Способ получения производных 5,6,8,9-тетрагидро-7 @ -дибенз / @ / азонина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D225/08 A61K31/395 A61K31/485 A61P9/06 

Изобретение отнб-Сится к способу получения новых производных 5,6,8, -тетрагидро-7Н-дибенз .()азонина общей формулы HjCO, где R и R - одинаковые или разли ные атомы водорода, х ра , фтора, метил-, м токсигруппа R - водород или метил., R - водород, метил, ацет п 1 или 2 или их солей, при усло вии что R, R и R не являются о новременно атомами водорода, а R метил, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известен способ получения дибен зазонина взаимодействием тебаина или нортебаина с реактивом Гриньяре t.l. Цель изобретения - получение но вык производных дибензазонина, обл дающих фармакологической активностью. Указанная цель достигается тем, что согласно способу, основанному на известной реакции (I), соединен формулы . где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы (сНг)яй9Х ; R и R имеют указанные знагде п. чения; X - атом хлора, брома или йода, после чего полученный прод}укт при желании алкилируйт, или ацилиру имеющуюся оксигруппу с Г1рслёдуня им выделением целевых продуктов в свободном виде или Ь виде солей извест ными методами. Процесс получения целевых соединений осуществляют в растворителях обычных при использовании реактивов Гриньяра, например в диэтиловом эфи ре или арог атическом углеводороде, например в бензоле или толуоле, или в смеси указанных растворителей, при температуре в пределах от -15 до , Для указанной цели может использоваться также хлористый метилен. Разложение комплекса Гриньяра может осуществляться в особо мягких условиях посредством концентрированного водного раствора хлорида аммония. Алкилирование по кислороду соединений общей формулы I , в которых R представляет собой атом водорода, может быть осуществлено с использованием агентов алкилирования, которые обычно применяются в случае Фенольных групп, например диалкилсульфаты или диазоалканы. В том случае, когда хотят получить R, представляющий собой метильный радикал, более высокие выходы могут быть достигнуты при проведении метилирования с использованием фенилтримет ламмоний гидроксида. П D и м е D 1. (-)-6-бензил-2,12-, -диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(d,) азонин. Получают раствор реактива Гриньяра из 5,4 г магниевых стружек и 25 мл хлористого бензила (0,23 моль каждого из реактивов) и 125 мл безводного диэтклового эфира. К полученному раствору добавляют по каплям в течет ние 25 мин раствор 31,1 г (0,1 моль тебаина и нагревают получающийся раствор желтого цвета при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охлаждают его, разлагают концентрированным водным раствором хлористого аммония и фильтру- ют через сйликагель. Органическую фазу отделяют и экстрагируют сначала водой, а затем-1н.соляной кислотой. Слой, содержащий соляную кислоту, нейтрализуют 2н. водным раствором карбоната натрия и извлекают выпадающий при этом в осадок продукт этилацетатом. При осторожном добавлении насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате сначала наблюдается выпадение в осадок маслообразного побочного продукта. Затем из декантированного раствора осаждают хлоргидрат желаемого продукта в результате добавления дополнительной порции соляной кислоты в этилацетате. Таким способом получают 9,9 г (23%; от теории {-)ббeнзил-2Д2-димeтoкcи-l-гидpoкcи-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,f)aзoнинa в виде соляйокислой соли. После перекристаллизации из пропан-2-ола получают бесцветные кристаллы, имеюшке температуру плавления 245-24б С М4 -28,70° (С,;1 вода). Пример 2. (-)б-(З-метоксибензил)-2,12-дилютокси-1-гидрокси-7-метил-5, б, 8 j 9-тeтpaгидpo- H-дибeнз ( d, ) азонин. Получают раствор реактива Гринья ра иэ 5,4 г (0,225 моль) магниевых стружек, активированных иодом, и 34,5 г (О,-225 моль) свежеприготовленного м-метоксибензилхлорида в 200 мл сухого диэтилового эфира. Полученный реактив Гриньяра вводят в реакцию.