Способ получения молекулярного соединения @ -диэтиламиноэтиламида @ -хлорфеноксиуксусной кислоты с 4- @ -бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином Советский патент 1983 года по МПК C07D231/30 A61K31/4152 A61P29/00 

Изобретение относится к способам П .учения молекулярного соединения и-диэтиламиноэтиламида п-хлорфенокС1-/У o-CHg-couHcJHg- dH2-i H

которое обладает противовоспалительными свойствами.

Известен способ получения молекуярного соединения й хлорфеномсиуксуоной кислоты с. 4-н-бутил-3 5-дието-1,2-дифенилпиразолидином,заклю- 15 ающийся в том, что 4-н-бутил-3,5- - . дикето-1,2-дифенилпиразолидин подвергают взаимодействию с В-диэтиламиноэтиламинбм п-хлорфеноксиуксусйой кислотгы в среде органического 20 растворителя при равном молекулярном оотношении fl.

Недостатком известного способа вляется его двухстадийность: сначала получают li-диэтиламиноэтиламид п- 25 -хлорфеноксиуксусной кислоты, а затем уже его вводят в реакцию с 4-н-бутял-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразо- , идином. Кроме того, полученное моекулярйое соединение загрязнено JQ продуктами разложения амид9, что придает продукту светло-бурую окраску. i Эти примеси нельзя устранить обычными методами очистки, например кристаллизацией. ,,.

Цель изобретения - упрощение про- - цеСса и поеташение чистоты целевого продукта.

Поставленная цель достигается г: предлагаемым способом получения соединений формулы (1), заключающимся в том,что п-хлорфеноксиуксусну кислоту подвергают взаимодействию с . (J-диэтиламиноэтиламином в.присутствии 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидина, взятых в стехиометричес45 ком соотношений, Iили (i-диэтиламиноЭтилаЖн применяют в избытке - до 7 мас.% по отношению к п-хлорфенрксиуксусной кислоте в среде неколярного растворителя при 107-148 С, образовав 0 шееся молекулярное соединение выделяют из реакционной среды и очищают путем кристаллизации из органического полярного растворителя, смешивающегося с водой и содержащего не .г менее 2 моль воды на моль молекулярного соединения.

.Преимущественно, молекулярное сое-г динение отфильтровывают, промывают водным раствором ацетона и высушивают при . При этом 4-н-бутил-3,5- -дикето-1,2-дифенилпиразолидин соеди-i няется с образующимся В-диэтиламияоэтиламидом п-хлорфеноксиуксусной кисп лоты в.реакции амидирования, протекающей при 107-148°С, что nffsjaoxpa- ; 65

сиуксусной кислоты с 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпираэолидином формулы

няет 13г-дйэтиламиноэтиламид п-хлор- феноксиуксусной кислоты от термического разложения и смолообразования процессов, которым сам амид подвергается очень легко, в то время, как в молекулярном соединении его термическая стойкость значительно увеличивается.

Пример 1. В 200 мл толуола растворяют 77 г 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолиииНа, 46,5 г п-хлорфеноксиуксусной кислоты и 29 г 6-диэтиламиноэтиламина, после чего смесь подогревают до кипения в колбе оснащенной дефлегматором. Смесь выдерживают при кипении в течение 8 ч, После этого содержимое колбы охлаждают до .20°С. Из реакционной массы выпадают кристаллы соединения Й-диэтиламиноэтиламида п-хлорфеноксиуксусной кислоты с 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином с одной молекулой воды. После фильтрации и промывки толуолом кристаллы об- дают при 60°С 80%-ным водным раствором ацетона в количестве 252 г. После охлаждения получают молекулярное соединение В-диэтиламиноэтиламида п-хлорфеноксиуксусной кислоты с 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином, кристаллизующееся с 2 моле- кулами воды, которое промывают водным раствором ацетона и сушат при .

Получают 120 г молекулярной) соединения, что соответствует выходу продукта 65%. Молекулярное соединение В-диэтиламиноэтиламида п-хлорфеноксиуксусной кислоты с 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином представляет собой белцй порошок, легко растворимый в метаноле, диметилформамиде, диоксане и этаноле. Его растворимость в хлороформе составляет 0,5 г/10 см. Не растворяется в воде, эфире, бензоле и толуоле. Т.Ш1. 89-г90 С. 0,002%-ный раствор молекулярного соединения в гшкоголе (метиловом) обладает максико мом ультрафиолетовой абсорбции при длинах волн около 225 и и минимумом при длине волны около 239/t/M .

