК: 3600, 3410 (широкая), 2960, 2861, 2203, 1649, 975, 948 см-

Пример 10. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-диэтоксиметил-(1бК5)-16-метил- простациклин.

1,347 г диизопропиламина обрабатывают при -25 С в течение 15 мин 5,686 г 15%-ного раствора бутиллития в гексане. Через 1 ч прибавляют по 30 каплям при -76 С раствор 2,47 г ди- этилацеталя 5-циановалерианового альдегида в 15 МП тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и прибавляют затем по каплям раствор 630 мг (1S,5R,6R, 7R)-6-C(E)-(ЗS,4RS)-3-oкcи-4-мeтил- -1-октенил -7-окси-2-оксабицикло 13,3,0 -октан-3-она в 30 мп тетра35

получают 310 г указанного в заголовке соединения в виде бесцетного мас- ла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2960, 2861, 2203, 1649, 975, 948 см-

Пример 10. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-диэтоксиметил-(1бК5)-16-метил- простациклин.

25

1,347 г диизопропиламина обрабатывают при -25 С в течение 15 мин 5,686 г 15%-ного раствора бутиллития в гексане. Через 1 ч прибавляют по 30 каплям при -76 С раствор 2,47 г ди- этилацеталя 5-циановалерианового альдегида в 15 МП тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и прибавляют затем по каплям раствор 630 мг (1S,5R,6R, 7R)-6-C(E)-(ЗS,4RS)-3-oкcи-4-мeтил- -1-октенил -7-окси-2-оксабицикло 13,3,0 -октан-3-она в 30 мп тетра35

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 5-цианопростаци- клинов общей формулы )(V(CH, 9 О Кг CH SSi ч ОН Шз ОН где R и RJ-H или CHj, обладающих биологической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель создание способа получения новых активных более длительно и избирательно действующих соединений указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией соединения общей формулы о - С (О) - сн ,, - сн -СН (....ОКз) - СН - СН СН-СН (ОКз) -С( .R,j) ( .CHj) -. (CH-j),- СНз, где R, имеет указанные значения; Р-з тетрагидропиранил, с карбанионном, полученным взаимодействием нитрила общей формулы NaC - (СН7)А - СН - О -CHj- c(R) - СН, - О, где R имеет указанные значения, с диизопропила- мидом лития. Затем полученный продукт дегидратируют и перезтерифици- руют уксусным ангидридом в присутствии 4-толуолсульфокислоты при комнатной температуре с последующим снятием полученной ацетильной защиты с гидроксильных групп. Новые соединения обладают цитозащитным, бронхо- расширяющим и тормозящим вьщеление желудочного сока действием. Они не вызывают сердечной аритмии и поноса и имет низкую токсичность. 1 табл. S СО с 4 ел о Од со

подвергают превращению.

в. Деэтиленацеталь 5-бромвалери- анового альдегида, 43 г 5-бромва- лерианового альдегида, 51 мл этилен- гликоля, 500 мл п-толуолсульфокислоты и 1 л толуола нагревают б ч при дефлегмации с отделением воды. После охлаждения встряхивают с раствором бикарбоната натрия и рассола, высушивают над сульфатом магния и толуол отгоняют под разряжением. Жидкий остаток перегоняют при 0,2 мбар. Получают 25,06 г продукта ст. кип. .

с. Диэтиленацёталь 5-циановале-Ю мп п-толуолсульфокислоты. Затем рианового альдегида, 32,7 г диэтилен- разбавляют этиловым эфиром, встряацеталя 5-бромвалерианового альдеги-хивают с раствором бикарбоната нат- да в 140 МП диметилсульфоксида пере- 55 Р водой, высушивают над сульфа1мешивают с 16,24 г цианида натриятом магния и вьшаривают под разря 6 ч в атмосфере аргона при . Ох-жением. Остаток хроматографируют