с 31,1 г (0,1 моль) тебаина, проводят те же операции в той же последовательности, что и в примере 1. Таким способом получают 14,3 г (30,5% от теории K-)-б(3-мeтoкcибeнзил)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагид po-7H-дибeнз(d,)aэoнинa в виде солянокислой соли. После перекристаллизации из этанола получают продук в виде бесцветных кристаллов, температура плавления 248, fcij -45-,9(С, 1 вода). Пример 3. (-)-6-(4-фторбензил)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(а,)азонин. Получают раствор реактива Гринья ра из 8,2 г (0,34 моль) магниевых стружек (активированных иодом) и 63,2 г ЛО,34 моль ) п-фторбензилбро мида в 350 мл безводного дкэтилово эфира. Полученный реактив Гриньяра вводят в реакцию с 36,5 г (0,15 мол тебанна, растворенного в 600 мл бензола, и обрабатывают реакционную смесь согласно способу, описанному в примере 1. Таким способом получают 17,6 г (25% от теории ) (-)6-(4-фторбензил)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-мётил-5,6,8,9-тетрагидро7Н-дибенз(д,f) азонин в виде соляно кислой соли, содержащей 0,5 моль кристаллизационной воды. После перекристаллизации из пропан-2-она по лучают продукт в виде бесцветных кристаллов; температура плавления , ToiJ If -31,(С, 1 воды). Пример 4. (-)-6-(2-хлорбензил) -2, 12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-ди6eHa(d,)азонин. Получают раствор реактива Гринья ра из 4,4 г 1о,18 моль магниевых стружек, активированных иодом, и 28,4 г (о,18 моль) о-хлорбензилхлорида в 100 МП безводного диэтилового эфира. Полученный реактив Гринья ра вводят в реакцию с 12,5 г 10,04 моль ) тебаина в 225 мл безвод HOjq бензола и обрабатывают реакционную согласно способу, опи санному в примере 1. Таким способом получают 14,5 г (76,5% от теории О (-)-€-(2-хлорбензил)-2,12-диметокси -1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(ё,)аэонина в виде солянокислой соли, имеющей вид бесцветных кристаллов, имеющих после ; перекристаллизации из смеси этилацетата и пропан-2-ола (1:1 по.объ240°Сему температуру плавления -133,4«(С, 1 вода). Пример 5. (4;)-6-бензил-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-1,2,12-тpимeтoкcи-7H-дибeнз(d,)азонин. Из 13,2 г (0,08 моль) (-)-6-бензил-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,)азонинхлоргидрата, полученного согласно способу, описанному в п)Имере 1, получают свободное основание в результате воздействия 2н. водного раствора карбоната натрия, и полученное таким образом свободное основание извлекают смесью 50 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Раствор нагревают до 100-105°С и смешивают с 0,09 моль 20%-ного раствора гидрата окиси фенилтриметиламмония в метаноле. Реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч таким образом, что одновременно отгоняется метанол, причем в конце нагревания температура кипения реакционной смеси составляет величину около . Затем реакционную смесь нагревают при указанной температуре в течение 1 ч, после чего удаляют растворитель в вакууме и выделяют остаток из диметиланилина в результате перегонки с водяным паром. Остаток хроматографируют на 125 г силикагеля (0,003-0,2 VIM J в толуоле. Элюирование проводится 0,6 л толуола, содержащего 1% этанола, и получаекые при этом фракции анализируют методом ИК/ЯМР. Чистый продукт (степень чистоты 98,5% ) получают в виде некристаллической, практически бесцветной смолы. Тонкослойная хроматография: риликагель ф 254, метанол/HCf {i:.9 по объему), 0,55. Таким способом получают 7,8г (65% от теории (+) -6-бензил-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-1,2,12-триметокси-7Н-дибенэ (d,)aзoнинa. Пример 6. (-)-6-(3-метоксибензил) -7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-1,2,12-триметокси-7Н-дибенз(d,f) азонин. 8 ,5 г (О ,02 моль ) (-)-6-( 3-метоксибензил)-2,12-диметокси-1-гидрокси7-метил- 5,6,8,9-.тетрагидро- 7Н-дкбенз (d,)aзoнинa (полученного согласно способу, описанному в примере 2), растворяют в 50 мл толуола и 5 мл диметилформамида и смешивают с 0,08 моль 20%-ного раствора гидрата окиси фенилтриметиламмония в метаноле, после чего проводят реакцию аналогично способу, описанному в примере 5, и обрабатывают продукт таким же способом. Полученный продукт подвергают очистке на хроматорафической колонке, заполненной 80 г силикагеля (0,063-0,2 мм). Таким образом получают 6,2 г (-)-б-(3-метоксибензил)-7-метил 5,6,8,9-тетрагидро-1,2,12-триметокси-7Н-ди6eH3(d,f) аэрнина в виде практически бесцветнойсмолы, выход 69,4%.

