Способ получения 7 @ -метокси-7 @ -(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-3-гетероциклический тиометил-3-цефем-4-карбоновых кислот Советский патент 1983 года по МПК C07D501/36 A61K31/546 

, 02.02.78 пои М- карбокси- или цианогруппа;К- атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низший алканоил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, цианогруппа, пиридил или 2-метилтио-1 ,3,Тиадиазол-5-ил; 1-метил тетразол-5-ил.

69.06.78 при R - карбокси, низшая алкоксикарбонильная или карбамоильная группа; R - низшая аокилтиогруппа, карбокси/низ1ший/ алкил или карбокси- или низшая алкоксикарбонильная группа; R - 2- метил-1,3, -тиадиаЗОЛ-5-ИЛ.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7 -МЕТОКСИ-7

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения -ациламидо-3-гетероциклический тиометил- :1Цефем-4-карбоновых кислот взаимодействием 7-ациламидо-З-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновой кислоты или ее производного с соответствующим гетероциклическим тиолом или его производным lj.

Однако в настоящее время является актуальным выявление новых антибиотиков, особенно для лечения инфекций, вызванных патогенами, которые становятся устойчивыми к химиотерапевтическим агентам, известным в настоящее время.

Целью изобретения является получение новых .антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что со гласно способу получения 7с(г.метокси-7|Ь-( -замещенный метилен-1 ,3-Дитиэтан-.2-илкарбоксамидо/-3-гетероциклический тиометил-3-цефем- -карбоновых кислот формулы

ОСИ,

$

Ч

CCfSK Rl

/

:5г.сигё-к COOK

где карбокси, низшая алкоксикарбонильная, циано- или карбамоильна;д группа;

R - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, низший алканоил, низший

алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, карбокси (низший) алкил, карбокси-, низшая алко ксикарбонильная, циано-, карбамоильная или N-MOHO- или N ,М-ди-(низший алкил) карбамоильная группа, пиридил или 2-метилтио-1 ,3( Тиадиазол-5-ил;

R - 1-метилтетразол-5-ил или 2-метил-1,3, -тиадиазол-5-ил, 3-ацетоксиметил-(или 3-карбзмоилоксиметил) -7 -метокси-7 - (-замещен ный метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-3-цефем- -карбоновую кислоту формулы

.оск.

А

К

.$, ск V

CONK-H-У

1

г- й/

К

CHj-Oо

COOK

где R и Я имеют указанные значения;

ацетил или карбамоилгруппа, подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом

HS - R

где R имеет .указанные значения, в органическом растворителе при комнатной температуре или при нагревании.

35 Примерами инертного растворителя являются ацетон, диметилформамид, метанол, этанол, вода и фосфатный буфер и, если необходимо, используют

их смесь. Взаимодействие предпочти4Q тельно проводить в присутствии основания, такого как гидроокись щелочного металла, карбонат щелоуного металла, кислый карбонат щелочного

металла, триалкиламин, пиридин, диметиланилин и т.д.

Образующееся соединение формулы I. выделяют подкислением реакционной смеси и извлечением образованного таким образом осадка или путем обработки реакционной смеси растворителем. . Соединения формулы I могут быть превращены в фармацевтически приемле мые нетоксичные соли. Эти соли включают соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия, которые прлумают, используя 2-этилгексаноат натрия или калия , или соли аммония, или соль органического амина, или соли с ново каином или этаноламином). Соединения формулы I можно применять орально, ректально или с помощью инъекции (подкожно, внутримы шечно или внутривенно. Инъекция стерильного раствора или суспензии, содержащих эффективное, но не токсичное количество цефалоспо ринового соединения 1, является предпочтительным видом применения. Дозы цефалоспоринового соединения формулы I обычно 250-3000 мг в день для взрослого человека и могут по разному изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента. Исходное соединение получают сле дующим образом. В 8 раствора кислого карбоната натрия растворяют 200 мг (-карбокси-3-оксиизотиазол-5-ил тиоацетамидо-7о1--метоксицефалоспорановой кислоты. Раствор перемешивают около 2 ч при комнатной температуре После окончания реакции полученную .реакционную смесь доводят до рН 1 2N соляной кислотой и затем экстрагируют дважды смесью н-бутанола и этилацетата в объемном соотношении 1:1. Органический слой промывают на сыщеиным водным раствором хлористог натрия, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют. Получают 180 мг (90% выхода) белогб порошка (карбамоил)-- (карбокси метилен ,3-диэтан-2--илкарбоксамидо -Ус -метоксицефалоспорановойкислоты.

