Способ получения замещенных бензонитрилов Советский патент 1983 года по МПК C07C255/54 C07C253/30 A61K31/277 A61P31/12 

где А - галоген; X - кислород или сера; У - водород или натрий или калий; Be - одна из групп г-С ГК2Г / (а /(R )ц -при этом если 2 группа (а , то В 2 группа б и наоборот, R, П имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя при 60-100 .С в присутствии щелочного агента, Выход замещенных бензонитрилов co-IS ставляет 35-99% при продолжительноети реакции до 10 ч.: . Полученные соединения являются криоталлическими веществами, которые дот статочно хорошо растворимы в органи- 20 ческих растворителях, таких как метиленхлорид, метанол, этанол, но ограничено растворимы в воде, В качестве инертного растворителя при получении замещенных бензонитри- 25 лов можно использовать такие соединения, как диметилсульфоксид, ацетонитрил, а в качестве о елочного агента гидроокись натрия или карбонат калия. Исходные реагенты, которые пред- ,0 почтительно используют в- эквимолярных количествах, можно вводить в реакцию в любой последовательности. Пример 1. 2-(3,A-Диxлopфeнoкcи)-5-нитpoбeнзbнитpил.К раствору 91,3 г (0,56 моль) 3 дихлорфенола в 500 мл диметилсульфоксида (ДМСО) добавляют 22,4 г (0,56 моль) гидроокиси натрия(Г4аОНК Полученную взвесь нагревают при „ в течение 15 мин, после чего добавля- ют 100 г (0,55 моль) 2-ХЛОР-5-НИТРОбензонитрила. Смесь нагревают при в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают во взвесь 200 ип,, 2 н. NaOH и 1800 мл льда и воды, в результате чего продукт выпадает в оса.„ , . док. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, в результате чего получают 1бЗ,3-г продукта (выход 96,), т.пл, 15 -155°С, ° После перекристаллизации из 3-метокси-2-пропанола, получают 2-(3, - |Ихлорфенокси)-5-нитробенз6нитрил с т.пл. 155-15б°С. В ИК-спектре 2-, i -(3, ДИхлорфенокси)-5-нитробензонит-55 рила следующие полосы: ИК в НуйоЛеЧ 2250, 1620, 1580, 1520, ,13бО, 1270, ИЗО, и 895 5 fO 14 Пример 2. 2-(2,-Дихлорфенокси /-5-нитробензонитрил. К раствору 5,0 г (0,0307 моль) 2,-дихлорфенола в 150 мл ДМСО добавляют 1,23 г (0,0307 моль) Г4аОН.. Полученную взвесь нагревают при 60°С в течение 15 ми.н, после чего добавляют 5,0 г (о,0276 моль) 2-хлор-5-нитробензонитрилэъ Смесь нагревают при 75°С в течение 3,25 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Полученный продукт отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, .п . « Результате чего получают 8.1 г про« ( 5,3). После лерекристаллизации из этанола получают 2-(2,А-Дихлорфёнокси)-5-нитробензонитрил с Топл. 153,5-15,5 с, ( р и м е р 3. 2-( -Бромфенокси)-5-нитробензонитрил. К раствору 5,31 г (0,0307 моль) -бромфенола, растворенного в 150 мл в ДМСО, добавляют 1,23 г (0,0307 моль) . „,. „ .:У,..: Г- 60 С в течение 15 мин и добавляют 5,0k г (о,0276 моль) 2-хлор-5-нитробензонитрила. Полученную смесь нагревают при 75С ,в течение ч, Реакци° У« охлаждают и выливают в воАУ. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, в ре-, зультате чего получают 8,1 г неочищенного продукта. Данный продукт растворяют в и промывают вод раствором NaOH, водой, после чего высушивают , После удаления растворителя в вакууме получают 7,5 г (выход 85%; продукта. После перекристаллизации из этанола получают 2-(А-Ьромфенокси)-5-нитро6ензонитрил с т.пл, 1/1-1// V о 2-(1|-Хлорфенокси) З-нитробензонитрил. . Pf 3,95 г (О 03.07 моль) of frnfn « 23 г (0,0307 моль/ NaOH. Полученную взвесь нагревают при ЬО С в течение ,,- ,- ni 15 мин, после чего добавляют 5,0ч г ./ 1 0,0276 моль) 2-хлор-5-нитробензонитрила и полученную смесь нагревают при 75°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Выпавший целевой продукт собирают, отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают в результате чего получают 7,О-г продукта (выход . В результате перекристаллизации хз этанола получают очищенный 2-(k51-хлорфенокси/ нитроЬензонитрил, т.