@ -Бициклическое производное норпростановой кислоты, обладающее спазмолитической активностью Советский патент 1983 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относитсй к новому химическому соединению ряда производ ных простагландинов, именно к ш -бициклическому производному норпроста новой кислоты общей формулы обладающему спазмолитической активностью,. . известны W -бициклические производные норпростановой кислоты формул

COOdH

АСО

АСО

Аи о

Пример. Через раствор 11,0 (22,5 ммоль) диацетата(1У) в 100 мл этилацетата барботируют озоно-кислородную смесь (содержание озона около 20 мг/л) со скоростью 30-35 л/ч до появления озона на выходе из реактора (последний охлаждают проточной водопроводной водой).Реакционную смесь промывают насыщенным раствором iFeS04.6 10%-ной соляной кислоте,а затем водой, 5%-ным водным раствором КОН и снова водой до нейтральной среды. После осушки над безводным Ко.230л и отгонки растворителя получают 4,1 г нейтральных веществ (вязкое темно-желтое масло), которое подверга ют хроматографическому разделению на колонке с окисью алюминия (элюировани бензолом). Получают 1,4 г (v) (выход 12%); т.пл. 62-65°С.

Найдено, %: С 67,10; 67,40; Н 8,23 8,22

8

Вычислено, %: С 67,16; Н 8,16.

Семикарбозон, т.пл. 190-191 С, N 7,23; 7,54 (выч. 7,30).

doocH,

СООСНз

IKOH 2НС1

I

ИК-спектр ( V , см-1): 1735, 1242 и 1170 (сложноэфирные группировки), 1665 -(сопряженная двойная связь), 1470, 1455, 1435, 1375, 1365, 1205, 1035, 980, 900, 855, 790, 765.

ййиртовый раствор 1,0 г (1,9 ммоль (V) и 0,5 г (19 ммоль) КОН нагревают при температуре кипения раствора в течение 2 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме досуха. Остаток растворяют в воде водный раствор промывают смесью бензола и эфира, покисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные вытяжки промывают водой и после обычно обработки получают 0,61 г бесцветного аморфного вещества, соответствующего по структуре соединению (1), выход 76,3%. .

Найдено, %: С 68,38;,68,46; Н 8,70; 8,51.

С24НзбОб

Вычислено, %: С 68,54; Н 8,63.

для метилового эфира 434 (выч. 434,56). . где Х-еООН, СООСНзСН20Н; Y-H, он, являющиеся ингибиторами агрегации тромбоцитов и секреции желудочного сока 1 и 2 . Цель изобретения - расширение ассортимента аналогов природных простагландинов, обладающих биологической активностью. Цель достигается новым w-бициклическим производным норпростановой кислоты формулы (l), обладающим спаз„олитической активностью, Соединение общей формулы (1) получают путем озонирования СЗ дйацетата метилового эфира апохолевой кислоты, после чего из образовавшейся смеси продуктов методом колоночной хроматографии выделяют промежуточный диацетат (V), который далее подвергают щелочному гидролизу в спиртовой среде с получением целевого продукта (1). Способ поясняется схемой -о .эгаиол 13,5,/ ;™-257 нм(е 12975 -С С-С 0-группировка. ИК-спектр (V .см-): 3200-3400 (он), 1715 (COgH). ПМР-спектр t o м.д}: 5,3-5,4 (дублет, J 6 Гц)(Н„-Н-протоны) Биологическая активность. В опытах используют здоровых лабо раторных животных, достигших половой зрелости, пол5 ченных из вивария института. Токсичность соединения определяют набеспородных мышах обоего пола, массой 18-22 г, при однократном внут рибрюшном введении. Соединение вводя в виде суспензии в персиковом масле, Наблюдение за животными проводят в течение 5 дней. Наличие спазмолитической активности определяют по известному метод Магнуса на интактном изолированном отрезке тонкой кишки и роге матки крыс. Кроме того,.спазмолитический эффект соединения изучают при спазме вызванном хлористым барием и ацетилхолином. Во всех опытах соединение применяют в виде мелкодисперсной эмульсии в этаноле. Для исключения влияния этанола на гладкую мускулатуру изолированных органов, с ним был проведены контрольные опыты. В качестве стандарта для сравнения используют известные спазмолитики папавери и атропин. Экспериментальные данные обработа ны статистически. Острая токсичность. Результаты исследований показали, что соединение обладает весьма низкой токсичностью; в дозе 3000 мг/кг оно не вызывает каких-либо заметных изменений в состоянии и поведении животных и не приводит к их гибели. Биологическая активность. Установлено, что в опытах in vitro соединение оказывает выраженное длительное (более 2 ч) спазмолитическое действие на гладкую мускула-, туру тонкой кишки и матки крыс в дозе 1«10- г/мл. Действие соединения на интактную кишку проявляется сразу же после внесения его в омывающий орган раствор и .выражается в резком снижении тонуса и полном угнетании перистальтических движений. Действие соединения на иНтактнзгю матку выражается в значительном уменьшении амплитуд ритмических сокращений, вплоть до нуля. Однако после отмывания органа (3-5 раз) амплитуда быстро восстанавливается. Этанол в вводимых объемах (1 мкл) не оказывает никакого влияния на гладкую мускулатуру кишки и матки. Соединение в дозе 1- г/мл заметно снижает спазм , кишки и матки, вызванный ацетилхолином в дозе . Однако по силе действия уступает атропину (известному холинолитику), который устраняет подобный эффект ацетилхолина в дозе 1 -юг г/мл. В то же время спазмы, вызванные хлористым барием в дозе г/мл, соединение снижает в более низких до- . зах, чем известный миотропный анализатор - папаверин. При сравнительной оценке спазмолитической активности исследуемого соединения и папаверина оказывается, что соединение по эффекту спазмолитического действия значительно превосходит папаверин. Сравнительные данные спазмолити ческой активности исследуемого соединения и папаверина при спазме кишки крысы, вызванном хлористым барием, представлены в таблице.

ш -Бициклическое производное норпростановой кислоты формулы (1) COQR обладающее спазмолитической активностью.

Папаверин 5,9(5,6 т 6,2) Соединение (1) 1,6(1,5 -е 1,7)

1120

3,7(3,4 -г 4,0) 0,001 Более 3000

Лдза мяг/мя На графике представлена средняя эффективная доза (Rcn ) и ее доверительные границы для папаверина и соединения при спазме, вызванном хлористым барием, где П - папаверин, С - соединение (1).