Способ получения производных фенилбутазона Советский патент 1975 года по МПК C07D49/14 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛБУТАЗОНА

Изобретение отнсюится к способу получения новых производных фенилбутазона обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Описываемый способ основан на извест- ной реав:ции, однако полученные соединения обладают пучшшля свойствами, чем известные соединения подобного действия.

Предлагаемый способ получения производHbix. фенилбутазона общей формулы

R О

I I

I aEC C R -м ./ « где R - бутил или оксобутилрадикал, закяючаетсн в том, что соединение обшей формулы25 15 20 где R, имеет указанное значение, или енольную форму этого соединения, например енолят щелочного металла, подвергают взаимодействию с 3,4,5- трнметокскбензоилхлоридом. На 3,4,5-триметоксибензоилхлоридом действуют енолятом щелочного металла оп- ределенного производного пиразолона при перемешивании, по окончании прибавления продолх-ают перемешивать, затем отделяют .продукт фильтрованием, промывают его и сушат при 4О-60° и нормальном или пони,женно.1 давлении.

:;Л«5-.-. . Согласно другому варианту проводят реакцию 4 бутил-1,2-дифенилпиразолияик-3,5-диона иЛи 4-( 3-оксобутильного) производного в растворителе слабопол5фном, таком как хлороформ, с 3,4,5-триметокси бензоилхлорвдом, свободном или растворенном в том же раствс ителе или в какомнибудь другом, обладающем теми же CBOUCIF вами, в присутствии третичного органическо го основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре кипения растворителя в течение 30-120 мин, выделяют продукты, промывая реакционную смесь водными растворами минеральных кислот и удаляя растворитель при нормальном или пониженнс л давлении, высушив предварительно раствор соответствующим осушителем, например сульфатсм натрия Him магния. В об(жх случаях отношение между ацилхлоридом и произЕюдным пиразолона 1:1 или немного выше, например 1,1:1 или 1,О5:1, в то время как , используемые во втором , берутся обычно в избытке При использов41нин любого варианта мож- но прибегнуть к очистке продуктов, которая состоит в промьш,ании их слабополярными растворителями (1акими как петролейный эфир или гексан) или в их перекристаллизации из смесей растворителей, например из Смеси ацетона с ЕЮДОЙ или ацетона с пет ролейным эфиром.. Пример 1. К раствору 6,168 г (0,02 моля) 4-бутил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона в 2О мл 1 н. едкого натра и 25-ЗО мл ацетона прикапывают, перемешивая, в течение 10 мин раствор 4,77 г (0,О205 моля) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 2О мл ацетона, причем температура реакционной смеси 20-25 С. По окончании прибавления продолжают перемешивать смесь в течение часа пока не образуется кристаллический осадок, далее охлаждают смесь до 3-5 при перемешивании или без него во пьау. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают их 6О%-ным ацетоном (3 раза по 1О мл) и сушат в сушильном шкафу в вакууме при 40-50°. Получают 8,55 г (выход 85%). 4-бутил- 1,2-дифенил-3-( 3-4,5-триметоксибензокси-пиразолинона в виде маленьких белых кристаллов,, Продукт не имеет ни запаха, ни вкуса, нерастворим в воде, растворим в спиртах, ацетоне, хлороформе, га- логенсодержащих растворителях, в бензоле легко растворим в этиловом эфире и нерастворим в петролеином гфире и гексане. Он нерастворим на холоду и при нагревани IB водных щблочах., но растворяется и омы-

