Способ получения производных фенилпиперазина Советский патент 1983 года по МПК C07D295/13 A61K31/495 A61P25/22 

00 со

4; ю ратуры добавляют эфир до тех пор, пока не начинается кристаллизация, получают 1- 2- М-аминокарболамино7 (3-хлорфенил пиперазин гид рохлорид с т.пл. 186-187 0. 3,5 ммоль (1,0 г соединения, указанного в заголовке растворяют в 13 мл абсолютного этанола при на гревании и добавляют эквимолярное количество метансульфокислоты, растворенной в 1 мл абсолютного этанола. После охлаждения добавляют 5 мл эфира и после отстаивания, в течение 12 ч при комнатной температуре выпавшие кристаллы отфильтровывают промывают и сушат. Полученный таким образом (N-aM нокарбониламино) этил -4-(3-хлорфенил) пиперазина метансульфонат имеет т.пл. 1б6,5-1б7 С. 3,4 ммоль (0,96 г) соединения, указанного в заголовке, растворяют в 15 мл абсолютного этанола при нагревании, а затем добавляют 1,7 ммоль серной кислоты (3,22 мл 1,059 раствора.серной кислоты в воде) . Растворители упаривают при пониженн давлении при 50°С. Остаток кристалл зуют из смеси этанол/эфир, получают (М-аминокарбЬламино) этил -4-(3 хлорфенил) пиперазина сульфат 2:1 с т.пл. 176-177°С. Прим е р 4. (VJ-аминокар брламино) этцл -4-(З-трифторметилфенил) пиперазнн. Указанное соединение получают с логично описанному в примере 3 из 1 (2-аминоэтил) -4- (3-трифто1 летилфенй пкперазина и оно имеет т.пл. 143-14 3,1 ммоль (1,0 г) соединения, указанного в заголовке, растворяют 3 3 мл авсолютиого этанола при .нагр вании и добавляют эквимолярное коли чество 2 н спиртового раствора хло ристого водорода. После схлаждения до. комнатной температуры добавляютэфир до начала кристаллизации. В ре зультате получают (N-аминокарб ламино -4- (З-трифторметилфенил пиперазин гцдрохлорид с т.пл. 202203°С.. 3,1 ммоль (1,0 г) соединения, указанного в заголовке, растворяют в абсолютном этаноле при нагревании, затем добавляют эквимолярноа количество серной кислоты. После охлаждения приливают 5 мл эфира, после чего происходит кристаллизация соли, получают сульфат 1-(2-с1Минокарболамино)этил -4-(3-три« фторметилфенил)пиперазина 1:1 с т.пл. 150-151 С. Аналогичным образом действием метансульфокислоты получают в 1-; 2-(N-аминокарболамино)(3-трифторметилфенил) пиперазин метансульфонат с т.пл. 183,5-184 С. П р.. и м е р 5. (N-aMHHoкарбонил-Н-этил)аминоэтил -4- (3-tpnn фторметилфенил) пиперазин. Это соединение получают аналогично описанному в примере 3 из 1t2-(N -этиламино) этил -4- (З-трйфторметилфенил) пиперазина и оно имеет т.пл. 136-137С. Примере. 1- 2- N-aцeтIшaминоЧэтил -4- (3- рифторметилфенил} пиперазин.20 ммоль (5,2 г) 1-(2-аминоэтил) 4- (З-трифторметилфенил) пиперазина растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты и затем добавляют 37,5 ммоль (3,8 г) ангидрида уксусной кислоты и кипятят 2 ч. Далее смесь выпаривают при пониженном давлении досуха. Насьдценный раствор бикарбоната натрия в воде приливают к остатку и дважды экстрагируют порциями по 100 мл метиленхлорида. После сушки карбонатом калкя и отгонки метиленхлорида остаток кристаллизуют из смеси толуол/ эфир. В результате получают соединение с т.пл. 85-87с, ИспольЪуя методику, описанную в примере 4, полученное основание действием метансульфокислоты превращают в 1- 2-(Н-ацетиламино) этил -4- (З-трифто1 1етйлфенил) пиперазина метансульфоиат с т.пл. 171,5-173,. 3,2 ммоль (1,0 г) растворяют в 5 мл абсрлвртного этанола при нагревании, затем добавляют 3,2 ммоль (370 мг) малеиновой кислрты, далее 15 мл эфира,после охлаждения выпадают кристаллы (Ы -ацетиламино этил) (3-трифторметш1фенил | пиперазин малеата (1:1) с т.пл. 113-115 С. Другую прсяхию основания аналогичноописанному i примере 4 превращают действием хлористого водорода в (N -ацетиламино) этил} -4- (3-трифтормeтилфeнил J пиперазин гидрохлорид с т.пл. 197-199 с. Пример 7. 1-12-(М-ацетилт иламино-Н-этилД-4(З-трйфторметилфенил)пиперазин. 15 ммоль (4,5 г),1 (Ы-этиламино) (з-трифторметилфенил) пиеразина растворяют в 30 мл метиленлорида и добавляют по каплям при температуре не выше 40 С раствор 15 ммоль (1,2 г) ацетилхлорида в 0 мл метиленхлорида. Далее раствор еремешивают при крмнатной температуе 30 мин. Полученную смесь затем выаривают при пониженном давлении осуха.. Остаток кристаллизуют из изопропанола и получают продукт с т.пл.179181 С. Пример 8. 