Способ получения 5-(диоксифенокси)- @ -тетразолов или смеси их изомеров,или нетоксичных,физиологически приемлемых солей Советский патент 1984 года по МПК C07D257/04 A61K31/41 A61K47/22 

П р и м е р Б. 5-(2,6-диметоксифенокеи)-1Н-тетразол. По той же методике, что и в примере А, получают 5-(2 ,б-диметоксифенокси)-1Н-тетразол, используя в качестве исходного материала 2,6 -диметоксифенол. Полученный продукт - 5-(2,6-диметоксифенокси)-1Н-тетразол - имеет точку плавления 180-182 С, выход 62 г (87% от теоретического). КМВ, определенный методом титрования, составляет 266 (по теории 222). Описанным выше методом получают другие 5-диметоксифенокси-1Н-тетразолы, такие как 5-(2,4 и 2,5-димето сифенокси)-1Н-тетразол и 5-(3,4- и 3,5-диметоксифенокси)-1Н-тетразол. Целевые продукты. Некоторые изомеры соединений 5-(диоксифенокси)-1Н-тетразола формулы (I) образуются в виде смеси с другами изомерами. Вследствие наличия оксигруппы в орто-положении изо меризация протекает между 5-(2,3-ди оксифенокси)-1Н-тетразалом и 5-(2,6-диоксифенокси -1Н-тетразапом и между 5-(2,4-диоксифенокси)-1Н-тетразолом и 5-(2 ,5-диоксифенокси-1Н-тетразолом. Смесь 2,3- и 2,6-изомеров можно получить описанным в примере 1 мето дом. Смесь 2,3- И 2,6-изомеров образуется в том случае, когда в качестве исходного соединения используют либо 5-(2,3-диметоксифенокси)-1Н-тетразол, либо 5-(2,6-диметокси фенокси)-1Н-тетразап. В протонном растворителе , таком как раствори тель, необходимый для разрушения комплекса зоюристого алюминия и извлечения продукта, изомеры являются таутомерами. Предпочтительными прЪтонными раствЪрителями являются вода и низшие спирты. Отношение 2,3изомеров к 2,6-изомерам в растворе составляетпримерно от 40:60 до 60:40. Если изомеры кристаллизуют из водного раствора, то отношение 2,3-изомеров к 2,6-изомерам составляет порядка 75:25, так как 2,3-изо мер менее растворим чем 2,6-изомер и кристаллизуется первым. Сухую равновесную смесь двух изо меров можно также получить распылительным высушиванием или выпаривани ем под вакуумом раствора смеси двух изомеров после нагревания раствора в течение нескольких часов. Пример 1. 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-(2,6-диоксифенокси )-1Н-тетразол. Смесь 22 г 5-С2,3-диметоксифенок си )-1Н-тетразола или 5-(2,6-диметок сифенокси)-1Н-тетразола, 40 г безводного хлористого гшюминия и 300 м бензола нагревают при 60 С 2 ч в условиях интенсивного перемешивания. Реакционную смесь разлагают осторожным добавлением 200 мл водного метанола (30%-ный метанол) в целях выделения целевого продукта из комплекса на основе хлористого алю-. миния. Продукт экстрагируют этилацетатом. Этиладетат выпаривают, остаток растворяют в 15 мл горячей воды. После этого остаток обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и охлаждают. Целевой продукт получают в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 1952Оо С в количестве 9,5 г (49% выход). Результаты исследований методами , 13 С HNJP, элементного анализа, титрования и жидкостной хроматографии высокого давления позволяют идентифицировать продукт как смесь 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола и 5-(2,6-диоксиметокси)-1Н-тетразола. Титрование основанием в 66%-ном диметилформамиде привело к следукядим резульгатам: рКс 5,04 и 11,87, КМВ 200 (194 по теории). Вычислено: N 28,9 С: НбОз1Ц Найдено: N 28,44 Пример 2. 5-(.3 ,5-Диоксифенокси )-1Н-тетразол . Смесь 38,3 г 5-( 3,.5-диметоксифенокси) -1Н-тетразапа, 68. г безводного хлористого алюг-шния и 400 ш бензола кипятят 1,5 ч. К смеси хлористого алюминия медленно добавляют смесь 150 мл воды и 30 мл метанола. Затем раствор перемешивают и охлаждают. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом. После выпаривания этилацетата образовавшийся продукт кристаллизуют из воды. Вес продукта - 5-(3,5-диоксифенокси)-1Н-тетразола - 28,2 г, температура плавления 191-193 С. Вычислено: N 24,3 Найдено: II 24,25 Пример 3. 5-(2,3-диоксифенокси)- 1Н-тетразол и 5-(2,6-диоксифенокси )-1 И -тетразол. . Приготовляют смесь 21,1 г Zil со 100 мл коллидина. К этой смеси добавляют при перемешивании под атмосферой азота 10 г 5-(2,6-диметоксифенокси)-1Н-тетразола. Смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч, затем охлаждают. Добавляют 400 мл воды, затем подкисляют концен:5рированной соляной кислотой. Реакционную смееь трижды экстрагируют этилацетатом, высушивают, обесцвечивают, фильтруют и упаривают, в результате чего получают 4,5 г желтого сиропа. Продукт исследуют методом