(Dg- SMSO) сГ (ppm)

ЯМР-спектр

$ ,S), 5, 12 (1Н.

-Г 5,20 (1Н

-N-

х«

,

,,S), Ц,82 (2Н,

YH ..л 3,48 (2Н, СН. , ( а), 3,44 (2Н S). 2,04 (ЗН, -рСОСН, S). Пример 1. Вбмл воды добавляют 300 мг 7j)-Г4-(карбамоил) (карбокси метилен-1,3-Дитиэтан-2-илкарбоксамидоЗ-7 об- метоксицефалоспорановой кислоты, 67,2 мг 5-меркапто-1-метилтетразола и 116 мг кислого карбоната натрия с последующим перемешиванием около 16 ч при 60-62С. рН реакционной смеси доводят до соляной кислотой при охлаждений льдом, и образовавшийся осадок извлекают с помощью фильтрации, сушат над пятиокисью фосфора при пониженном давлении., Получают 75 мг светло-желтого порошка 7)|-Г1 (карбамоил)(карбокси метилен-1,2-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо-7а -метокси-3- (1 -метилтетразол-5 ил -тиометил-Д -цефем-4- карбоновой кислоты. ЯМР-спектр (Dfe-DMSO) сГ(частей на к.) (ppm). -,40(ЗН, СНзО- С4),. Jf--N Л 3,6П2Н,-СН2,- С,),3,9213И -- -т ,11(1Н)-).. 4,30(2Н, 14(1Н)Г / ( СНСК- 6,рО(1Н,-СООН). 7,50(2Н, -CONH), 9,60(1Н-С01 Н Аналогично примеру 1 получают следующие соединения. П р и м е р 2. 7fb-14-i-карбоксиэтилиден)-1,3 Дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7 -метокси-3- j l-метилтетразол-5 ил тиометил- Л -цефен-4-карбоновая кислота. S ЯМР-спектр 1,56 (ЗИ, °° ,. (3H,- OCH) . Зл93/ЗН. I 5,13/2H, H, C и СНз / C; ,9,57 (IH, CONH-). ИК-спектр (KBr) {CM-): 1870 (лактам). Пример 3. 7P (карбокси) fметокси)метиленЗ-1,3-дитиэтан-2-ил|)-карбоксамидо-7о6-метокси-3- з -(1-метилтетразол-5 ил)тиометил-Л -цефем-4-карбоно8ая кислота. ЯМР-спектр (Ъ -DMSO) сГ (ррт) : -OOCv з.гОн,-осн,с), з,55(зн, ) СНзО/ 3,85{ЗН, L 5J6(2H. Н, С и -X СН-). 9,59 (IH.-CONH-). Пример . 7 (бензоил) карбокси)метилен -,3 Дитиэтан-2ил -карбоксамидо-7сС -метокси-3- Т. -и -метилтетразол-5-ил тиометил-Л -це фем-1-карбоновая кислота. ЯМР-спектр (D,-OMSO) сГ(ррт): :3.it6 (ЗН,---ОСН ), 3,95 (ЗН, it,32 (2Н, -СН - с ), 5,19 (1Н, Н с ) 5, (1Н, YK-), 7,8 (5Н.С Н -ОС-), 9,72 (1H,-CONH-). Пример 5.7 Р-)(карбокси) (мстилтио)метиленЗ-1,3-Дитиэтан-2-ил}-карбоксамидо-7 oi-метокси-З-(1 -метилтетразол-5-ил)тиометил-А -це-иОТ|,|ПТОТПЯЧГ П- 1-иП ТМПМРТМП- А -ltf фем- -карбоновая кислота. ЯНР-спектр (Dfc-DMSO) (Г (ppm): 1,16 (3H,CH5S-), 3,3 (ЗН,---ОСН|) , 3,62 (2Н, -СНг- С:), 3,9 (3HV J, 1024010 . OMSO) (f Пррщ) (-CH S- С ) , 5,09 {1H,H С ;, / Н,( ;СН- 9,65 (1H,-CONH-). 5,16 (1 Пример 6. 7 - -С{карбокс11) (этилтио) метилен -1 ,3 Дитиэтан-2-ил5-карбоксамидо-7о метокси-3- (1-метилтетразол-5 ил)тиометил-А -цефем- -карбоновая кислота. ЯМР-спектр (De-DMSO) ff (ppm): 1,Й (ЗН, СН СН S-), 2,62 (2Н,СН СН S-), 3,3 (ЗН,---ОСН ), 3,61.{2Н, -СИ -, С ), 3,9 (ЗН, Т ) ,2 (Нз (2Н, -СН S-C ) , 5,.08 ПН, Не), 5,1 ( ,6i (1Н, -CONH-). пример 7. 7p -f+-| бис (меток сикарбонил)метилен -1,3-Дитиэтан-2-илЗ-карбоксамидо-7 о/ -метокси-З-;. l-метилтетразол-5-ил)тиометил-Л -цефем-4-карбоновая кислота. ЯМР-спектр(Dfe-DMSO) сГ (ppm) : З, (ЗН, СН 0-С ), 3,70 (6Н,-СООСН , Т- 1 II 3,93 ЗН,; ,29 2{H,-CHS-C), :°б :; Кз Пример 8. 71Ь-(-(дикарбоксиметилен)-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-К.-метокси-3-( 1-метил- тетразол-5 ил)тиометил-Л -цефем-карбоновая кислота. ЯМР-спектр (O -OMSO) О (ppm): 3, (ЗН, СН О- С ), 3,6i (2Н, -ьг-ijT и il -С ), 3,93 (ЗН, (2Н,-СН - 1 СН 5 С ), 5,16 (1Н) 5,2 (ТН) S/ Пр и м е р 9. (карбамоил ииано)метиленЗ-1,3-дитиэтан-2-ил:-карбоксамидо -7а -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- ui -цефем- -карбоновая кислота.

