Способ получения цефалоспориновых соединений Советский патент 1978 года по МПК C07D501/10 A61K31/545 C07D501/22 

где R - имеет указанные значения,

в безводном органическом -растворителе при температуре 80 - 170°С в ирисутствии гетерогенного катализатора - ионообменных смол, являющихся сополимерами дивинилбензола и стирола, которые содержат сульфогруппы в Н -форме или третичные аминогруппы в виде солей с кислотами.

Существенное преимущество состоит в том, что молекула пенициллина или цефалоспорина статически пребывает намного меньще в непосредственном контакте с кислым веществом, так как, кроме ближайшего соседства поверхности катализатора, находится в нейтральной среде растворителя.

Это может повлиять на время, необходимое для окончания процесса, но зато позволяет предотвратить побочную реакцию разложения непрочной р-лактамовой связи, а также снизить степень декарбоксилирования в случае применеиия для реакции сульфоокиси свободной пенициллановой кислоты. Не менее важны и другие преимущества применения в качестве катализатора ионитов, а именно: легкость удаления катализатора из реакционной среды фильтрованием, возможность многократного применения того же катализатора, а также регенерирования его при снижении его активности, селективное сорбирование некоторых загрязнений как специфическое свойство ионитов, возможность непрерывного ведения реакции.

Для реакции используются легкодоступные и дешевые иониты, которые широко применяются в ионообменных процессах, устойчивы к действию высокой температуры, органических растворителей, окислителей, а также характеризуются выгодной для хода реакции степенью диссоцнации и степенью структурирования.

К ионитам, применяемым согласно изобретению, принадлежат сополимеры стирола л дивинилбензола, содержащие такой активный кислотный остаток, как сульфоновый. К этому типу катализаторов принадлежат, например, Амберлит 1R-120, Дауэкс 30, Даузкс 50, Ресэкс Р, Зеролит 225, Левотит 5-100, Ионак С-240, Пермутит ХР, Пермутит RS или их эквиваленты, например катионит SS. Также применяют сильно или слабо основные аниониты, например Амберлит 1 RA-400, Дауэкс-1, Дауэкс-2, Пермутит ESB, в форме солей с такими сильными неорганическими кислотами, как серная или фосфорная, или органическими кислотами, например алкансульфокислотами, такими, как метансульфокислот., или арилсульфокислотами, например п-толуолсульфокислота. Количество необходимого для реакции катализатора устанавливают экспериментально в зависимости от его силы и обменной способности. Обычно ионит применяют в количестве не менее 0,126 мг/экв на 1 ммоль сульфоокиси ненициллина.

Реакцию проводят путем нагрева сульфо.окиси пенициллина в форме свободной кислоты сложного эфира, в не реагирующем с субстратами и продуктами органическом растворителе или в соответствующей смеси растворителей при температуре от 80-170°С, предпочтительно при темиературе кипения растворителя, чаще всего в пределах 100 - 130°С, что обеспечивает сравнительно быстрый ход реакции без необходимости применения механического перемешивания. К особенцо ВЫГОДНЫМ растворителям принадлежат высококипящие сложные эфиры алифатических кислот, например ацетаты н-пропила, н-бутила, изобутила, вторичного бутила и т. п., такие высококипящие кетоны, как метилизобутилкетон, метил-н-пропилкетон, этилrt-бутилкетон и другие, высококипящие алифатические эфиры и диэфиры, например диоксан, ди-н-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т. п., такие ароматические углеводороды, как толуол, ксилол, а также такие третичные амиды, как диметилформам.ид и диметилацетамид, или соответствующие смеси этих растворителей.

Согласно изобретению время, необходимое для полного превращения субстрата, зависит от исходной сульфоокиси пенициллина, используемого растворителя, температуры реакции, а также ионита, и составляет от 2 до 24 час. Ведение ироцесса при более высокой температуре сокращает продолжительность реакции, но вызывает образование значительного количества побочных продуктов. Установлено, что реакция превращения сульфоокисей свободных кислот протекает в несколько раз быстрее, чем реакция превращения сложных эфиров. Время, необходимое для окончания процесса, определяют на основании тонкослойной хроматографии. Реакцию считают законченной, когда на хроматограмме видно полное или почти полное исчезновение субстрата.

Для тонкослойной хроматографии во всех нижеприводимых примерах применяется в качестве несущей фазы снликагель G по Шталю, а в качестве проявляющей смеси этилацетат-бензол в соотношении 1:3 (I) или н-бутанол-этанол-ацетон-1вода в соотношении 4:1: :4:1 (II). Для упрощения в примерах указывались лишь номера этих проявляющих смесей.

Хроматограммы проявлялись йодо-крахмальным методом.

Приготовление ионообменных катализаторов.

Катиониты превращают в кислотную форму (П) общеизвестными методами, а затем фильтруют и промывают до получения нейтральной реакции стока. Приготовленный таким образом ионит взвешивают в дистиллированной воде и нагревают в течение часа при температуре 80°С, после чего фильтруют, промывают водой и ацетоном, а затем сушат на воздухе в течение 24 час. Аниониты превращают в щелочную форму, а затем на них осаждают соответствующую кислоту, после

чего промывают водой до получения нейтральной реакции стока, а затем ацетоном, и сушат на воздухе в течение 24 час.

