Способ получения производных галоидпиридина Советский патент 1992 года по МПК C07D213/61 C07D213/61 C07D213/30 

гексан, бензол, толуол,ксилол, хло ристый метилен, хлороформ и т.п. Цель изобретения упро1цение про цесса. Поставленная цель достигается те что согласно предлагаемому способу взаимодействие водной суспензии, со держащей галоидпиридинат формулы С1 с эквимолярным количеством галоидозамещенного сложного эфира формулы хлор или бром , где Z R этил или изопропиЛ; происходит в присутствии четвертичной аммониевой соли в присутствии карбонатного буфера Предлагаемый способ позволяет ис пользовать смеси, содеожащиз натрие вую соль галоидпиридината аммония и ВОДУ без добавления органического растворителя, а также упростить про цесс получения 0 алкилированных гал идпиридинатов путем уменьшения числ стадий Фазогфевращающим катализатором предпочтительно является соль чет вертичного аммониевого основания, наиболее предпочтительно - бромид тетра-н-бутиламмония. Соли четвертичного аммониевого о нования приемлемые для использовани в качестве катализаторов по предлаг моиу способу, включают в основном л бое Соединение из известного класса солей четвертичного аммониевого осн вания и солей фосфония. Соли четвер тичного аммониевого основания могут .характеризоваться минимальной растворимостью, равной по меньшей мере вес Л, в жидкой реакционной среде при 25°С и обычно имеют в общей сл ности атома углерода, предпочтительно 12 - 31 атом углерода Соли аммония можно представить формулой R . R ., R « R 4 О А , которой R, - Кф углеводородные руппы (например, алкил, арил, алкарил аралкил и циклоалкил), 0 - квартованный атом азота. роме того R может соединяться в Rj образованием 5 или 6-членного геероциклического соединения, включаю.iero по крайней мере один квартованый атом азота в кольце, а также моет содержать один несмежный атом зота, кислорода или серы в кольце. бычно R(,- Кф, представляют углеодородные группы с 1-12 атомами угерода, А является инертным нейтрализующим анионом и может меняться в соответствии с потребностями. Под термином инертный подразумевается инертный в настоящем процессе. Хлорид и бромид являются предпочтительными анионами, а другие приемлемые анионы включают, например, фторид, йодид, бисульфат, ацетат, тозилат и бензоат. В качестве иллюстрации можно. привес ти следующие соединения: соли тетраалкиламмония, такие как хлориды тетра-Н-бутил-, тетрагексил-, три-и-бутилметил -, цетилтриметил-, триоктил метил- и тридецилметиламмония, их бромиды, бисульфаты и тозилаты, соли аралкиламмония5 такие как хлорид тетрабензиламмония, хлориды и бромиды бензилтриметил-, бензилтриэтил-, бензилтрибутил- и фенэтил-триметиламмония; Соли ариламмония, такие как фторид, хлорид или бромид триЛенилметиламмония, бромид N,N,Г-тpимeтилaнилина ,. бисульфат Ы,Ы-диэтил-М-метилани лина , хлоридтриметилнафтиламмония, хлорид и тозилат пара-метилфенилтриметиламмония, 5- и 6-членные гетероциклические соединения, содержащие по крайней мере один квартованный атом азота в кольце, такие как хлорид М метилпиридина или метилсульфат, йодид М-гексилпиридина, хлорид (-пиридил)триметиламмония, 1-метил-1 -азабицикло(2,2,1)гептанбромид, М,М -дибутилморфолинхлорид, Н-этил тиазолхлорид и М бутилпирролхлориды и соответствующие соли фосфония. Соли аммония более предпочтительны по сравнению с солями фосфония. Приемлемыми катализаторами являются соли бензилтриэтил-, тетра-н-бутил- и три-н-бутилметиламмония, причем особое предпочтение отдается тетра-н-бутилам.монию. Фазопревращающие катализаторы используются в этом .