1-f 2-( N -формил- амияр)(З-хлорфенил)пиперазин 62 ммоль (б,3)ангидрида уксусной кислоты и 67 ммоль (3,0 г) муравьиной кислоты нагревают при 50-60 С в тече ние 2 ч. Затем добавляют по каплям паствор 21 ммоль 1-(2-аминоэтил)-4(З-хлорфенил) пипераэина в 15 мд абсолютного, тетрагидрофурана, причем добавление проводят с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 45°С. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной темпера туре растворителя отгоняют при и добавляют 16 мл воды и бикарбоната натрия (до достижения нейтральной реакции). Затем дважды экстрагируют метиленхлоридом. После промывания водой и сушки карбонатом калия упари вают растворитель при пониженном дав лении. Полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонк заполненной силикагелем, а в качеств элюента используют смесь этанола и 25% аммиака в соотношении 95:5. Растворители отгоняют при пониженном давлении, и остаток кристаллизуют из смеси эфир/петролейный эфир, получают продукт с т.пл. б6,. Пример 9, 1-L2-(N-фopмилaми нo) (З-хлорфенил) пиперазин. 16,7 ммоль (4,0) г 1-(2-аминоэтш1 о4-(З-хлорфенил5 пиперазина растворяю в 20 мл муравьиной кислоты и смесь, перемешивают в течепие 12 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 50 мл воды и 50 мл метиленхларида. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют снова метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывают ВОДОЙ и сушат. Растворитель далее удаляют при пониженном давлени Остаток подвергают очистке на колонк заполненной силикагелем, и в качест вё элюента используют смесь метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5. После удаления растворителя остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, получают соединение с т.пл, б6,5-б80с. Пример 10. (N ацетилаамино) (з-хлррфенил) пиперазин. 45 ммоль (8,7)г 1-(З-хлорфенил) пиперазина, 45 ммоль (5,4 г N-aцeтил 2-xлopэтилaминa и 45 ммоль (6,2 мл) триэтиламина смешивают и нагревсшзт при 60-70°С в течение 20 ч. Далее добавляют 50 мл 2 ч, раствора едкого кали и 100 мл метиленхлорида. Метиленхлоридный слой промывают 15 мл воды и затем сушат углекислым калием, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток под вергают очистке хроматографированием на колонке, заполненной силикагелем, и в качестве элюента используют смесь/ метилен хлорид/метанол в соотношении 95:5. После упаривания растворителей свободное основание кристаллизуют из смеси этилацетат/петролейный эфир, получают продукт с т.пл. 96,5-97,5°С. . Используя методику, описанную в примере 4, часть полученного продукта превращают действием хлористого водорода в (М-ацетиламино) (З-хлррфенил) пиперазин гидрохлорид с т.пл. 173-175с. Аналогично получают (М-аце „ , толамино) (3-хлорфенил) пиперазнн метансульфонат с т.пл. 171173-с и (N-ацетиламино)этил7 4-(З-хлорфенил)пиперазин сульфат (1:1)с т.пл. 121,5-124 0. Пример 11. (N-ацетиламийо) (З-трифторметилфенил) пиперазин. Это соединение получают, используя методику, описанную в примере 10, из 1-(З-трифторметилфенил) пиперазина с т.пл. 85-87°С, (N-ацетиламино) (З-трифторметилфенил) пиперазин сульфат (1:1) имеет т.пл. 119,5-121,5°С. Пример 12. l-t2-(N-aцeтил-метиламино) (З-трифторме илфенил пиперазина гидрохлорид Это соединение получают, используя методику, описанную в примере 10, из l-l З-трифторметилфенил пиперазина и N-ацетил -Н-метил-2-хлорэтиламина и дальнейшей обработкой хлористым водородом, т.пл. 182-184 С, 1- .2-(N -ацетил- N -метиламино) этил 4- (З-трифторметилфенил) пиперазина метансульфонат имеет т.пл. 123-124 С. (Н-ацетил-М-метиламино) этил 4- (З-трифторметилфенил) пиперазин малеат (1:1) имеет т.пл. 123-124°С, Пример 13. (Н-ацетиламино этил -4-(З-фторфенил) пиперазин. Это соединение получают, используя методику, описанную в примере.10, из 1-(З-фторфенил) пиперазина и оно имеет т.пл. 97,5-99°С. Пример 14. (| l-aцeтилaминo} (З-бромфенил) пипераз.ин. Это соединение получают, используя методику, описанную в примере 10, из 1- (3-бромфенил)пиперазина и оно имеет т.пл. 97-98,5с. Пример 15. 1- 24N-ацетил-метиламино) этил -4- (З-хлорфенил) пиперазин дигидрохлориц моногидрат. Это соединение получают по способу описанному в примере 10, из 1(З-хлорфенил) пиперазина и N-ацетилК-метил-2-хлорэтиламина и оно имеет т.пл. 186-19ГС, Пример 16. 1-Г2-(Ы-аминокарбониламино) (З-хлорфенил) пиперазин. 20 ммоль И,8 г) 1-(2-аминоэтил) 4г: (З-хлорфенил) пиперазина смешивают с 20 ммоль (1,2 г) мочевины и смесь нагревают при 140с в течение

