-Арилсульфониламины бензо-(в)тиофен-1,1-диоксидов,обладающих спазмолитической и холинолитической активностью Советский патент 1978 года по МПК C07D333/52 A61K31/381 A61P9/12 A61P13/06 

6-(Н -фенилсульфонил)-амино-2,3-диметилбензо-(в -тиофен-1,1-диоксид.

6-(N -п-толилсульфонил)-амино-,3-диметилбензо- (в) -тиофен-1,1диоксид.

6-(N -фенилсульфонил)-aMjyio-3, 5-ДиметилСензо-(в)-тиофен-1,1-диоксид

6-(W -п-толилсульфонил)-амино3,5-диметилбенэо-(в)-тиофен-1,1-диокгид.

6-(N -фенилсульфонил)-амино-2, 3,5-триметилбензо-(в)-тиофен-1,1диоксид.

6-(N -п-толилсульфонил)-амино-2,3,5-триметйлбенэо-(в)-тиофен-1,1- диоксид.

Пример. 6-(N -Фенилс.ульфонил) -амино-2,3 -диметилбен зо-(в)-тиофен-1,1-диоксид.

В трехгорлую колбу, -снабженную механической мешалкой., обратным холодильником и капельной воронкой, помешают 3,0 г (0,014 МОЛЕ) 6-амин-2,3-диметилбензо-(в)-тиофен-1,1диоксида в 12 мл пиридина. При перемешивании и нагревании до 60- ТОс медленно прибавляют 2,5 г (0,014 моль) бензолсульфохлорида. Затем реакционную смесь перемешива еще 5 ч, после чего выливают ее в стакан с 200 t льда. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой, сушат на воздухе.

Выход 4,5 г (90%). Т. пл. 227228с (из спирта) .

Найдено, %; С 54,83; Н 4,51; N 4,10; S 18,27.

С.бНГаМОдбг..

Вычислено, %: с 55,01; Н 4,29; М 4,01; а 18,33.

В примерах 2-6 проводят опыт, как в примере 1.

Пример 2. -п-Толилсуфонил)-амино-2,3-диметилбёнзо-(в)-тиофен-1,1-диоксид получают исходя из б-амино-2,3-диметилбензо-(в)-тиофен-1,1-диоксида и п-толуолсуль хлорида.

Выход 92%. Т. пл. 247-248с.

Найдено, %: С 56,23; Н 4,68 М 4,00; а 17,60.

СгтНпМ0452.

Вычислено %: с 56,19; Н 4,68; N 3,85; S 17,63.

П р и м е р 3 6-(М-Фенилсульф НИЛ)-амино-3,5-диметилбензо-(в)-тиофен-1,1-диоксид получают из 6-амийо-3,5-диметилбензо-(в)-тиофен-1,1-диоксида и бенэосульфохлорида. Выход 80%. Т. пл.. 224-225 С. Найдено, %; С 55,03; Я 4,31, К 4,06; 9 18,29.

.

Вычислено, %: С 55,01; Н 4,29; V 4, S 18,33.

П р и м е р 4, 6-(N -п-Толилульфонил) -амино-3,5-диметилбён.зо(в)-тиофен-1,1-диоксид синтезируют з 6-амино-З,5-длметилбензо-(в)иофен -1,1-диоксида и п-толилсульфолорида.

Выход, 86%. Т. пл. 229-231®С. Найдено, %: С 55,98; Н 4,80; X 3,92; а 17,60.

C-H| N0452Вьгчислено, %: С 56,19; Н 4,68;

14 3,85; 5 17,63.

Пример5. 6-(N -Фенилсульфонил) -амино-2,3,5-триметилбензо-(в)тиофен-1,1-диоксид получают, из 6-амино-2,3,5-триметилбензо-(в)-тиофен-1,1-диоксида и .бензолсульфохлорида. Выход 93%. Т. пл. 226-227с. Найдено, %: С 55,98; Н 4,63f N 3,18;3 17,55.

.NO.S.