способе в небольших, но каталитических количестзах. Например, количества от 0,1 до 20 мас., исходя из процентного соотношения реагентов, являются приемлемыми, при этом предпочтительно испбльзовать 0,1 10 молД, а наиболе предпочтительно молД. Для получения и сохранения галридпиридината щелочного металла в ани онной форме или в форме соли до и во время реакции с галоидозамещенным сложным эфиром используется/основание и/или буфер. Основание или -буфер также сохраняют устойчивость галоидо замещенного сложного эфира и 0-алкилированного галоидпиридината формулы I, выделенного из него в результа те гидролиза. Основание и/или буфер можно представить формулой МТ, где М независимо от другого элемента . представляет щелочные металлы (Ма, К, Li) и щелочноземельные металлы (Са, Mg) либо аммоний (NH) или любой приемлемый противокатион-, Т независимо от другого элемента представляет гидроокись (он), бикарбонат (HCO..j), карбонат (COj) , фосфат (Р04) кислые фосфаты (НР04), двукислый фосфат (.) и борат (ВОд) или любой другой анион, пригодный для обес печения соответствующего показателя рН. Количество основания и/или буфера применяемого в этом способе, может изменяться от 1 до 1,5 моль основания и/или буфера на 1 моль галоидпиридинола (моли основания или. буфера: моли пиридинола), предпочтительно 1,1:1. Галоидпиридинаты формулы И могут взаимодействовать с галоидозамещенным сложным эфиром формулы III в эквимолекулярных отношениях в интервале от 0,90:1 до 1,5:1, наиболее пред поцтительно 1,15:1 (галоидзамещейный сложный эфир:галоидпиридинат). Взаимодействие галоидпиридината и галоидзамещенного сложного эфира осуществляется при температуре от температуры окружающей среды до предпочтительно 60 - . Взаимодействие обычно осуществляется при атмосферном давлении с перемешиванием или с помощью другого способа взбалтывания. Термин суспензия означает гомогенную или гетерогенную смесь воды и необходимого галоидпиридината формулы II. . Вода, соединяемая с галоидпиридинатом, берется в таком количестве, чтобы уровень галоидпиридината в водной суспензии мог изменяться от 5 до 95 вес.%, предпочтительно от 60 до 80 вес.. Водная суспензия может содержать неочищенные продукты или загрязняющие примеси, которые не оказывают вредного влияния на реакцию между галоидпиридинатом и галоидзамещенным сложным эфиром. Такие материалы могут включать побочные продукты, образующиеся в процессе получения исходных материалов пиридината, которые содержат хлористый или бромистый натрий. Обычно по мере уменьшения гидролитич еской устойчивости галоидозамещенного сложного эфира используется меньшее количество воды, например со сложным метиловым эфиром, который более чувствителен к гидролизу, чем сложный этиловый эфир. Галоидпиридинаты формулы II могут быть получены в результате взаимодействия необходимого галоидпиридинола с 10 вес.% NaOH, что позволяет получить водную смесь, содержащую целевой галоидпиридинат щелочного металла. Количество воды, соединяемой с галоидпиридинатом, можно уменьшить до желаемого уровня с помощью обычных методов, таких как выпаривание или фильтрование. Сложные алкиловые эфиры а-хлорили бромуксусной кислоты (или пропионовой кислоты) формулы III также хорошо известны. Сложные алкиловые эфиры а-хлоруксусной кислоты могут успешно применяться в этом способе, а наиболее предпочтительными являются сложные этиловые и изопртопиловые эфиры а-хлоруксусной кислоты. Реакция алкилирования может осуествляться посредством смешивания галоидпиридината и катализатора с небольшим избытком сложного эфира .гаОИДУКСУСНОЙ кислоты (избыток 30 мол.