лаждают, разбавляют 300 мл воды,на силикагеле гексаном-/этилацетатом

экстрагируют многократно смесью(1:4) и получают в качестве более

гидрофурана и 3 мл этилового эфира. Перемешивают 30 мин при -76°С,удаля- ют баню для охлаждения, обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония и экстрагируют этиловым эфиром/ /гексаном (1:1), промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и вы- паривают под разряжением. Остаток хроматографируют на силикагеле гексаном/ этиловым эфиром (1:9) и получают 720 мг оксинитрила в виде бесцветного масла, которое для отщеп-

50

ления воды растворяют в 15 мл толуола и перемешивают 2 ч при 20 С с

15

20

полярного компонента 200 мг (5Z)-5- Ииано-2-дезкарбокси-2-диэтоксиме- THn-(l6RS)-16-метилпростациклина и 305 мг указанного в названии соединения (5Е-изомера) в виде бесцветного масла,

ИК: 3605, 3410 (широкая), 2959, 2860, 2201, 1650, 976 см .

Применяемый для синтеза диэтилаце- ю таль 5-циановалериальдегида получают аналогично примеру 8 с из диэтилаце- таля 5-бром-валерианового альдегида взаимодействием с цианидом натрия: т. кип. 82°С при 0,7 мбар;

Пример 11. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- -ил)-(168)-16-метилпростациклин.

8,76 г диизопропиламина обрабатывают при 25°С 73 МП 1,2 М раствора бутиллития в гексане. Через 1.ч прибавляют па каплям при 78 С раствор 17,08 г т. неопептилацеталя 5-циа- новалерианового альдегида в 8 мл тетрагидрофурана. Через 20 мин по каплям прибавляют раствор 9,75 г (18,5К,6К,7К)-6-С(Е)-(35,48)-4-метил- -3- (тетрагидропиран-2-Ш1Окси) -1,-окте- нил 1-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- -2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3-он в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл этилового эфира.

Еще через 30 мин при- -78°С обрабатывают насыщенным раствором хлорис- . того аммония и подкисляют лимонной кислотой до рН 6. Экстрагируют эфир/ гексаном (1:1), промывают водой, вы- сущивают над сульфатом магния и вьк1а- ривают под разряжением.

Остаток хроматографируют гексан/ эфиром (2:3) на силикагеле и получают 12 г оксинитрила в виде масла. Для отщепления тетрагидропиранилэфирной защитной группы перемешивают 24 ч с 400 мл смеси этилацетата/воды/тетра- iгидрофурана (65:35:10), вьшаривают ;под разряжением и остаток фильтруют с гексан/этилацетатом-1(2:8) через силикагель. Получают 6 г 11,15-диола в виде бесцветного масла.

Для отщепления воды и ацетилиро- вания растворяют масло в 100 мл толуола и 23 мл уксусного ангидрида, прибавляют 60 мг толуолсульфокислоты

вают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением.

Остаток хроматографируют на силикагеле эфир/гексаном (1:1). Получают 2,60 г целевого (5Е)-5-циано-2-дез- карбокси-2-(5,5-диметил-1,9-диокс гн- -2-ил)-(16S)-16-метилпростациклин- -11 ,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 2,20 г соответствующего изомерного (5Е)-5-циано- -2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3- -; иоксан-2-ил)-(168)-16-метилпростаци- клин-11, 15-диацетата.

ИК (5Е-изомеров): 2960, 2861, 2202, 1735, 1655, 976 см- .

Для- отщепления ацетата перемешивают 2,60 г полученного (5Е)-11,15-диаце- тата в 140 мл метанола с 3,45 г карбоната калия в течение 16 ч при . Для обработки концентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. 25 Остаток очищают хроматографией на силикагеле гексан/этилацетатом (3:7) и получают 2,19 г указанного в названии соединения в виде бесцетного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2958, 2861, 2203, 1651, 974 .