Образец подвергают тонкослойной хроматографии (силикагель 254, метанол/хлороформ 1:9 по объем Rg р,55) 5 Степень чистоты: 99,3% (хроматография) , oi I -З// СС, 1 метанол)..

П р и и е р 7. {-)-1-ацетокси-6- ( 3 -метоксибензил) -7-метил-5,6,8, 9-тетрагидро-2,12-диметокси-7Н-ди- ;;; 10 6eH3(d, f)aзoнин.

15,2 г (0,032 моль)(-)-б-(3-метоксибензил)-2,12-диметокси-1-гид- рокси-7-нетид-5 ,6, 8,9-тетрагидоо-7Н- -дибeнз(d,)азонина, полученного со-, гласно способу, описанному в примере 2, нагревают в течение б ч при температуре от 120 до 130с с 50 мл уксус- . него ангидрида. Основную часть уксусного ангидрида после реакции отгоня-. -. ют в вакууме. Остаток распределяют меясду водой и диэтиловым эфиром и экстрагируют эфирную фазу водным раствором карбоната натрия. Остаток после отгонки органической фазы в вакуг уме извлекаюттолуолом и хроматогра- 25 фируют на 250 г силикагеля (0,060,2 мм), используя для элюирования толуол + 1% метанола. Таким способом получают 10,0 г (67,5% от теории) (-)-1-ацетокси-б-(3-метокси- 30 бензил)-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро2,12-димeтoкcи-7H-дибeнз(d,)aз6нйна в виде практически бесцветной смолы. Тонкослойная хроматография: силикагель ф 254, метанол/хлороформ 35 1:9 по объему, R 0,55, степень чистоты: 99,7% (хроматография), 20 (0, 1 метанол).

П р им 6 р 8. (-)-1-ацетоксй-б-6ензил-2,12-димет.окси-7-метил- :-5,6,8,9-тeтpaгидpo-7H-дибeнз(d,f) азонин. .

9,0 г (0,02 моль) (-)-б-бензил-2 р12-диметокси-1-гидрокси-7-метиЛ-5,6,8,9-тeтpaгидpo-7H-дибeнз(d,f) 45 азонина (полученного согласно способу, описанному в примере 1 ) вводят в реакцию и обрабатывают согласно способу, аналогичному описанному в примере 3. Таким cnoco6oNf получают 50 8,7 г (97% от теории Г(-)-1-ацетркси 6-бензил-2,12-диметил-7-метил-5,б, 8,9-тетрагидро-Н-дибенз(d,f)азонина в виде практически бесцветной.смолы. Тонкослойная хроматография; силика- ее гель ф 254, метанол/хлороформ 1:9 по объему, Rf 0,5, степень чистоты 95,3% (хроматография), CctJlr -2, . (С, 1 метанол).

Пример 9. б-бензил-2,12- . -диметокси-1-гидрокси-5,6,8,9-тетра- О гидро-7И-дибенз(d,f)азонин.