%) и нагрева. Порядок смеивания компонентов не имеет критическх)го значения для осуществления редлагаемого способа. Если содержа ие воды составляет менее 35 по от ношению к пиридинату, то пиридинат медленно добавляют к остальным компонентам с тем, чтобы избежать высо кой вязкости, которая первоначально возникает при одновременном смешивании всех кЬмпонентов. Поскольку к реакционной смеси не добавляется ор (Ганический растворитель, желательно. чтобы необходимая температура реакци была выше температуры плавления сырого продукта. После завершения реакции целевого соединение 0-алкилированного галоидпиридината формулы I выделяют с по мощью обычных процедур выделения, та ких как разделение фаз, перегонка ил рекристаллизация. Остатки катализатора и неорганические соли, находящи ся в водной фазе, обычно удаляют посредством, например, простой промывки, ионообменной обработки или фильтрации. Пример. Получение этил 2-(3,5,6-трихлор-2-пиридинилокси)-ацетата. В 250-миллилитровую колбу с круглым основанием, оснащенную пневматической мешалкой, чехлом термопары и обратным холодильником, загружали 9б,5 г (0,79 моль) этил-2-хлорацетат (ЕТСА), 5,7.г (0,018 моль) бромида тетра-н-бутиламмония (ТВАВ)., г (0,038 моль) карбоната натрия () и 3 г (0,036 моль) бикарбоната натрия (NaHCOj). Эту смесь нагревали до 70 С, добавляли 1б2 г (0,68 моль) 92,5%-но,го 3,5,6-трихлор -2-пиридината натрия (NaTCP) (содержание воды 7,5) в течение 1,5 м. Через 3 ч после добавления 3,5,6-три хлор-2-пиридината натрия было установлено, что конверсия 3,5,6-трихлор - -пиридината натрия составила 100%, Эту смесь разбавляли 250 мл воды, нагретой до . Процедура разделения .фаз этой смеси позволила получить 196,7 г сырого органического продукта. Анализы сырого продукта позволили установить наличие 90,1% этил-2-(3,5,6-трихлор-2-пиридинилок 1и)ацетата (выход 92,1%). Общее содержание выделенных соединений 3,5,6 -трихлор-2-пиридината натрия в сыром продукте 98%. Пример2. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию описанному в примере 1, смешивали 90,1 г (0,37 моль) 90,5%-ного 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия, 21,6 г (0,37 моль) хлористого натрия (NaCl), 71,9 г воды с образованием 56 весД водной суспензии галоидпиридината, К этой суспензии добавляли 3,12 г (0,0097 моль) бромида тетра-н-бутиламмония, 1,25 г NaHCO и 2,5 г . Эту суспензию нагревали до 65°С и добавляли 53 г (0,33 моль) этил-2-хлорацетата. Через 2,5 ч температуру повышали до . По истечении в общей сложности 11 ч реакции реакционную смесь анализировали, что позволило установить ЭЭ, конверсию 3,5,6-трихлор-2-лиридината натрия, .и разбавляли 125 мл горячей воды. Процедура разделения фаз позволяла получить 105, т сырого органического продукта. Посредством анализа в этом сыром продукте было обнаружено 93,1 этил-2-(3,5,6-трихлор-2-пиридинилокси)ацетата (выход 93,2). Содержание 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия 99. ПримерЗ. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали 60 г (0,21 моль) 77 -ного 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия, 6 г (1,09 моль) NaCl, 171 г воды с образованием 21 вес.% водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензии добавляли 2,65 г (0,003 моль) бромиДЗ тетра-н-бутиламмония и 2,65 г , Когда суспензия достигала температуры , добавляли 31,7 г (0,26 моль) этил-2-хлорацетата, Через k ч температуру реакционной смеси повышали до . По истечении в общей сложности 7 ч реакции эту смесь анализировали, что позволило установить 98%-ную конверсию 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия. Эту смесь затем разбавляли 100 мл воды. Процедура разделения фаз позволила получить 57, г сырого органического продукта, анализ которого показал наличие 89,9% этил-2-(3,5,6-трихлор-2-пиридинилокси)ацетата (выход 86,9%). Общее содержание в сыром продукте соединений на основе 3,5,6-трихлор 2-пиридината натрия 95%. Пример. