3-Фенил-1-[2 @ -(2 @ -диэтиламиноэтокси)-5 @ -хлорфенил] - пропанона-1-гидрохлорид, обладающий коронарорасширяющим и спазмолитическим действием Советский патент 1989 года по МПК C07C217/22 A61P9/10 

соким коронарорасширяющим действием и проявляющих меньшую токсичность при действии на живой организм.

Указанная цель достигается новым химическим соединением - З-фенил- 2 - 2 -диэтиламиноэтокси)-5-хлорфенил -пропанола-1 гидрохлоридом вышеуказанной формулы (1), обладающим коронарорасширяющим и спазмолитичесКИМ действием.

. Описываемое соединение получают гидрированием исходного 3-фенил-1 2 (2 -диэтиламиноэтокси)-5 -хлорфёнил пропен-2-она-1, взятого в свободном виде или в виде гидрохлорида, в полярном органическом растворителе, таком как низший алифатический спирт или указанная кислота, в присутствии катализаторов гидрирования при атмосферном давлении и комнатной температуре. В качестве катализаторов гидрирования используются палладий, осажденный на карбонате кальция, угле, или сернокислом барие, или никель Ренея. Выход целевого продукта составляет 50-88%. Структура соединения доказана данными элементного анализа и спектральных исследований. Для Cj, Hj O-iNCl..

Найдено, %: С 63,88; Н 7,24j . N 4,00; С1 17,54.

Вычислено, %-. С 63,64; Н 6,87; N 3,53; С1 17,91.

ИК-спектр (таблетка КВг): 1675 см (); 2300-2700 ( NH); 3030,

4- .

1595j 1485 (ароматическое кольцо) 2980, 2940, 2915; 2870, 1463, 146р, 1470, 1385 см- ( СН); 1270 см

(c-o-q-).

ЯМР-спектр (СДСЦ, ГМДС, 100 мгц): (6,91-7,44 м.д. CeHs-, CfeH,, NH;

9-Н; мультиплет); 4,55 м.д. (-О-СН 2-Н; триплет); 2,82 - 3,35 м.д.

( 10-Н; мультиплет); 1,26 м.д. (-СНJ; 6-Н; триплет).

3-Фенил--1. - (2 -диэтиламиноэтокси -5-хлорфенил1-пропанон-1 гидрохло рид представляет собой белый мелкокристаллический порошок с т.пл. 129,5131 С, хорошо растворим в воде, низших спиртах, хлороформе. Нерастворим в ацетоне, эфире, этилацетате.

П р и м е р ы 1-6. Растворяют 7,9 г (0,02 моль) 3-фенил-1- 2-(2 диэтиламиноэтокси)-5 -хлорфенил }-пропен-2-она-1 гидрохлорида кристаллогидрата (в случае гидрирования с никелем Ренея в реакции используют основание) в 70 мл растворителя и добавляют катализатор гидрирования, гидрируют до поглощения расчетного количества водорода (500 мл), отфильтровывают катализатор, упаривают растворитель, К маслянистому остатку добавляют 10 мл холодного этилацетата, при этом выпадает белый кристаллический осадок (в случае гидрирования с никелем Ренея, этилацетатный раствор обрабатьшают этиловым спиртом, насьш;енным. хлористым водородом) Осадок отфильтровьшают, промьшают на фильтре 5 мл этилацетата и перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и этилацетата. Условия получения и выходы целевого продукта приведены в табл. 1.

Фармакологическое действие 3-феmui-l- J2 -(2-диэтиламиноэтокси)-5 хлорфенил -пропанона-1 гидрохлорида изучают Следующим образом.

В острых опытах на кошках изучаютвлияние описываемого соединения (1) в сравнении с этафеноном на объемную скорость коронарного кровотока, частоту пульса, артериальное давление и вегетативно-сосудистые реакции, вызванные адреналином и норадреналином. В опытах in vitro исследуют влияние препарата на сокращение изолированного отрезка подвздошной кишки морской свинки, которое вызывают хлористым барием,.ацетилхолином и гистамином. Острую суточную токсичность (ЛД др) определяют на белых мьшгах и крысах.

,L ,

Результаты опытов, представленные в табл. 2, показьшают, что описьшаемре соединение (1) в дозе 1 мг/кг (внутривенно обладает выраженным

-, коронарорасширяющим действием. Так, через 2 мин после введения соединение (1) увеличивает объемную скорость коронарного кровотока на 124%. Коронарорасширяющий эффект препарата хотя и уменьшается со временем, но остается значимым в течение 1 ч. Коррнарорасширяющее действие этафенона значительно слабее: коронарный кровоток усиливается в течение 2 мин на 18,9%. Оба препарата в указанной доз вызывают брадикардию.

Соединение (1) и этафенон не оказьшают существенного влияния на артериальное давление и вегетативно-сосудистые реакции.

В оцытах in vitro было обнаружено что соединение (1), также как и эта- . фенон, в концентрации Ь уменьшает сокращение отрезка кишки, вызванное ацетилхолином, хлористым барием и гистамином. Оба препарата по спазмолитическому действию превосходят папаверин (табл. 3).

Определение острой суточной токсичности показывает, что соединение

(} на разных видах животных и при различных путях введения менее ток-

сично, чем этафенон-(табл. 4).

I . .

Таким образом, описываемый 3-фенил-1- 2 -{2 -дизтиламиноэтокси)-. 5-хлорфенил -пропанона-1 гидрохлорид проявляет более высокий коронарорасширяющий эффект, чем используемый в медицинской практике этафенон, и з обладает значительно меньшей токсиЧ ностью

3-Фенил-Г- 2-

3-Фенил-1 - 2 (2 -диэтиламииоэтокси)-5 -хлорфенил -пропен-2-она-1 гидрохлорид

То же

11

3-Фенил-1- 2 (2 -диэтиламиноэтокси)-5 -хлорфешш -пропен-2он-1

Влияние описьтаемого соединения 1 -и этафенона- на объемную скорость коронарного кровотока и частоту сердечных сокрацений Коронарный Контроль кровоток Частота сердечных сокращений О Коронарный +12A,2t24, Соединение (I) кровоток

Таблица 1

Этиловый

спирт Уксусная

кислота Этиловый

спирт Метиловый

спирт Изопропиловый 0,67 cniipT

70

Никель Ренея Этиловый 1,0 спирт

Таблицаа -1.2±3,5 -5,4±3.7 -5,,3 -Г, ,1 . . . О -г,04-1,4 -0,,4 93,2±16,8 +51,0±14,5 +27,4iH,8 I 11 Этафенон Примечание: ftВлияние описьш на сокращение ацетилхолином,

Острая суточная токсичность описьшаемого соединения (1) и этафенона

Продолжение табл.2

Таблица 4 Частота сердечных сокращенийКоронарный кровоток +18j9t7,5 +6,147,2 +6,6+10,3 +4,3+14,1 Частота сердачных сокращений -5,9+3,0 -6,2±2,2 -6,2±2,2 -15,515,1 различие достоверно при Р/0,05 по отношению к исходным величинам емого соединения (1), этафенона и папаверина одвздошной кишки морской свинки, вызванное хлористым барием и гистамином -17,2±5,8 -n,7i2,3 -8,5±1,8 -14,5+4,6 Т а б л И Ц а 3 S