Получают раствор реактива Гриньяра из 8,5 г (0,35 моль) магниевых стружек и 40 мл (0,35 моль) хлористого бензила в безводном диэтиловом 65

эфире. Полученный реактив вводят в реакцию с 30 г (0,1 моль)нортебаина при в тетрагидрофуране. Спустя 2 ч после нагревания при 55 С, реакционную смесь смешивают с насыщенным водным раствором хлрристого аммония и проводят последукяцую обработку. Таким способом получают 1б г неочищенного основания, которое подвергают очистке на хроматографической колонке (силикагель/толуол + 2% метанола). Получают в результате 6-бензил-2,12-диметокси-1-гидрокси-5 ,6 ,8,9-тeтpaгидpo-7H-дибeнз(d,f) азонин в виде бесцветных кристаллов/ которые можно подвергнуть перекристаллизации из смеси 3тилацетата / хлрристого метилена} температура плавлй НИН б2-65°С

Пример 10. (+)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-б.-фвнетил -5,6,8,9-тeтpaгидpo-7H-дибeнз(d,) азонин.

Получают раствор реактива Гриньяра из 5,5 г (0,23 моль) активированных магниевых стружек и 41,5 г (0,24 моль) фенетилбромида в 200 мл безводного диэтилового эфира.. К полученному реактиву добавляют по каплям при 35-40с раствор 31,5 г (0,1 моль) тебаина в 0,4 л сухого бензола. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч реак-дионную смесь разлагают раствором 48 г хлористого аммония в 200 мл воды. В результате последующей обработки после перевода основания в хлоргидрат в результате взаимодействия с хлористым водородом в этилацетата получают 7,3 г (21% от ) (+)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-6-фенетил-5, б, 8,9-тетраг ид.po-7H-дибeнз(d,f)азонина в виде солянокислой соли температура плавления 227, после перекристаллизации из пропан-2-ола.

Пример 11. (-)-6-(2,6-дихлорбензил)-2,12-димётокси-7-метил-1-гидpoкcи-7H-дибeнз(d,f)азонин.