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали 36,6 г (0,15 моль) 90,5%-ного 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия, 8,9 г (0,15 моль) NaCl и 120 г воды с образованием 22 весД водной суспензи галоидпиридината.. К этой суспензии добавляли 2,.9 г NaHCO, 2,35 г (0, моль) б1,5%-ного бромида те ра-и-бутиламмония и 26,2 г (0,19 мо изопропил-2-хлорацетата. Эту смесь нагревали при 70С в течение 2k ч до достижения конверсии. Добав ляли примерно 0,5 г , и продол жали нагрев в течение еще 2 ч до дос тижения конверсии. Процедур разделения фаз позволила получить ,6 г сырого органического продукта анализ которого показал наличие 89 изопропил 2-(3,5,6 трихлор 2-пиридинилокси)ацетата (выход сырого про дукта 90,61). П р и м е р 5. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию описанному в примере 1, смешивали 25 г (0,1 моль) 90,5%-ного 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия, 10,8 г (0,2 моль) бромида натрия (NaBr) и 90 г с образованием 20 весД водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензии добавляли 1 г (0,0031 моль) бромида тетра-н-бутиламмония, 1 г N3200 и 21,7 г (0,13 моль) этил-2-бромацетата. Спус ня 2 ч нахождения реакционной смеси при 72 С конверсия составила 100. Процедура разделения фаз позволила V получить 30,6 г органического продук та, анализ которого показал наличие 89% этил-2-(3,5,6-трихлор-2--пиридинилокси)ацетата (выход сырого продук та 93,%). Общее содержание соединений на основе 3,5,6 трихлор 2-пирй дината натрия 99%. Примерб. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали 25,2 г (0,105 моль) 90,5%-ного 3,5,6 -трихлор-2-пиридината Натрия, 6,2 г (0,105 моЛь) NaCl и 90 г с образованием 20 вес.% водной суспензии галоИдпиридината. К этой суспензии добавляли 1,5 г , 2 г (0,005 моль) йодида тетра-н-бутил аммония и 1.6,1 г (0,131 моль) этил-2-хлорацетата. Конверсия 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия в этил-2-(3,5,6-трихлор-2-пиридинилокси)ацетат через 7 ч реакции при составила 96%. При.мер7. В pea кционном оборудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали . 25,2 г (0,105 моль) 90, 3,5,6 трихлор 2-пиридината натрия, 6,2 г (0,105 моль) NaCl и 90 г воды с образованием 20 вес. водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензии добавляли 1,5 г , 1б г ( (0,131 моль) этил-2 -хлорацетата и 10,1 г (0,0125 моль) полимерного,катализатора. Полимерный катализатор получали путем взаимодействия хлорметилированного макропористого сетчатого полистирола с три-н-бутиламином, в результате чего был образован каталитический центр из хлорида бензил три-н-бутиламмония. .Концентрация активных центров 1,25 ммол/г. Конверсия .3,5,6-трихлор-2 пиридината натрия в этил-2-(3,5,6-тpиxлop-2-пиpидилoкcи)aцeтaт спустя 3 ч нахождения реакционной смеси при 8.0 С составила 98%. П р и м е р 8. В реакторе, аналогичном описанному в примере 1, смешивали k2k г (1,8 моль) 77 -ного натрий-3,5,6-трихлорпиридината (со держание воды 23%}, 1б г NagCO, l, г тетра-н бутиламмонийхлорида и 212 г (1,73 моль) этил-2-хлорацетата. Полученную смесь нагревали при 708. в течение 6ч. Затем реакционную смесь экстрагировали 700 мл воды. В результате получили маслянистую фазу весом г, которая на 89,5% состоит из