пл. . Пример 5. 2-(-Феноксифенокси -5 нитробензонитрил. К раствору 5,71 г (0,0307 моль -фенрксифенола в 150 млДМСО добавляют 1,23 г Ч 0,03070 мoль)NaOH. Полученную взвесь нагревают при . 75 в течение 15 мин, после чего добавляют 5,0 г (0,0276 моль) 2-хлор-З-нитробензонитрила и полученную смеС нагревают при 75°С в течение ч. За тем реакционную смесь охлаждают и вы ливают в воду. Целевой продукт отфильтровывают, хорошо промывают водои и высушивают. Данный продукт рас воряют в и промывают водным раствором NaOH и высушивают . После удаления растворителя в вакууме получают 8,0 г .(выход 87) целевого продукта После перекристаллизации из этанола получают 2-(-феноксифенокси)-5-нитробензонитрил с. т.пл. 150-151°С„ П р ,и м е р 6. (Мегилтио) фенокси -5-нитр.обензонитрил„ К раствору 11,55 г (0,082 моль) 4-(метилтио)-фенола в 150 мл ДМСО добавляют 3,3 г (0, моль) NaOHi Полученную езвесь нагревают до , после чего добавляют 13,7 г (0,0730 моль) 2-хлор-5-нитробензонитрила и полученную смесь нагревают при в течение 2,5 ч. {1олученйую смес охлаждают и выливают в раствор 200 мл 5-н.. водного раствора NaOH и 500 мл в ды. Целевой продукт отфильтровывают, хорошо промывают водой и выcyшивaюt, в результате чего получают 20,3 г продукта (выход 9,6%). После перекристаллизации из метанола получают, очищенный 2-СЦ-(метилтио)фенокси -5 нитробензонитрил с т.пл .С П р и м е р 7о N,N-Димeтил- -(2-циaнo -нитpoфeнoкcи -6eнзoлcyльфoнaмид. К раствору 6,37 г (о,0317 моль ) М,Н-диметил- -оксибензолсульфонамида в 150 мл ДМСО добавляют 1,27 г (о,0317 моль) NaOH. Полученную смесь ,,наг;ревают до 60°С, после чего добавля ют 5,26 г (о,0288 моль 2-хлор-5-нитробензонитрила и полученную смесь нагревают при 75( в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в раствор ijOO мл водной NaOH и 300 мл воды. Полученный целевой про дукт отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, 8 результате 31 , , 6 чего получают 8,8 г продукта (выход 88). В результате перекристаллизации из смеси этанола и диметилформамида получают очищенный М,Ктдимётил- -(2-циано- гнитрофенокси -бензолсульфонамид с . 2;2l,5-223°C, Пример 8. М,М-Диэтил- г(2-циано-Ц-нитрофенокси)-бензолсульфонамид. К раствору 6,73 г (0,029 моль) N,N-диэтил-4-oкcибeнзoлcyльфoнaмидa в 150 мл ДМСО добавляют-1,18 г (0,029 моль ) NaOH о Полученную смесь нагревают до , а затем добавляют ,88 г (0,02б7 моль ) 2-хлор-5-нитробензонитрила и полученную смесь нагревают при 75°С в течение 3 ч Затем в реакционную смесь охлаждают и выливают в раствор 400 мл 2 н„водного раствора NaOH и 300 мл воды. Полученный продукт собирают, отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, в результате чего получают 8,8 г целевбго продукта (выход 88). JB результате перекристаллизации из этанола получают очищенный М,Ы-диэтил- - (2-циано-4-нитрофенокси) -бензолсульфонамид с т.пл. 1бЗ-1б., Приме р 9. 2-(4-Бензоилфенокси )-5 нитробензонит-рия. К раствору 11, г (0,0575 моль) 4-оксибензофенола в 15Р мл ДМСО добавляют 2,3 г (0,0575 моль) NaOH, Полученную смесь нагревают до 60°С и к смеси добавляют 10,0 г (0, моль) 2-хлор-5-нитробензонитрила, после чего ее нагревают при в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в раствор 100 мл 2 н. водной NaOH и 700 мл воды. Выпавший целевой продукт отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, в результате чего получают 17,75 г целевого продукта (выход 89,6)о В результате перекристаллизации из смеси этанола и диметилформамида и второй перекристаллизации из хлороформа получают очищенный 2-(-бензоилфеноксй )-5 нитробензонитрил с т.пл, 179,,5°С. ПРИ м е р 10. 