Получают раствор реактива Гриньяра из 6,6 г (0,265 мол|) активированных магниевых стружек и 54,3 г 10,265 моль;7 2,6-дихлорбензилхлорида в сухом диэтиловом эфире. Согласно описанному способу проводят реакцию между полученным реактивом и 39 г (0,125 МольV тебаина в сухом бензоле 4еакционную смесь переманивают в течение 2 ч при и разлагают ее .концентрированным водным раствором хлористого аммония. После отделения органического слоя и его обработки получают неочищенное основание, которое переводят в хлоргидрат в резуль;тате воздействия хлористого водорода в этилацетате. Таким образом получают 34,5 г (52% от теории И)-6-(2, 6-дихлорбензил)-2,12-диметокси-7-метил-1-гидрокси-7Н-дибенз(d,f)азонина в виде солянокислой соли- темпе ратура плавления 255с после перекристаллизации из пропан-2-ола. П РИМ е р 12, (-)-б-(З-метилбензил)-2,12-диметокси-7-метил-1-гидрокси-5,б,8,9-тетрагидро-И-дибе (d,f)a30HHH. Получают раствор реактива Гриньяра из 7,7 г (0,31 моль )магниевых стружек и 57 г (0,31 моль 3-метилбензилбромида в сухом диэтиловом эфи ре согласно способу, аналогичному описанному в примере 1. Полученный реактив смешивают с раствором 45,5 г (0,145 моль ) тебаина в 525 мл.бензола. Реакцию заканчивают после нагревания в течение 2 ч при 50°С. После обработки обычным способом получают 40 г неочищенного основания, из ко.торого посредством воздействия хло.ристого водорода в этиладетате (пропан-2-оле (2:1 по объему ) осаждают (-)-б-(а-метилбензил)-2,12-диметокси -7-метил-1-гидрокси-5,б,8,9-тетрагидpo-7H-дибeнз(d,)аэонина в виде солянокислой соли. Выход составляет 15,1 г (31% от теории) температура плавления после перекристаллизации из пропан-2-ола. С целью приготовления фармацевтических композиций активные продукта могут смешиваться с обычными добав.ками и жидкими или твердыми носителями. Соединения общей формулы (I могут вводиться пероральным или парентеральным способом в виде жидких или твердых рецептур в широких преде лах дозировок. Обычно используемые добавки для жидких рецептурвключают, например, тартратные и цитратные буферы,этанол комплексообразователи (например, этилендиаминтетрауксусную кивоту и ее нетоксичные соли), а также полиме ры с высоким молекулярным весом (наг пример, жидкую полимерную окись этилена ), вводимые с целью регулирования вязкости рецептуры. В качестве примеров твердых носителей можно при вести крахмал, лактозу, маннитол, метилцеллюлозу, тальк, мелкодисперсные кремневые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (например, стеариновую кислоту ), желатину, агар-агар, фосфат кальция,.стеарат магния, животные ,и растительные и твердые высокомолекулярные полимеры (например, полиэтиленгликоль Л Композиции предназначенные для перорального введения, могут при желаний содержать вещества, придающие им определенный вкус и/или делающие их сладкими. . Индивидуальная дозировка соединений согласно изобретениюможет лежат в пределах 0,1-100 мг в зависимости от показаний к их использованию. Активность описываемых соединений иллюстрируется следующими экспериментальными данными. 1. Методика, 1.1.Аритмия, вызываемая нарушением внеклеточного электролитического равновесия у крыс. У крыс, подвергшихся воздействию наркотического средства, вызывалась аритмия вследствие внутривенного введения раствора хлористого кальция. После окончания введения аритмия продолжалась в течение некоторого промежутка времени (модификация метода, по Малиноу i Продолжительность фазы аритмии уменьшалась вследствие профилактического в.ведения средств для лечения аритмии. Активность соединений согласно изобретению сравнивалась с активностью прокаинамида и фенитроина. : 1.2.Электрофизиологическое исследование сердечного желудочка у морских свинок. Проводилось стимулирование электрическим импульсом левого желудочка сердца морских свинок, причем регистрировалась амплитуда сердечных сокращений, В результате второго стимулирования определялся промежуток времени, в течение которого сердечная мышца не могла больше реагировать на него в виде отдельно разрешающихся сокращений. Указанное время определялось как время отсутствия возбуждения, 1.3.Пережимание сердечной артерии у собак, У собак под наркозом грудную клетку и пережали сердечную артерию (боковая ветвь R,interventr, post,.-или R, circumflexus) согласно способу А,С,Харриса. Изменения ритма сокращений сердца вследствие указанной операции регистрировали на следующие сутки после обработки у животных после снятия действия наркоза подверпиихся обработке соединениями согласно изобретению при введении их- внутрижелудочным и внутривенным способом. В качестве стандарта ; положительного воздействия использовался прокаинамид. Из данных электро- , кардиографии определялось время после введения испытуемых соединений, в течение которого ясно просматривался синусоидальный ритм. 1.4.Местное анестезирующее воздействие на глаз кролика. У кроликов вызывалось раздражение роговицы посредством конского волоса, который имел прогиб под влиянием давления около 250 мг (модификация метода, описанного ,фон-Фрей X После введения анестезирующего препарата в пространство, примыкающее к слизистой оболочке глаза, уменьшилось число раздражеНИИ посредством конского волоса, приводящих к закрытию века глаза. За промежуток времени равный 4 мин S каждом случае производилось более 1000 последовательных актдв раздра жения, причем в этом случае реэультат принимался равным 100%.Промежу ток времени исследования составлял не более 60 мин. Воздействие соедин нкй согласно изобретению сравнивало с воздействием тетракаина и прокаи иамида. 1,5. Острая токсичность по отношению к мышам. .. Соединения согласно изобретению вводились знутрижелудочно самцам мышей (NMRI), имеквдих вес тела 2025 г. Опытная группа для каждой из доз состояла из четырех животных. Значение величины АД go определялось спустя 7 дней.s 2 Результаты. . 2,1 Аритмия у крыс. Результаты, полученные в отноше нии аритмии, вызываемой хлористым, кальцием, приведены в табл. 1. Средний период существования аритм рассчитывался для экспериментов дл числа животных, равного по меньшей мере 10, Все соединения согласно изобретению уменьшают период существования аритмии по сравнению с контрольными животными, не проходившими обработки какими-либо средствами , обладающим противоаритмическим воздействием. . Соединения согласно изобретению обладают лучшим воздействием по сравнению Спрок айн амидом, или, в случае использования соединения согласно примеру 11, таким же воздействием в отношении уменьшения периода аритмии. При подобной постановке эксперимента фенитоин вообще не обладает противоаритмическим воздействием. 2.2. Время отсутствия возбуждения при исследованиях на левом желудочке морских свинок. Время отсутствия возбуждения при исследованиях на левом желудоч . ке сер/оца морских свинок определялось согласно описанному и составляло от 161 до 200 мс. В табл. 2 бодержится информация относительно максимальных концёнтраций испытуемых соединений, а также относительно средней продолжитель- ности промежутка времени отсутствия возбуждения, измеренного при указанных концентрациях, в сравнении с начальным значением. В каждом случае данные получены для меньшей мере из шести опытов. Соединения согласно изобретению обладают активностью, превышающей активность соединений, исполй.зованных для сравнения, таких как аималин, фенитоин, прокаинамид и вёрапамил, 2.3. Пережимание сердечнойартв рйи у собак. Соединения согласно примерам 1 (табл. 3)., 4 (табл. 4) и 10 (табл. 5) испытывалисьна собаках, подвергшихся пережиманию сердечной артерии. Результаты, полученные при применении прокаинамида, : приведены в табл. 6. Каждое из соединений испытывалось на по меньшей мере пяти животных в каждом случае. Испытуекые соединения согласно изобретению при внутреннем введении обладают даже в малых дозах более сильным воздействием,чем прокаинамид; Их активность в кишечнике при внутрижелудочном введении не может быть проиллюстрирована. Проведенные опыты иллюстрируют весьма широкий спектр терапевтического воздействия соединений согласно изобретению. В табл. 7 содержатся результаты опытов по раздражению глаза у кроликов. В указанной таблице помимо концентрации ра-створов испытываемых соединений, выводимых в пространство глаза, примыкающее к роговице, приводятся эффективность воздействия соединения (см. описание использованного метода исследования ), а также продолжительность воздействия. В каждом, из случаев испытания продолжались не более 60 мин. При проведении испытаний указанным методом прокаинамид является неактивным, а тетракаин обладает максимальным воздействием (100% ) в течение 44 мин. Соединения согласно изобретению проявляют более продолжительный период активности.