1ч, затем кристаллизуют из этанола и получают соединение с т.пл. 163164 С..

Пример 17. 1- 2-{N-aцeтил-N -мехиламино этилЗ-4-(3-трифторметилфенил пиперазин гидрохлорид (1:1)

5 ммоль гидрида натрия (0,24; г) 55%-ной суспензии в масле растворяютв 30 мл диметилформамида и добавляют5 ммоль (1,6 г) (Ц-ацетиламино) этил -4- 3-трифторметилфенил) пипера- О зина. Смесь перемешивают 1 ч при 70°С. После охлаждения добавляют 6,6 ммоль (о,92 г) метилиодида и Смесь перемешивают при в течение 2ч, Смесь охлаждают до комнатной темпера- 15 туры и разбавляют 100 мл воды. дважды экстрагируют порциями по 150 .мл метиленхлорида. Метиленхлоридные экстракты дважды промывают 25 мл воды, сушат углекислым калием и раство- 20 ритель упаривают при пониженном дгивлении. Остаток подвергают очистке хроматографированием на колонке, заполненной силикагелем, с помощью элюента метиленхлорид/метанол в соотношении 25 7:3. После упаривания растворителейполучают свободное основание в виде смолообраз ного продукта.

Это свободное основание обработкой хлористым водородом превращают ,.. в соединение, указанное в заголовке, и оно имеет т.пл. 182-184 С. .

П р им ер 18. (К-ацетиламино этил -4- (з-трифторметилфенил) пиперазин.

40 ммоль (2,8 г) ацетамида добай-Зэ ляют к суспензии 40 ммоль гидрида натрия (1,9 г 55%-ной суспензии в масле) в 100 .мл диметилформамида. Смесь перемешивают 1 ч при , охлаждают до комнатной температуры и добавляют 40 раствор 46 ммоль 13,6 г 1-{2-хлор- этил)-4- (З-трифторметилфенил) пиперазина в 15 мл димет«лформамида.

Смесь перемешивают 2 ч при 40 С, затем охлаждают до комнатной темпера-45 туры и растворитель упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и метиленхлорнд. После . отделения органический экстракт сушат углекислым калием и растворитель упа-,/ ривают при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке путем хроматографирования на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. После упаривания растворителей полученное свободное основание кристаллизуют из смеси этилацетат/петролейный эфир, и получают продукт с т.пл. 85-87 С.

Пример 19. (N-ацетиламино этилЗ -4-(З-хлорфенил) пипераэин.

3,8 ммоль (1,0 г) (М-ацетиламино) (3-аминофенил) пиперазина растворяют в 5 мл 6 н. хлористо-65

водородной кислоты, охлаждают до и затем диазотйруют при этой температуре с помощью раствора 4 ммоль (0,28 гV нитрита натрия в 2 мл воды.. После выдерживания при в течение 20 мин полученный раствор добавляют к суспензии, состоящей из 4 ммоль (0,4 г) хлорида одновалентной меди и каталитического количества медного порошка в 5 мл воды, при 70°С. Далее I охлаждают до комнатнойтемпературыи добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты. Суспензию перемешивают 2 ч и после охлаждения до добавляют 5 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь трижды экстрагируют метиленхлоридом и полученный экстракт промывают водой. Растворитель отгоняют, при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке путем хроматографирования на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента метиленхлорид/метанол в .соотнсядеНии 95:5. После упаривания растворителей остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/петролейный эфир, получают продукт с т.пл. 96. 5-97,.