2-(А-Хлорфенил)-, тио -5-нитробензонитрил К раствору 15,2 г (0,105 моль) -хлортиофенола в 150 мл ДМСО добавляют 4,2 г (0,105 моль) NaOH. Полученную смесь нагревают до , добавляют 18,3 г (0,100 моль) 2-ХЛОР-5-НИТробе 7зонитрила и полученную смесь нагревают при в течение 2,5 ч. 710 Затем смесь охлаждают и выливают в раствор 100 мл 1 н. водного NaOH и 600 МЛ воды о Целевой продукт отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, в результате чего полу чают 28,8 г продукта (выход 99%Л В результате перекристаллизации из этанола получают очищенный 2-(-хлор фенил )тио -5-нитро6ензонитрил с т.пл. l62-l6t4,5°(;. Пример 11. 2-(3-Метоксифенокси )-5-нитробензонитрил. В 250 миллилитровую одногорлую колбу, снабженную магнитной мешал- кой и обратным -холодильником и азотным барботером, помещают г (о,050 моль) 2-хлор-5-нитробензонитрила, 6,39 г 1(),0515 моль) Зметоксифенола 7,10 (0,0515 моль бе.зводного карбоната калия 1к ГЛ) ) и 75 мл ацетонитрила. Полученную смесь нагреваг ют до температуры кипения с обратнь1М холодильником и выдерживают при этой температуре 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 150 мл воды. Целевой продукт выпадает в осадок. Твердую часть отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают воздухом Высушенный твердый продукт перекриеталлизовыаают с использованием 200-мл абсолютного этанола, в результате чего получают г (выход 53)очищенного 2-(3 метоксифенокси )-5 нитробензонитрила с ТоПЛо 102-103,5°(. Пример 12„ 2- (+-ТрифторметиЛ)феноксиЗ-5-нитробензонитрил. В 250-.миллилитровую одногорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с азотным барботером, помещают 9,13 г . (0,050 моль.) 2-хлор-5-нитробензонитрила, 8,35 г (0,0515 моль) 4-(трифтор метил)фенола, 7,10 г (о,0515 моль) безводного 75 мл ацетонитрила. Полученную смесь нагревают до тем пературы кипения с обратным холодильником и выдерживают при ней в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбав ляют 150мл водыо Целевой продукт выделяют в виде твердого вещества. Его отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают воздухом. Высушенное твердое вещество перекристал лизовывают из 350 мл абсолютного этанола, в результате чего получают 12,35 г (выход 80) очищенного 218(( -трифторметил )-фенокси j-5-нитробензонитрила с ,5°С. Пример 13. 2-( -Ацетилфенокси)-5-нитробензонитрил. В 250-миллилитровую одногорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с азотным барботером, помещают 9,13 г (0,05 моль) 2-хлор-5-нитроб.ензонитрила, 7,01 г (0,0515 моль) -оксиацетофенона, 7,10 г (0,0515 моль) безводного и 75 мл ацетонитрила.Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры .и разбавляют 150 мл воды. Продукт выделяют а виде твердого нещества. Твердую часть- отфильтровыва- ют, тщательно промывают водой и высушивают воздухом. Высушенное твердое вещество дважды перекристаллизовывают из 300 мл абсолютного этанола, в результате чего получают +,95 г (выход 35) очищенного 2-(4-ацетил-, фенокси -5-нитробензонитрила с т.пл. 135-136,5°С. Пример . 2-(4-Хлор-2-метилфенокси )-5-нитробензонитрил, В 250-миллилитровую одногорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с барботером, помещают 9,73 г (о,0533 моль) 2-хлор-5-нитробензо-, нитрила, 7,83 г (0, моль) -хлор-2-метилфенола, 7,56 г (0, моль) безводного 2 ацетонитрила. Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают при ней в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 150 мл воды. Продукт выделяют в виде твердого вещества. Твердую часть отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают воздухом. Высушенную воздухом твердую часть перекристаллизовывают из 00 мл абсолютного этанола и небольшого количества ацетона, в результате чего получают 9,60 г (выход 62%) очищенного 2- (|-хлор-2-метилфенокси )-5-нитробензонитрила с т.