VO г

ч го

О

Ч)

VO

ь

гН

в

О t

о

о

ъ

«

1Л

Ol CM

«

t ts

тЧ tS

oe

-(

1. Способ получения производных 5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,f) азонина формулы 1 :нзсо HjCO где R и R - одинаковые или различные атомы водорода хлора, фтора, метил-, метоксигруппа} R - водород или метил; R - водород, метил, ацетил п 1 или 2 или их солей, при условии, что R, RHe являются одновременно атомами водорода, а R метил, отличающийся тем, что соединение формулы П Нзсо -N-S НэСО О) где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию-с реактивом Гриньяра общей формулы HI ( 00 сзь ю 4; 1лIJ где п, R и R имеют указанные зна.чения; X - атом хлора, брома или йода, после чего полученный прюдукт j при желании алкилируют, или ацилисо руют имеющуюся оксигруппу с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.

о о

о

«

«о

о

W1

VO гЧ

ь

t-Ч

О

00

о

(п

ь

п

ь

и

f О

VO

г

VO

и

tn

Г4

гН

гм

СУ1

о)

VO

I

п

V

0

I

АО

«-I

II

Ж « . I 0) S и о S к

& §llg§

Дозировка, мг/кг. Средняя про должительность аритмии, мин Дозировка мг/кг Средняя продолжительностьаритмии, NMH J пг. от.«а дозировка, мг/ кг С1рёдняя продолжительность аритмии, мин Т

Местное анестезирующее воздействие на глаз кролика

ОД

3 5

8 10

11

12

ПрокаинамиН

Тетракаин

Таблица V

89

Около 49

Острая токсичность по отношению к мышам

Соединение согласно примеру 1

1 2

3ч

4 5 6 7

Прокаинамид Фенитоин

Таблица 8

(Значение ЛД-50 .внутрижелудочно), мг/кг

680

1000

6,00

loop

Около 1000 300

900 1200

600

Более 1600 1200 1200 . 150