t4 ляется в спиртовых растворах щелочей. Подкисляя полученный раствор минеральными кислотами, выдел5иот 4-бyтил-l,2-дифeш л пиpaзoлидин-3,5-дион и 3,4,5-тримегоксибензойную кислоту, что показывает, что имеют дело с эфиром, образованным этими двумя составляюшими и имеюшим т,пл. 115-116t. (ацетошвода). ИК-спектр (таблетка КВт ) обнаруживает полосу поглощения при 5,72 мкм, которая характеризует С-0-группу енольного эфира и полосы поглощения при 6,3 и 7,22 мкм, характерные для эфира триметоксибензойной кислоты. УФ-спектр имеет максимум при 278,5 ммкм (о/ 507, в спирте), в спиртовой щелочи он обнаруживает максимум при 258 ммкм. : Омылением избытком спиртовой КОН и титрсжанием НС & находят следующее содержание для различных образцов: 99,68, 99,3, 98,85%. Пример 2. PacTBOpjaoT при пербмешивании 32,24 г (0,1 моля) 1,2-дифеНШ1-4-(3-оксобутил)-пиразолидин-3,5-диона ;в 10О мл 1 н. едкого натра. К раствору ;енолята пиразолонового с оединения добавляют 135 мл ацетона и к полученной смеси прикапывают, перемешивая, раствор 23,87 г (0,1035 моля) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 10О мл ацетона при комнатной температуре. По окончании прибавления, продолжая перемешивание, нагревают полученную жидкость до 35-4О С и держат при этой температуре в течение 15 мин. Снова оставляют охлаждаться при перемешивании до комнатной температуры, пока не выпадет эфир и окончательно его оставляют кристал- лизоваться во льду.Получают 41,9 г (выход 81,5%) 1,2-ди- фенил-4-(3-оксобутил)-3-(3,4,5-триметок- сибензокси)-пиразолинона, белый кристаллический порошок без вкуса, без запаха, т.пл. 135-138 С (ацетон:вода), растворимость в различных растворителях близка к растворимости вещества, полученного в примере 1. ИК-спектр обнаруживает полосы поглощения яри 5,72, 6,3 и 7,72 мкм, упомянутые для указанного в предыдущем примере сое- 1см -.. 503,5 при 279 ммкм динения. Е (95 г-аый рпирт). Омылением и подкислением получают аналогично примеру 1 1,2-ди- фенил-4-(3-оксобутил)-пиразолидин-3,5-дион и триметилгалловую кислоту. Омылением и титрованием кислотой находят следующее содержание: 99,1 и 98,8%. Пример 3. К раствору 6,168 г (О,02 моля) 4-бутил-1,2-дифенилпиразоли .. дин-3,5-диона и 3,О4 г {О,03 моля) триэтиламина в 30 мл абсолютного хлороформа добавляют при перемешивании в течение 15 мин 4,84 г {0,р21 моля) 3,4,5-триме токсибенэоилхлорида, растворенного в 2О м абсолютного хлороформа. Продолжают перемешивание 30-60 мин при комнатной темпе ратуре, затем нагревают до температуры |КШ1ения смеси и кипятят с обратным холодильником в течение ЗО мин. Промывают охлажденный раствор 50 мл 2 н. нее (дважды по 25 мл) и дистиллированной водой (трижды по 20 мл). Сушат йад безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Перекристаллизовывают далее про дукт из смеси этиловый эфир/петролейный эфир, полученные кристаллы промьшают этиловым и петролейным эфиром. После высушивания при пониженном давлении получают 8,О5 г (выход 80%) того же эфира триметоксибензойной кислоты и 4-бутил; -1,2-дифенилпиразолидин..З,5-диона, полученного в примере 1. . Пример 4, Способом аналогичным примеру 3, исходя из 6,45 г (0,О2 моля) . 1,2-дифенил-4-(З-оксобутил)-паразолидин-3,5-диона и 4,84 г (0,О21 моля) 3,4,5-триметрксибензоилхлорида, получают 8,53 г (выход 82,7%) 1,2-дифенил-4- -оксобутил) -3-(3,4,&-триметоксибанзокси) п азолинона, имвюще -о те же свойства, что и продукт примера 2. Предмет изобретения 1. Способ получения производных фенил; бутаэона общей формулы о с-с-к O-i g-0-cгде R - бутил или З-оксобутилрадикал, отличающийся тем, что соединение обшей формулы о сгде R имеет указанные значения, или енодьная форма этого соединения, ;например енолят щелочного металла, под.-вергают взаимодействию с 3,4,5-триметок- |сибензоилхлоридом с последукнавм выделением целевого продукта известными, приема2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в слабополярном растворителе в присутствии и; бытка третичного органического основания ;лри температуре кипения растворителя. 3. Способ по пп. 1н2, отлича и и с я тем, что в качестве растворителя применяют хлороформ и в качестве третичного органического основания - пири- дин или триэтиламин.