тех. Он представляет собой смесь 5-(,2, 6-диоксифенокси )-1Н-тетразола и 5-(2 ,3-дигидроксифенокси)-1Н-тетразсхпа. Образовалось также небольшое .количество монометильного соединения.

Пример 4. 5-{2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-(2,6-диоксифенокси)-1Н-тетразол.

Смесь, состоящую из 10 г 5-(2,6-диме:1 оксифенокси -1Н-тетразола и 11,0 г цианида натрия в 100 мл диметилсульфоксида, нагревают при 170-180° С 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляют четырехкратным объемом воды, подкисляют концентрированной Hci, экстрагируют этиладетатом, высушивают и упаривают, в результатечего получают 19,6 г сиропа. Методом ЖХВД идентифицировали наличие 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола и 5-( ,,6-: 1иокиифенокси)-1Н-тетразола. Образовалось также некоторое количество лонометильного соединения.

Пример 5. 5-(2 ,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-(2,6-диоксифенокси )т1Н тетразол,.

250 мл хлороформа осушают 16 ч. Обеспечивалось протекание реакции практически в безводных условиях. К смеси, содержащей 6,6 г гексаметилдиси.лана, 22,9 г 1 и мл зшороформа, одной порцией добавляют .10 р 5-(2 ,6-диметоксифенокси )-1Н-тетразола. Реакционную смесь нагревают до температуры дифлегмации 22 ч. Реакционную смесь Гидролизуют с помощью 200 МП воды, экстрагируют хлороформом, а затем водой. Экстракты объединяют, дважды экстрагируют этилацетг1том, один раз экстрагируют водой, сушат и выпаривают, в результате чего получают 12 г темного сиропообразного вещества. Методом ЖХВ идентифицированы 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-12,6-диокси- . фенокси )-1Н-тетразол.

Пример 6. 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразал и 5-(2,6-диоксифенокси ) -1Н-тетразол .

Смесь, содержащую 2,2 г 5-(2,3диметоксифенокси) -1Н-тетразсша, 5,9 г метионина и 13 мп кетансульфо новой кислоты, нагревают при 52 ч. Реакционную смесь разбавляют четырехкратным объемом воды, экстрагируют дважды этилацетатом, высушивают и выпаривают, в результате чего получают 1,86 г белого твердого вещества. Методом ХОСВД показано наличие 5-(2 ,3-диоксифенокси}-1Н-тетразола и 5-{2,6-диоксифенокси)-1Н-теТразола..

.Пример 7. 5-(2,3-диокси- фенокси)-1Н-тетразал и 5-(2,6-диоксифенокси )-1Н-тетразол .