Пример 20. l-t2-(-метс)ксйкарбониламино) этил -4- (З-хлорфёнил) пиперазин дигидрохлорид.

В течение 10 мин добавляют 20 ммоль (1,8 г) метилхлорформката к раствору 15 ммоль (3,6 г) 1-(2-аминоэтил) -4-(3-хлорфенил) пиперазина в 40 мл метиленхлорида. После перемешивания 1ч смесь дважды промывают 25 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат углекислым калием и упаривают досуха Свободное основание обрабатывают двумя эквивалентами хлористого водорода в абсолютном этаноле. После добавления 100 мл эфира выпадает осадок, который отфильт ювывают, сушат и получают продукт с т.пл. 146,5148 С.

Пример 21. (Ы-метоксикарбониламино) этил} -4-(З-трифторметилфенил) пиперазин гидрохлорид.

Раствор 0,12 ммоль (11,3 г) метилхлорформиата в 60 мл метиленхлоРНДа добавляюгпри перемешивании к растiBopy 0,1 ммоль(27,3 г) 1-(2-аминоэтил | 4-Тз-трифтоЕ 1етилфенил) пиперазина в 400 мл метиленхлорида в течение 45 мин, а затем перемешивают ещё 1 ч при комнатной температуре. После отстаивания в течение 12 ч выпавший в осадок продукт отфильтровывают После кристаллизации из 100 мл абсо-. лютного этанола получают продукт

60 с т.пл. ISB-ISS C.

Пример 22. (N-тиоацеткламино) -этил -4- (З-трифторметилфенил) пиперазин гнцрохлоркд .

К суспензии 10 ммоль (з,15 г1 (И -ацетиламино этил 4- (З-трифторметилфенил риперазина и .10 ммоль (2,22 г пятисернистого фосфора в 30 МП метиленхлорида добавляют по каплям 40 ммоль .(5,12 мл) триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 24 ч смесь промывают водой и затем органический слой отделяют и сушат углекислым калием. Остаток, полученный после упаривания растворителя, подвергают очистке хроматографированием на ко.лонке с силикагелем а использованием в качестве э51юента этнпацетата. Посл упаривания растворителя полученное свободное основание обрабатывают эквивалентным количеством хлористого водорода в этаноле. ПолученнЕЛ гидрохлорид кристаллизуют и получают продукт с т.пл. 140-142°С.

Пример 23. (М-аллофаноиламиноуэтил -4- 3-трифторметилфенил) пиперазин..

Раствор 33,7 ммоль (9,22 г) 1(2-аминоэтил) -4- (3-трифторметилфенил) пиперазина и 33,7 ммоль (5 г) нитробиуреТа в 125 мл воды иедленно нагревают до температуры кипения. Спустя 1 ч нагревания при этой температуре и 48 ч выдерживания при комнатной температуре выпавший в осадок продукт отфильтровывают, суша и кристаллизуют из 30 мл ацетонитрща и 25 мл этйлацетата. В резуль;;{XiH«)p-F-e-Bi (0)m Вг Т

RJ

кч

тате получают продукт с т.пл. 149149,5°С.

Пример- 24. (М-аллофа-. ноиламино)этил -4- (З-хлорметилфенил) пиперазин.

Это соединение получают аналогично из 1-(2-аминоэтил)-4-(З-хлорфенил) пиперазина в качестве исходного соединения. Оно имеет т.пл. 163-164°С.

П р ,и м е р 25. (N ацетиламино)этил -4-(3-трифторметилфенил) пиперазин- 1 -оксид.

К раствору 9,59 ммоль (з,02 г) (N-ацетиламино) (З-трифторметилфенил)пиперазина в 40 мл метиленхлорида добавляют по каплям раствор 9,6 ммоль 3-хлорпербензойной кислоты в 15 мл метиленхлорида. Спустя 24 ч после добавления раствора смесь дважды промывают 10 мл 2 н. едкого натра и 10 мл воды. Органический слой сушат углекислым калием и после упаривания растворителя и кристаллизации остатка получают продукт с т.пл. 1Б7,5-169 -с.

$

П РИМ е р 26. 1-t2-(N-aминoкapбoнилaмйнo) этил -4- (З-трифторметилфенил пиперазин-1-оксид.

Аналогично 1- 2-(й-аминокарбониламино)этил -4-(3-трифторметилфенил) пиперазин превращают в соответствующий 1-оксид с т.пл. 192,5-193,5С.

ED-re

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛ НЫХ ФЕНИЛПИПБРДЗИНА ОБЩЕЙ формулы / jr-cjHz-бКг-З - -1 1