Пример 1. Смесь 3,7 г(ммоль) сульфоокиси феноксиметилиенициллина, 2 г Зеролита 225 (Н) и 50 мл сухого, не содержащего уксусной кислоты изобутилацетата, нагревают в круглодонной колбе, снабженной насад:ой для азеотропной сушки и обратным холодильником, при температуре кипения, в течение от 2,5 до 3 час. Момент окончания реакции устанавливают на основании тонкослойной хроматографи-и (смесь II). После окончания реакции смесь охлаждают до температуры 5 - 10°С и отфильтровывают ионит, который после промывки этилацетатом, ацетоном и водой, а также после тщательной сущки применять для последующих реакций изготовления цефалоспоринов. Фильтрат промывают 25 мл холодной воды и экстрагируют 3x25 мл 0,5 н. бикарбоната натрия. Соединенные карбонатные экстракты дважды промывают 20 мл н-амилового спирта, охлаждают до температуры 0°С и триледы экстрагируют 30 мл этилацетата при рН около 2,7. Соединенные ацетатные экстракты промывают небольшим количеством воды и соляного раствора, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получено 2,2 г (63,5%) светло-желтого пенообразного продукта, загрязненного небольшим количеством таких продуктов деградации, как декарбоксилированный продукт. Осадок растворяют примерно в 4 - 5 мл безводного этанола и добавляют 1,2 мл дибензиламина. Кристаллизацию солей инициируют выполнением царапины на стенке сосуда. После окончания кристаллизации, проводимой в течение 18 час при температуре примерно -5°С, выделенные кристаллы отфильтровывают, промывают 3 мл холодного безводного этанола и 5 мл сухого этилового эфира и высушивают до постоянного веса в вакуум-эксикаторе. Получено 2,3 г дибензиламиновой соли 7-феноксиацетамидодезацетоксицефамкарбоновой-4 кислоты с температурой плавления 136-138С (с разложением). Хроматографический а«ализ продукта выявил его однородность. Спектральный анализ в инфракрасной области показывает следуюшие главные полосы поглощения: 3450, 1760, 1670, 1630, 1595, 1500, 1240, 1040, 910, 760 и 695 см-.

Из раствора изобутилацетата, оставшегося после экстрагирования в карбонат соединений с карбоксильной группой, было выделено около 0,5 г декарбоксилированного продукта, также обладаюшего цефемовой системой.

Пример 2. Смесь 3,66 г (10 ммоль) сульфоокисн пенициллина V, 1 г Зеролита 225 (Н ) и 100 мл метилизобутилкетона подогревают под обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 час. Ход реакции наблюдают с помошью тонкослойной хроматографии (смесь И). Продукт выделяют по способу, описанному в примере 1, причем

получают 1,4 г (40,2%) 7-феноксиацетамидодезацетоксиспориновой кислоты в форме светло-желтого пенообразного осадка. После растворения в этилацетате, экстракции в г воде при рН 7,5 и подкислении водной фазы и,5 и серной кислоты до значения рН около 2,7 осаледается белый аморфный осадок. Выделенный осадо.к отфильтровывают, промывают водой и сушат над PaOs. После сушки осадок растворяют в н-бутаноле, причем получают раствор концентрацией около 8% и при иеремешиваиии добавляют вычисленное количество титрованного я-бутанольного раствора 2-этилкапроната натрия. Получен 1 г натриевой соли 7-феноксиацетамидодезацеток° сицефалоспориновой кислоты. Инфракрасный спектр выявляет существование полосы, происходящей от р-лактамовой группировки при 1750 см для свободной кислоты, а для натриевой соли при 1745 см g

Примерз. Смесь 1,8 г (6 ммоль) сульфоокиси пенициллина V, 0,3 г Зеролита 225 (П ), 30 мл изобутилацетата, 20 мл бензола и 1 мл диметилацетамида нагревают с обратным холодильником таким образом, чтобы конденсат проходил через насадку для азеотропной сущки. По истечении 2,5 час установлено, что исходная сульфоокись полностью прореагировала. 11род укт выделяют по способу, описанному в предыдущих

0 примерах. Получают 0,8 г сырой 7-феноксиацетамидодезацетокси-Д -цефемкарбоновой-4кислоты (45%), чистотой 95,2%, которую превращают в дибеизиламмониевую соль, причем получают 0,82 г соли с температурой

5 плавления 134 - 137°С (с разлол-сением).

Пример 4. Повторяют процедуру, как в примере 3, с применением вместо насадки для азеотропной сушки аппарата Сокслета, наполненного безводным сульфатом кальция и сульфатом магния. Получают 0,9 г (51%) 7 - феноксиацетамидодезацетокси - Д - цефемкарбоновой-4 кислоты. После превращения в дибензиламмонийную соль получают 1 г продукта с температурой плавления 132-135°С (с разлол :ением).

Пример 5. Повторяют процедуру, как в примере 4, с применением вместо Зеролита 225 Ресэкса (Н) + в количестве 0,75 г. Получают 0,75 г (42,52) 7-феноксиацетамидодезацетокси-Д -цефемкарбоновой-4 кислоты и 0,4 продукта, не содержащего карбоксильной группы. Температура плавления свободной кислоты составляет 167 - 17 ГС (с разложе5 нием).

Пример 6. Повторяют процедуру, как в примере 4, с применением вместо Зеролита 225,05 г Дауэкса 1 с нанесенной по вышеописанному способу метансульфокислотой. Полу0 чают 0,95 г (53%), чистотой 94,6

сырой

7-феноксиацетамидодезатокси- Д -цефемкарбоновой-4 кислоты, которая после очистки выявляет спектральное соответствие эталонному продукту. Температура плавления 165-168°С (с разлол ением).