7lOZ iOlO8

ЯМР-спектр (O -DMSO) cf (ppm):Пример 13- ( в/-кар3,t (ЗН, СН 0-) , З.в (2Н,-СН - с ),бокси- -гидроксибензилиден;-1,3-ДИ} j-3-(1-мётилтетразол-5-ил)тиометил-А3,95 (ЗН, CHj-и I ). .Зг (2Н, 5-цефем-|-карбоновая кислота.

1Г ХЯМР-спектр (D -DMSO) , (f (ppni):

-СН -С ) -СН -С ), 5,17 (1Н, Н, С ),, ,.ТГ

.

5,51 (1Н,С( .СНСО- )/

V5.15(2н,н, с,и. ;cJiiПример 10. 7р (дициано-Y

метилен)-1,3-дитиэтан-2-ил1 Карбоксамидо-7с -метокси-3-(1-метилтетра- 5

зол-5-ил)тиометил- Д -цефем-А-карбо- тц (2И)7

новая кислота. (2H)J

ЯМР-спектр (Dg-DMSO) (f (ppm) :)

3, (ЗН,--ОСН), З.б (2Н.-СН -С ),К Н

П р и м е р U. 7 f -t -{d-кaf}- п; /-,,, 1 / ,пГ/ли /-иг г- Vбоксибензилиден -1,3-дитиэтан-2-ил} 3,94 ЗН.ь. I, ,30 12H, С,),карбоксамидо-7ог.-метокси-1-(1-метилу тетразол-5-ил} тиометил-А -цефем-