Пример 12. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2- -ил)-(1бК)-1б-метилпростациклин,

Аналогично примеру 11, но с применением другого 16-эпимера, из 5 г (15,5К,бК,7Ю-б(Е)-(35,4Ю-4-метил- -3-тетрагидропиран-2-илокси)-1-окте- (тетрагидропиран-2-илокси)- 4о 2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3-она (см. J. Org. Chem. 1973, 38, 1250) полуг чают Т,15 г указанного в заголовке .соединения в виде масла.

ИК: 3600, 3420. (широкий), 2959, . 45 2861, 2202, 1650, 974 см .

Фармакологическая активность. Целевые соединения действуют как цито- защита и бронхорасширяюще. Они также пригодны для торможения вьщеления желудочного сока, следовательно, новые производные-карбациклина общей формулы (I) представляют собой ценные фармацевтические биолоически активные вещества. Кроме того, при

30

35

50

и перемешивают 3 ч при 20 С. Затем 06-55 похожем спектре действия по сравне- рабатывают 85 мл пиридина. Еще через нию с соответствующими простагланди- 6 ч разбавляют водой, экстрагируют нами они обладают большей специфич- толуолом, промывают 10%-ным раство- ностью и, главным образом, существен- ром лимонной кислоты и водой, высуши- но более длительным периодом деист

вают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением.

Остаток хроматографируют на силикагеле эфир/гексаном (1:1). Получают 2,60 г целевого (5Е)-5-циано-2-дез- карбокси-2-(5,5-диметил-1,9-диокс гн- -2-ил)-(16S)-16-метилпростациклин- -11 ,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 2,20 г соответствующего изомерного (5Е)-5-циано- -2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3- -; иоксан-2-ил)-(168)-16-метилпростаци- клин-11, 15-диацетата.

ИК (5Е-изомеров): 2960, 2861, 2202, 1735, 1655, 976 см- .

Для- отщепления ацетата перемешивают 2,60 г полученного (5Е)-11,15-диаце- тата в 140 мл метанола с 3,45 г карбоната калия в течение 16 ч при . Для обработки концентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. 5 Остаток очищают хроматографией на силикагеле гексан/этилацетатом (3:7) и получают 2,19 г указанного в названии соединения в виде бесцетного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2958, 2861, 2203, 1651, 974 .

Пример 12. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2- -ил)-(1бК)-1б-метилпростациклин,

Аналогично примеру 11, но с применением другого 16-эпимера, из 5 г (15,5К,бК,7Ю-б(Е)-(35,4Ю-4-метил- -3-тетрагидропиран-2-илокси)-1-окте- (тетрагидропиран-2-илокси)- о 2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3-она (см. J. Org. Chem. 1973, 38, 1250) полуг чают Т,15 г указанного в заголовке .соединения в виде масла.

ИК: 3600, 3420. (широкий), 2959, . 5 2861, 2202, 1650, 974 см .

Фармакологическая активность. Целевые соединения действуют как цито- защита и бронхорасширяюще. Они также пригодны для торможения вьщеления желудочного сока, следовательно, новые производные-карбациклина общей формулы (I) представляют собой ценные фармацевтические биолоически активные вещества. Кроме того, при

0

5

0

ВИЯ. По сравнению с PGI они отличаются большей устойчивостью. Высокая специфичность по отношению к тканям новых простагландинов демонстрируется при исследовании на глад- комускульных органах, например на подвздошной кишке морских свинок или на выделенной трахеи кроликов, где наблюдается значительно более пониженная стимуляция, чем при применении природных простагландинов типа А, Е или F.

Новые аналоги карбоциклина обладают ТИПИЧНЫМИ для простациклина свойствами: снижением перисЬерийного артериального и коронарного сосудистого сопротивления, торможением агрегации тромбоцитов и растворения бенаблюдают уменьшение числа и длины этих эрозий в процентах по сравнени с контролем. Ширина эрозий всегда составляет 1 мм (см. таблицу).