Вычислено, %: С 56,19; Н 4,68; N 3,29;S 17,63.

Пример 6. 6-(W -п-Толилсульфонил)-с1Мино-2,3, 5-триметйлбензо в)-тиофен-1,1-диоксид синтезируютч из 6-амино-2,3,5-триметилбензо -(в) -тиофен-1,1-диоксида и п-толуолсульфохлорида.

Выход 96%. Т.пл. 228-229 С,. Найдено, %: С 56,98; Н 5,07; N 3,80;S 17,29.

C,jH4NOvi i

вычислено, : С 57,25; Н 5,03; N 3,71; S 17,24.

Пример 7. Фармакологическую активность соединений изучают на лабораторных животных (кошках, кроликах, белых мышах, морских свинках ) .

Общий характер действия и острую токсичность соединений изучают в опытах на белых мышах. Испытуемые вещества вводят подопытным животным внутрибрюшинно. Определяют скорость наступления изменений в поведении животных и их характер (в положении тела, координации движений), постепенно повышая вводимую дозу соединений . (каждая доза вводилась 6 подопытным животным).

Влияние испытуемых веществ, на артериальное давление изучают в острых опытах на кошках обоего пола под уретановым наркозом. Уретан вводят внутрибрюшинно из расчета

1,2 г/кг. Дыхание регистрируют при помощи капсулы Маррея. Испытуемые вещества вводят в бедренную вену. Отмечают быстроту и степень снижения артериального давления, изменение частоты и амплитуды сердечных сокращений и дыхательных движений после введения соединений и продолжительность выявленного эффекта.

Спазмолитическую активность испытуемых веществ изучают в опытах с изолированными отрезками кишечника крысы по Магнусу. В основе метода лежит определение выраженности антагонизма веществ к хлористому барию. Исследование активности данных образцов проводят следующим образом. Вначале на кимограмме регистрирую сокращение отрезка кишки в ответ на введение в стаканчик с питательной жидкостью хлористого бария в такой концентрации, которая не ведет к максимальному сокращению кишки. В опытах используют концентрацию хлористого бария 10Л Дважды записьшают сокращение в ответ на это разв .дение хлористого бария, добиваясь од наковых по высоте сокращений. После отмывания кишки от хлористого бария в стаканчик добавляют испытуемое вещество в определенной концентрации, начиная с наименьшей, и в течение 5 мин подвергают кишку воздействий этой концентрации соединения. Сразу после этого испытывают вновь эффект хлористого бария в кон4;ентрации в« 10 раз большей, чем начальная (10 ). В опытах в качестве первоначально оерут столь ниэ(ие концентрации испытуемых веществ, что дальнейшие испытания проводят всегда по первому варианту, - т.е. с увеличением концентрации, а следовательно, и папаверинопрдобных эффектов исследуемого вещества. Аналогичный опыт проводят на фоне ацетилхолина и вышеуказанных веществ по изучению холинолитического действия. В результате испытанийустановлено, что токсичность этихсоединений ( LDgo ) составляет333,3596 мг/кг. При изучении влияния соединений на артериальное давление и дыхание действие у всех препаратов оказалось однотипным. При введении препаратов в дозах мг/кг внутривенно наблюдается снижение а зте иального давления на 30-60 мм рт.ст., продолжительностью 20-60 мин. Изучение спазмолитического и холинолитического действия соединений показывает, что последние в концентрации 1-10 полностью снимают спазм, вызванный хлористым барием и апетилхолином в концентрациях 1 10и 1-1о. Таким образом, вышеуказанные соединения обладают выраженной спазмолитической и холинолитической активностью. Формула изобретения N -Арилсульфониламины бензо-(в)тиофен-1,1-диоксидов общей формулы «г Bj-CgHi-SOz-HS где т ,, водород или метил, обладающие спазмолитической и холинолитической активностью. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: .1, Рубцов М. В. и Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевти- ческие препараты, м., Медицина , 1971, с. 122.. 2 Рубцов B.vM. и Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацввтические препараты, м., Медицина, 1971, с. 94.