/Ч. -,.-«-каобоновая кислота. 5,18 1Н, Н, С ), 5,62 1Н, Сч /СК- .ЯМР-спектр (D -DMSO) . cf (ppm):

.X

Пример 11. Jlb-CHxapeoKCM-3, (ЗН,-ОСИ,), 3,92 (ЗН, Т метилен)-1,3-дитиэтан-2-илЗ-карбокс-.ГК

амидо-7Ы-метокси-3-(1-метилтетразол-3

-5-ил тиометил-Л.-цефем-А-карбоновая кислота..с lA

ЯМР-спектр (D6-OMSO) сГ (ppm) ° U, С. и, )СН- ,

,«у VIH;J ь /

Ж.S

3,3 ЗН,-ОСН), 3.9t (ЗН, I 357,28 (5Н, ).

нси(Ы,М-диметилкарбамоил7метилен

- --иЗ-дитиэтан-2-илкарбоксамидо15,17 (1Н, НС), 5,33 (TH,-W СН.-, -7 -метокси-3-(Ьметилтетразол-5-

р-ил)-тиометил-Д -цефем-4-карбоновая

.кислота.

5;8М1НгСН-/ ) 9,63 (1H,-CONH-T.ЯМР-спектр (D6-DMSO), tf (ppm):

V2,87 (6Н, (СНз)НСО-). 3,3 (ЗН,

Пример 12. 7р - -Пкарбок- 45)-N

си) (метилсульфонил) метилен -1,3-ДИ-СН- 0-), 3,(ЗН, СН.-1Г I

тиэтан-2-ил -карбоксамидо-7с|6-меток- j --.1,

си-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-. - А -цефем-4-карбоновая кислота. ,

ЯМР-спектр (DG-DMSO), сГ (ppm):50 ,5 б (1Н)) V

3,20 (ЗН, ), 3,5 (ЗН, ОСНз),5,25 (lH) Ч /

1 v С

3,62 (2Н, -СНл- с ), 3,9 ЗН, (,

. СИ,: П Р И м 6 Р 16. 7()-р-(ацетил)

4,30 (2Н, -СН„-С,), 5,13(ТНУ-.. 55 (карбокси)-метилен -1,3-дитиэтан-2-ил 5 17(1Н))-карбоксамидо-7сА -метокси-3-(1-метил5тетразрл-5-ил)тиометил- -цефем-4fe К хСН--карбоновая кислота.