этил-2-(3,5,6-трихлор-2-пиридинилокси)ацетата (выход 91,5%). Из 30 г полученного продукта 395 г перегоняли, используя колонку 30X2,5 см Vigreux. Низкокипящие компоненты отгоняли при давлении в головке 30 мм PT.CT.J при температуре в кубе 130-200 С и температуре в головке 29-62 С. Остатки перегонки содержали 377 г продукта, который по данным анализа имел чистоту 91,6%. Из 377 г материала после отгонки легких фракций 319 г смешивали с 78 г игексилфталата, который служил в качестве разжижающего масла. Этил-2-(3,5,6-трихлор-2-придинилокси)ацеат перегоняют, используя колонку с ситчатыми тарелками при давлении мм рт.ст. в головке, температуре онной части 8k 220°C и температуре оловки 153-1бЗС. Собирают 285 г родукта с чистотой 99%. Полный выод 86%. В другом варианте из 377 г после тгонки легких фракций материала ,9 г растворяли в 70 г горячего этанола. Раствор разбавляли 9,2 г.воды и охлаждали до температуры ниже комнатной. Выкристаллизовавшийся продукт выделяли фильтрацией и сушили до получения 21,Э г этил-2-(3,5,6-тpиxл6p-2-пиpидинйлoкcи)aцeтaтa степени чистоты. Этил-2-(3,5,6-трихлор 2-пиридинилокси)ацетат имеет т.пл. 5, и мол. вес 283 по данным масс-спектрометрии. Формула изобретения 1. Способ получения производных галоидпиридина формулы I CL С1 СГ N OCHX-OR I где R - этил или изопропил, взаимодействием водной суспензии, содержащей галоидпиридинат йормулы II С1 . .01 7 12 с эквимолярным количеством галоидного сложного эфира формулы III. Z-CHjC-OR где Z - хлор или бром, R имеет указанные значения, в щелочной среде в присутстёии четвертичной соли аммония, о т л и ч.а ющ и и с я тем, что, с целью упрсчцения процесса, используют водную суспензию соединения формулы II и процесс проводят в присутствии карбонатного буфера.. . 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве четвертичной соли аммония используют тетра-н-бутиламмонийгалид. 3.Способ по п.2, отлича ющ и и с я тем, что процесс прободят при 65-80 С. . Способ по п. 1, отличающийся тем, что водная суспензия содержит 20 - 92,5 масЛ соединения общей формулы II.

Изобретение относится к гетеро-..2циклическим соединениям, в частности к получению производных галоидпириди- на ф-лы N = СС1-СС1=СН-СС1=С/'о-СН COOR где R - этил или изопропил, которые г используют в синтезе биологически Iактивных соединений. Цель - упрощение процесса. Получение ведут из водных суспензий, содержащих галоидпири- динат и эквимолярное количество галоидного сложного эфира ф-лы Z-CHg^-C/O/OR, где Z-C1 или Вг, R указано выше, в щелочной среде в присутствии четвертичной соли аммония и карбонатного буфера. 3 з.п. .ф-лы.Изобретение относится к способу получения производных 0-алкилирован- ного галоидпиридината формулыо сГ?^оснх-окС1С1iгде R - этил или изопропил, которые находят применение в синтезе биологически активных соединений.Известен способ получения соединения формулы/Ггде X - водород или галоид;Y - водород, галоид или группа N к'к*" (где R' и R" - водород или низший алкил)jR^» водород или метил;К-- низший алкил,взаимодействием галоидопиридинатов щелочного металла с низшим алкиловым сложными эфирами альфа-хлор- или альфа-бром-уксусной кислоты в инертной органической среде в щелочных условиях в присутствии каталитически активного количества четвертичной аммониевой соли, имеющей минимальную растворимость не менее 1 вес.^ в реакционной среде при 25°С с общим содержанием углеродных скоплений не менее 10 атомов углерода.Недостаток известного .способа получения соединений формулы I состоит в том, что синтез необходимо проворить в органической среде, такой как^ о о о о о>&OJ