пл. ,5U5,, Пример 15. 2-(3,,5-Трихлорфенокси )-5-нитробензонитрил. В 250-миллилитровую одногорлую коколбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с азотным ЬарЬотером, помещают 8,68 г (о, моль) 2-хлор-5-нитробензонит рила, 9,67 г (0, моль )3,,5-г)И хлорфенола, 6,75 г ((), моль) без водного 200- и 75 мл ацетонйтрила. . Полученную смесь нагревают до температуры кипения .с обратным холодильником и выдерживают При ней в течение 3 ч. Затем .реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 150 мл воды. Продукт выделяют в виде твердого вещества. Тве дую часть отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают воздухо Высушенную воздухом твердую часть пе рекристаллизовывают из смеси 200 мл абсолютного этанола и 100 мл ацетона в результате чего получают 11,62 г (выход 71) очищенного 2-(3,,5-трихлорфенокси )-5-нитробензонитрила в виде маленьких белых кристаллов с т.пл. 162-l6i)°C. Пример 16. 2-(2,3,5 6-Тетра фторфенокси -5-нитробензонитрия. В 250-миллилитровую одногорлую кол бу, снабженную магнитной мешалкой , и обратным холодильником с азотным барботером, помещают 9,13 г (0,050 моль) 2-хлор-5нитробензонитрила, 8,55 г (0,0515 моль 2,3,5,6-t тетрафторфенола, 7,10 г 0,0515 моль/ безводного К2СОз и 75 мл ацетонйтрила. Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают, при ней в течение 3 ч о Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 150 мл деионизированной воды. Продукт выделяют в виде осадка. Осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают воздуг хом. Высушенную воздухом твердую часть перекристаллизовывают из 300 мл абсолютного этанола, в результате чего получают 11,36 г (выход 73) очищенного 2-(2,3,5,6-тетрафторфенокСИ)-5-нитробензонитрила с т.пл. 152,5 15,5С.. Пример 17. 2-(2,3,,5 6-Пен/тафторфеноксиЬ5 нитробензоИитрил. В 250-миллилитровую одногорлую . колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с азртным,х барботером, помещают 9,59 г | (0,0525 моль) 2-хлор-5 нитробензонитг рила, 9,96 г (0, моль) 2,3,,5,6пентафторфенола, 7, 5б г (0,05 Т моль безводного КлСО и 75 мл ацетонитрила. Полученную смесь нагревают до.тем пературы кипения с обратным холодильником и выдерживают при ней в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 150 мл деионизированной . воды. Продукт выделяют в виде кристаллического твердого вещества. Твердую часть отфильтровывают, тщательно промывают воДой и высушивают воздухом. Высушенную воздухом твердую часть перекристаллизовывают из 200. мл абсолютного этанола, в результате чего получают 9,91 г (выход 57 Ьчищенного 2-(2,3,1,5,6-пентафторфенокси/-5-нитробензоиитрила с т.пл. 127,5 129°С. : ; Аналогично получены и другие 2(замещенный - фенокси)-5-нитробензохитрилы по предлагаемому способу/ Пример 18о 2-Г(3, -Диxлopфeнил) тио J-5-нитробензонитрил, т.пл. 137-139 С. Пример 19. 2-( -ФтооФекокси)-5-нитробензонитрил, ТоПЛ. 132,5- 133,5С.. П р и м.е р 20, 2-(2,3-Дихлорфенокси )-5-нитробензонитрил, т.пл. 1i 6-U7°C. П р и м е р 21. 2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитробензонитрил, т.пл 167-168, Пример 22. 2-(2,6-Дйхлорфенокси)-5-нитробензоиитрил, т.пл. 157159°С. П р и м е р 23о 2-(3,5-Дихлорфенокси -5-иитробензонитрил, ..-19б-198°С, Пример 2. 2-Ц2-Трифторметил)фенокси 5-иитробензонитрил, -.пЛо 113-115 Со П р и м е р 25« 2-( 3-Трифтор- метил)феноксиj-5-нитробензонитрил, т.пл. 85,5-86,5°С. При мер 2бо ,5-бис -(Трифторметил)фенокси3-5-нитробензонитрил, ТоПл, 138-1 0°С. П р и м е р 27. 2-(2,3,4-ТриХлорфенокси)-5-нитробензонитрил, т,пЛо20320if,5°C/ При мер 28. 2-(2,3,5-Трихлорфенокси 5-нитpoбeнзoнитpил, т.пл. 160-162°С. Пример 29. 2-(2,3.,6-Трихлорфенокси )-5-нитробензонит1$ил, т.пл. ,. и м е р 30. (Meтилcyльфинил )фенокси З-Б-нитробензонитрил, с т.пл. 159-1бО°С, выход 92,8.