тиэтан-2-ил -карбоксамидо-7 -метокси3, (ЗН,-ОСИ,), 3,9 (ЗН, t

3m р и мер )-Й-Скарбок-XI,

If 1 ЯМР-спектр (D -DHSO) ,сГ{ррт) : 2,33 (ЗН, СН,ОС-), З. (ЗН,-OCHj) 3,9 (ЗН, ), .32 (2Н,-СН S-.C СНз 5,16 (1Н) рн 5,30 (1Н)Г 6 ./ Пример 17. 7р-| -С(карбокси) ( 2 метилтио-1 ,3. -тиадиазол-5 ил метилен - ,3-дитиэтан-2-ил -карбокс амидо-7 о -метокси-3( 1 -метилтетразол -5-ил тиометил- Д -qedreM-i-KapeoHOBa кислота. ЯМР-спектр (0 -DMSO) сГ (ррш): 2,75 (ЗН, ), 3,t5 (ЗН,-OCHj) 3 9МЗН, I ), ,30 (2Н,-СН S- С СНз .чи - VПример 18. карбокси)(сульфамоил метиленЗ-1,3 дитиэта -2-ил 1- арбоксамидо-7с«1--метокси-3-х. -/1-метилтетразол-5-ил/тиометил-Д -цефем- -карбоновая кислота. ЯМР-спектр (De-DMSO) .rf(ppm): 3,2 (ЗН,---ОСНз), 3,9 (ЗН, jj. Л,30 (2Н, -СИ - С ), 5,12 (1Н)} 5,17 (1Н)Г С и С /СК- 9,66 (1H,-NHCO-). 3 Пример 19. 7p-U -( си)(3-пиридил)метилен 1,3-дитиэтан -2-ил карбоксамидо-7 оС метокси-3-о .-(1-метилтетразол-5-ил тиометил-Д -цефем- -карбоновая кислота. ЯМР-спектр (D -DMSd) сГ(ррт): З, (ЗН, ), 3,93 (ЗН,Й1з- 5,15 (1Н)/., 5,5 иИЯи г ., (Н5,24 (1Н)Г 6 -С,/СН )Г п 7.39 (1Н О f ,67 ( Г 8Л ( N Н П РИМ ер 20, 7/.- C -Caцeил} (карбамоил)метилен -1 ,3 дитиэтан2-ил 5-карбоксамидо-7сс-метокси-3 1-метилтетразол 5 ил)тиометил-А цефем- -карбоновая кислота. цефем-ч-карооновая кислота. ЯМР-спектр (Ог- DHSO)сГ(ррт): ,32 (ЗН, Н-С-СОГ, 3,2 (ЗН, СН О:f-I II . V , у), 3,93 (ЗН 30 (2Н,-СН ,17.(1Н) ,.„ ,26 (1Н) и /1.П . П р и м е р 21. 7)-Г«-(l-Kapfioсипропилиден)-,3 дитиэтан-2-илЗ карбоксамидо-7с(,-метокси-3- (1 -метилетразол-5 ил)тиометил-Л -цефем- -карбоновая кислота. ЯМР-спектр (D, -ОМ50)сГ(рот) : „ х . ,Э6 (ЗН, -СН,,,), 2.00-(2Н, -Ch2- , . Jj;,:,,3„), 2 .00; (2Н., ), 3,21 (ЗН, -0-СНз, S ); 3,92 (ЗН, N-СНз, S), 5,10, 5,16 (Н. Сб и / Г СН- 9,60.(1Н,- NHCO-). V Пример 22. (1,2-дикарбоксиэтилиден)-2-ил карбоксамидо-7oL-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-Д -цефем- -карбонов а я кислота, ЯМР-спектр ( ОМ50)сГ(ррт) : qi fiu - м Гчп Г7нrw / ) . .30 (2Н, . г 1 ц «; п /н г н/ пгг О С.Ь 5.15, 5,20 (Н, С С Сд- Ь HOOCGHj -OCHj Пример 23. (карбокси) (Ы-метилкарбамоил)метиленЗ-1,3-дитиэтан-2-ил1карбоксамидо-7аЬ-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Ь -цефем- -карбоновая кислота. ЯМР-спектр (D -DMSO) сГ(ррт) ; 2.68 (ЗН, CH,,NHCO-), 3,2 (ЗН, ), з.э (зн, %-Х 5,12 (2Н, Н, С и С )СК- . П р и м е р 24. (карбамо ил)(карбокси)метилен -1,3-дитиэтан-2-ил5-карбоксамидо-7сх -метокси-3- (2-метил 1,3, -тиадиазол-5-ил)-тиометил-Д -цефем- -карбоновая кислота. ЯМР-спектр (Dg-DMSO) Г(ррп1): Я ЗЛб (1Н. -К -S). 5.12 (1Н, -IT Л У с( ;сн-, .з (2н V 102 10 5 20 10, 2 3.58 (2Н, ° - АСЕ 2.60 (ЗН, 7) , S). . сн% П р и м е р 25. 7 Ь- -ГСкарбокси)(циано) метиленД-1,3 дитиэтан-2-ил5-карбоксамидо-7в,-метокси-3 - (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Д -це.фем-4-карбЬновая кислота ЯМР-спектр (D4-SMSO) сГ(ррт): 3, (ЗН, CHoO- С,), 3,62 (2Н,Н (U), ,30 (2H,CHfl.-S-), 5,16 (1Н,Н, , 5,52 (1Н