Пример 2.в 200 МП толуола растворяют 77 г 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидина, 46,5 г п-хпорфеноксиуксусной кислоты и 30,5 г Й-диэтиламиноэтиламина, после lf -M-7 - 5бН5Н-С4Н9 О чего смесь нагревают до кипения в колбе, оснащенной дефлегматором и насадкой для отвода води. Смесь выдерживают при температуре кипения в течение 8 ч. За это время в насадке накапливается приблизительно 2,5 мп воды. Далее полностью фильтруют толу ол, а маслянистый остаток обрабатывают при, 80%-ным водным раствором ацетона : в количестве 259 г. Посл охлаждения получают мйлекулярное сое динение в-диэтиламиноэтиламида п-хпорфеноксиуксусной кислоты с 4-н-бутил- 3,5-дикето-1, 2-ди:фенилпиразол .дином, кристаллизующееся с 2 молекулами воды, которое фильтруйт, пром вают водным раствором ацетона и суша при . Получают 108,5, г молекуляр ного соединения со свойствами продук та примера 1-, что соответствует выходу продукта 69%. Приме р 3. В 200 мл ксилена Р1астворяют 77 г 4-н-бyтил-3,5-дикeтo -l, 2-да|фенилпиразолидина, 46,5 г п-хлорфеноксиуксусной кислоты и 29 г дшэтиламиноэтиламина, после чего .смесь подогревают до кипения в колбе оснащенной дефлегматором и выдерживают при температуре кипения 4ч. содержимое колбы охлаждают до . Из реакционной массы выпадают кристаллы, соединения - 6-диэтиламиноэтилакшда А -хлор фенЬксйуксусной кислоты с 4-н-бyтил-3,S-дикeтo-l,2-jцифeншmиpaзoлидинoм, содержащего одну молекулу водл. После фильтрагщи и промывки ксиленом кристаллы обрабатывают при 80%-ным водным раствором ацетона в количестве 252 г После охлаждения получают молекулярное соединение, кристаллизующееся с 2 молекулами воды, которое-фильт руют, прог«явают водным раствором аце тона и сушат при бОс. При этом полу чают 104 г молекулярного соединения, со свойствами продукт;а примера 1, Выход продукта составляет 66%, П р и м ер 4. В 220 МП ксилена растворяют 77 г 4-н- бутил-3,5-дикето-1,2 дифенйлпиразолидииа, 4€,5 г п-хлорфеноксиуксусной кислоты в 31 г в-диэтиламиноэтиламина, после чего омесь подогревают до кипен{{я в коябе, оснащенной дефлегматором и.насадкой для отвода воды. Слюсь выдерживают при т««перйтуре кипенйЯ в течение 4 ч.. Эа это время IB йасадкй накапливается гфйблизотелъно, 3,8 мп в0да|, а температура кипения жядаости прящкпаетря до После охлаждения оодеряопдаго. колбы до 20 С йЗ; раствора, вааделяется маслянистый продукт, который после отделения от ксиленового слоя обрабатывают 80%-ньамводныь раствором ацетона в количестве 265 г и подогревают до . Кристаллическое молекулярйое соединение Й-хлорфеноксиуксусной: . кислоты с 4-и-бyтил-3,5-дикeтo-l,2-дифeнилпиpaэoлидинoм, содержащее 2 молекулы воды,. фильтруют, промывают водным раствором ацетона и сушит .при 60 С. Получают- 114 г молекулярйого соединения, обладающего свойства продукта примера I, Выход продукта при этом составляет 2%. - , .:,, ; - - : -- :-:.; Предлагаемый способ дает возмож.ностьпопучения молекулярного соет динеййя $-диэтилс1Мйноэтиламйда п-хлорфен6ксяуксусной кислоты с 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенил- . пиразолидином oдйocтi цapnйным методом. При эт(мл получают продукт, обладающий шасокой степенью чистоты, пригод я для применения в . . медицине.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОГО СОЕДИНЕНИЯ В-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛАМИДА п-ХЛОРФЕНОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ С 4-Н-БУТИЛ-З,5-ДИКЕТО-1,2-ДИФЕНШ1ПИРАЗОЙИДИНОМ формулы -о -CHj- CollHCH2-CflfriH на основе 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидина с применением органического растворителя, о т л ичающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повьвиения качества целевого продукта, п -хлорфеноксиуксусную кислоту, В-диэтилги иноэтиламин и 4-н-бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпираэолидин, взятые в стехиометрическом соотношении или при избытке В-диэтиламиноэтиламина до 7 мас.% по отгношению к п-хлорфеноксиуксусиой кислоте, нагревают при 107-148 с, образовавшееся молекулярное соединение выделяют из реакционной среды и очищают путем кристаллизации из органического полярного растворителя, смешивающегося с водой и содержаодего не менее 2 моль воды:на 1 моль молекулярного соеди,нения. . - IfeHs Ф ,щ ан-о 2Н5 J DO 4 Л О :л