Редакцию проводили практически в безводных условиях. Для этого хлористый метилен перед использованием осушили.Хлористый метилен в количесве 350 мл охлаждают на ацетоновой бане с сухим льдом до -60 С и добавляют 25,0 ВВг. .К этой смеси добавляют 11,0 г 5-(2,6-диметоксифенокси)-1Н-тетразола при перемешивании. Перемешивание продолжают 1,5 ч, затем смесь гидролизуют 200 мл

30%-ного метанола. Реакционную смесь кипятят при 36 С 2 ч. После этого органические растворители отгоняют, оставшуюся водную смесь экстрагируют этиладетатом, сушат и выпаривают, в результате чего получают 2 г белого твердого вещества Методом тех идентифицировали 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол и 5-(2,6- диоксифенокси)-1Н-тетра зол.

.Соли 5-(диоксифенокси)-1Н-тетразоловых соединений формулы (I) также являются эффективны.ми подала цивающими веществами . Благодаря кислотности этих соединений для получения солей могут быть использованы как неорганические, так и органические основания достаточной основности. В качестве неорганических катионов могут быть использова:ны ионы натрия, кальция и аммония, тогда как .органические основания можно выбирать, например, из aNteHOB и алкалоидов. Поэтому под термином соли, подразумеваются соединения с неорганическими и органическими катионами, содержащимися в соединениях тетразола формулы (.1) .

В частности предвочтительными являются водорастворимые соли, особенно соли, содержащие ионы натрия, кальция и аммония, так кж свойство водорастворимости необходимо при использовании таких, соединений в качестве подслащивающих веществ. Соли тетразола формулы (1 получают реакцией соединения тетразола с выбранным Основанием в среде соответствующего растворителя.

Представленные ниже примеры иллюстрируют способы получения таких солей.

Пример 8. 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол, натриевая соль и 5-(2,6-диоксифенокся)-1Н-тетразол, смесь натриевых солей.

Раствор 9,7 г смеси 5-(2 , 3-диоксифенокси )-1Н-тетразол а и 5-(2,6-диоксифенокси )-1Н-тетразола и: 4,2 бикарбоната натрия в 100 tm воды выпаривают (концентрируют5 под вакуумом. Твердый остаток представляет

собой смесь натриевых солей изомерных тетразолов, что было установлено методами элементного анализа и жидкостной хроматографии высокого .давления. Вес остатка составил 10,8 г, а температура плавления свыше 300° С (с разложением).

Вычислено: N 25,9

Сч.%ОзН(,

Найдено: Ы 25,5

Пример 9. 5-(2,З-дигидроксифенокси)-1Н-тетразол, натриевая соль.

Смесь 9,7 г 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола и 5-(2,6-диоксифенокси)-1Н-тетразола, 4,2 г бикарбоната натрия и 100 мл этанола кипятят до окончания выделения двуокиси углерода и образования раствора. После охлаждения кристаллический продукт отделяют, собирают и высушивают. Вес продукта составил 3,8 г температура плавления (с разложением) свыше . Методом жидкостной хроматографии высокого давления его идентифицируют как натриевую соль 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола. При титровании основанием в 66%-ном-диметилформамиде получены следующие результаты: рКо. 4,77 и 11,71 и кмв 219 (по теории 216).

Пример 10. 5-(2,3-диоксифенокси )-1Н-тетразол, кальциевая соль.

CNiecb 9,7 г 5-(2,3-диоксифенокси -1Н-тетразола и 5-(2 ,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола, 2,5 г карбоната кальция, 100 мл этанола и 25 мл . воды кипятят с обратным холодильником до окончания выделения двуокиси углерода и образования раствора. Раствор отфильтровывают, а затем охлаждают. Таким образом получают 5,5 г кристаллического продукта. Методом жидкостной хроматографии высокого давления установили , что он представляет собой кальциевую соль 5-С2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола, температура плавления которого превышает 300 С.

Натриевые и кальциевые соли 2,3изомера кристаллизуются селективно. Затем если соль подкислить и быстро обработать, о можно извлечь практически 100% 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола.

Пример 11 (Способ превращения соли в 2,3-изомер). 5-(2,3-диоксифенокси -1Н-тетразал.