лых тромбов, миокардиальной цитозащи-. 20 возникает 20 лезий (кровотечений), той, и тем самым, снижением система- Путем дачи р.о. целевых соединений тич.еского давления крови, не снижая одновременно систолического объема крови, объема удара и коронарного кровяного давления, лечением инсульта, 25 профилактикой и лечением коронарных болезней сердца, коронарных тромбозов, инфарктов сердца, периферийных артериальных заболеваний, артериосклероза и тромбоза, профилактикой и терапией ишемических приступов центральной нервной системы, лечением шока, торможением сдавливания бронхов, торможением выделения кислот желудочного сока, цитозагщтной слизистой оболочки желудка и кишечника, цитозащитной печени и поджелудочной железы, противоаллергическими свойствами, снижением легочного сосуди- стог.о сопротивления и легочного дав- 40 ления крови, способствованием почечному кровяному давлению, применением вместо гепарина или в качестве вспомогательного вещества при диализе гемофильтрации, консервации 45 плазмы крови, в частности при консервации тромбоцитов, торможением родовых схваток, лечением токсикоза при беременности, повьшением черепно- мозгового давления и т.д.50

Кроме того, целевые соединения обладают антипоносными и антипроли- феральными свойствами. Они также могут применяться в сочетании, например, с ь-блокаторами, мочегонны- 55 ми средствами и ингибиторами фосфоди- эстеразы.

Доза целевых соединений составляет 1-1500 мг/кг/день, если их приЦелевое соединение примера 1 обладает очень незначительной токсичностью.

Соединения формы (I) примеров 3 8г10 облада ют такой же фармакологической активностью.

Фор

мула изобретени

Способ получения 5-цианопроста- циклинов общей формулы

nг-CN

О.

Нf

Кг

ОН

ОН

меняют для лечения людей. Единичная доза для Фармацевтически приемлемых носителей составляет 0,01100 мг.

При внутривенной инъекции бодрствующим крысам с гипертонией в дозе 5, 20 и 100 мг/кг живого веса предлагаемые соединения показывают более сильное действие в отношении снижения давления и более длительное действие, чем PGEо и PGA, не вызывая при этом, как это происходит при применении PGE-z, поноса и сердечной арит- мни при PGA.

Данные по цитозащитной активности. При введении 20 мг/кг индометацина сначала вызывает у крыс эроцию слизистой оболочки желудка. Как правило

наблюдают уменьшение числа и длины этих эрозий в процентах по сравнению с контролем. Ширина эрозий всегда составляет 1 мм (см. таблицу).

возникает 20 лезий (кровотечений), Путем дачи р.о. целевых соединений

возникает 20 лезий (кровотечений), Путем дачи р.о. целевых соединений

Целевое соединение примера 1 обладает очень незначительной токсичностью.

Соединения формы (I) примеров 3, 8г10 облада ют такой же фармакологической активностью.

возникает 20 лезий (кровотечений), Путем дачи р.о. целевых соединений

Фор

мула изобретени

возникает 20 лезий (кровотечений), Путем дачи р.о. целевых соединений

Способ получения 5-цианопроста- циклинов общей формулы

кает 20 лезий (кро дачи р.о. целевых

nг-CN

О.

Нf

Кг

ОН

ОН

где R;, и R - водород или ма тиль на яО- RV

группа, отличающийся тем,(( /Crj что, соединение формулыО

О

где R имеет указанные значения,

диизопропиламида лития с поошдующей дегидратацией и сопутствующей переэтерификацией полученного окси j

нитрила уксусным ангидридом в прир.Ii. nn i fnjLd ЛПL 13 ILyn -

..f -3 ORjсутствии n-толуолсульфокислоты при

где RS тетрагидропиранильная группа,комнатной температуре и с последуюподвергают взаимодействию с карбани- .щим снятием полученной ацетильной

оиом, полученным взаимодействием нит-защиты с гидроксильных групп. рила . ,

нитрила уксусным ангидридом в приnn i fnjLd ЛПL 13 ILyn -

сутствии n-толуолсульфокислоты при