1110 4103112

Пример 31. 2-f-(Метилсуль- Физические свойства соединений фонил)фенокси -5-нитробензонитрил, общей формулы (1) полученных в укат.пл. 206-207с, выход 98,2 занных примерах, приведены в табл. 1.

; Т а б л и ц а 1 :

13

Продолжение табл, 1

Замещенные беизонитрилы обладают антивирусной активностью, особенно . они эффективны против пикарновирусов. Пикарновирусы включают такие вирусы как Коксакивирусы, Риновирусы и ряд вирусов болезней растекий.

Указанные бензонитрилы обладают достаточно широким спектром действия, fte оказывают вовсеили проявляют незначительные побочные эффекты.

Антивирусную активность замещенных бензонитрилов определяют для культур тканей по следующей тестовой методике. Монаслой клеток HeLa в чашках для культивирования тканей (d 16 мм) об рабатывают 1 мл.культурной среды (cpe да Игла с добавлением сыворотки плода теленка), содержащей целевые соединения в соответствуюидей концентрации или без него. После такой обработки мрнослой клеток заражают 0,05 мл рИновируса типа tA(RV-A) диновируса типа 2 (RV-2) или Coxsackle А вируса (Сох ; культурвльной среде. Некоторые из бенАстчитрияов испытывают также v против рииовируса типа 5 (RV-5), риносируса типа 8 (RV-8) или риновируса типа 64 (НУ-б). Контрольные клетки не заражают вирусами. Далее на культурах определяют цитотоксичность бензонитрилов и цитопатичный эффект спустя 48 и 72 ч после обработки Кроме того, некоторые соединения испытывают , на животных по методике называемой как тест одноразовой оральной дозы, согласно которой самцы швейцарских мышей весом Ю-12.г заражают внутрибрюшинно (IPJ 0,2 мл,, т.е. дозой вируса, достаточней для того, чтобы вызвать смертельный исход у 10-100 зараженных животных в течение 10 дн после заражения СОх- в фосфатном буферированном физи ологическом растворе, содержащем 1% термойнактивированной сыворотки плода теленка. Спустя 3 ч мышам орально вводят 0,2 мл соединения данного изобретения суспендированного в Q,S% . оксипропилметилцеллюлозы (метоцел ®) или 0,2 мл 0,5 метоце.л® не содержащей соединения изобретения. Концентра ция соединения в суспензии составляет 10 1 30 мг/мл или 600 нг/кг). Мышей прове0яют ежедневно в течение дн, после заражения и смертные случаи регистрируют . С помощью модифицированного объединенного метода наименьших квадратов Mantel-HachZel определяют эффективность соединений в сравнении с контрольными группами, где обработка вирусом отсутству ет.. Среднеквадратичные значения, прерышающие 3,84, соответствуют активности соединения в этом тесте /«95. Кроме того, некоторые из соединений также испытаны на животных с применением методики, называемой как тест Продолжительного орального приема. Для этого вирус Coxsackle А., выращенный на клетках НеЦа, вводят в концентрации, которая приводит к смерти в 80-100 случаев у мышей весом 1011 г в течение 10 дн., если мышам делают инъекцию 0,2 мл/мышь вирусного препарата. Тестовые соединения вводят в пищу животного в концентрации .0,06 вес Л в день. , Смертные случаи как в контрольной, так и экспериментальных группах регистрируют в течение 10 дн. и полученные результаты обрабатывают по методу наименьших квадратов. Значение наименьших квадратов, превышающие 3,84 указывают на то, что активность соединения составляет л/95. Полученные результаты представлены в табл. 2 и 3(сИмвол NA указывает на то, ЧТО соединение предлагаемого) изобретения неактивно против ког петного вируса в стандартных тестовых условиях, пропуски в таблице указывают на то, что этот конкретный тест не проводили ). Таблица 2

100 100 100

tuo

0,25 0,156 2.5 «

6

19

lOiflOBI

20 Продолжение табл. 2

ЫА12,,25

100

50

Цифры в графе Цитотоксичность соответствунэт концентрации соединения, которая оказалась токсичной для клетки в мкг/мл. Наименьшая концентрация соединения (мкг/мл, необходимая для того, чтобы

вызвать 50% снижения цитопатического эффекта.

Известное абединение 5-(3, ДИХлорфенокси -2-нитробензонитрил.

; .Т а б л и ц а 3

Примем ание. X

NA

NA

NA

среднеквадратичные значения.

2310 1031Z

Данные табл. 2-й 3 свидетельству- турами тканей они проявляют более высоют о том, что большая масть замещенных кую активность,Более высокую ингитирубензонитрилов обладает более широким ющую вирусную активность они проявляют спектром действия ив тестах с куль- и в случае тестирования животного.