.Смесь 2,0 г кальциевой соли 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола и 4,0 мп воды подкисляют концентрированной соляной кислотой. Вес образовавшегося кристаллического осадка составил 1,3 г, а температура плавления (разложение) 198-200° С. Методами 13 С ЯМР и ЖХВД установлено, что это вещество представляет собой 5-(2,3-диоксифенокси)-1Н-тетразол.

Непитательные вещества формулы Т предлагаемого изобретения обычно включают в состав таблеток или капсул , в такой форме они удобны при

0 использовании с жидкими веществами, например, кофе), их можно добавлять в расчете на отдельную чашку или стакан. Непитательные вещества формулы СИ.} можно использовать в виде

5 жидких составов , соответствующее количество которого можно добавлять к твердой или жидкой пище и смешивать с ней перед едой. Кроме того, непита: ельные подслащивающие вещества формулы (Л.) предлагаемого изоб0ретения обычно готовят в виде свободнотекучего порошка, который затем можно смешать с орально приемлемым веществом.. Можно также вводить активнедействующие вещества формулы С1)

5 в заранее приготовленные смеси, такие как смеси для тортов, пудингов, и пищевые полупродукты для домашнего и про(ышленног6 приготовления. Кроме того, непитательн1ле подслащи0вающие вещества можно использовать при переработке веществ, которые являются орально приемлемыми с самого начала или после приготовления, например ветчина и табачные продукты.

5

Для того, чтобы активнодействующие вещества CI) давали необходимый эффект подслацивания вместе с орально пpиeмлe -ыми веществами, необходимо, чтобы непитательное под0слащивающее вещество формулы (1 ) попало в ротовую полость одновременно с орально приемлемым веществом. Предпочтительно ,чтобы такое вещество и подслащивающее вещество смеши5вались перед попаданием в рот, но это необязательно.

Количество активнодейЪтвующего вещества формулы Q), которое будет обеспечивать сладкий вкус, может

0 .меняться в широких пределах и зависит от конкретного рациона и назна-чения подслащивания. Соединения 5- (щоксифенокси) -1Н-тетразола формулы (J.) в 100-600 раз слаще сахарозы. 5-С2 ,3-Диоксифенокси1 -1Н-тет5разол в 1200 раз слаые сахарозы.

Концентрации сахарозы сравнивали с различными кoнцeнтpaция и соединений тетразола формулы (I) для определения относительной -сладости

0 тетразолов. Получили следующее сравнение сладости по сахарозе на пороге чувствительности:

Соединение

Сахароза

5-(3-Оксифеиокси)-1Н-тетразол С31

Смесь 5-(2 ,6-диоксиф нокси}-1Нтетразола и 5-(2, З-даоксифенокси-1Н-тетразолаОтносительная сладость в расчете на пороговые значения для ряда феСоединение

Оценка

1 130

575

Оценка нокситетразолов составила следующие ;значения:

Способ получения 5-(лиоксифенокси)-1Н-тетразолов формулы или смеси изомеров, или нетоксичных, физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят реакцию 5-(димётоксифенокси)-1Н-тетразола формулы .

Сахароза

5-(2-Оксифенокси)г1Н-тетразал

5-(4-Оксифенокси)1Н-тетразол

5-(3-Оксифенокси)-1Н-тетразол

Смесь 5-(2 ,6-диоксифенокси-)-1Н-тет

5-(2 ,3-диоксифенокси)-1Н-тетразола

5-(2,3-Диоксифенокси)-1Н-тетразол 5-(3,4-Диоксифенокси)-1Н-тетразол

5-С 3,5-Диоксифенокси)-1Н-тетразол

Соединения формулы Q) могут быть использованы как самостоятельные подслащивающие агенты или совместно с другими подслащивающими веществами, такими как сахарины,

1

100 100 200

600

1200

t

100

200

цикламаты, дигидрохальноны/ моносксифенокси-1Н-тетразолы, 5-карбоциклоаминотетразоловые соединения и декстроэнантиоморфы 6 N-замещенных триптофановых соединений.