Способ получения производных морфолина Советский патент 1976 года по МПК C07D295/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

1

ение относится к способу получепроизводных морфолина общей форт Н.

N-CH;

t°)

(l)

NJ

R

- водород или

4Cj, -арилоксикар zс, Сд -алкил К,

водород или

и Kj , которые могут быть одинаковыили различными, означают водород, атом 15

лучить новые соединения, обладающие ценными свойствами, и которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Описывают способ получения новых производных морфолина общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы П

10 галоида, С - С -а л кил или тиорадикал, С - С -алкоксигруппу С - Cj --алкенилоЕСигруппу, С - С -ароил, С - CYP или-«рилоксигруппу, или их солей, обладающих физиологической активкостьюИспользование известной в органической химии реакции щелочного или кислотного тидролиза эфиров а /гинокислот применительно к производным морфолина позволяет доимеют указанные выше значения; Т, - водород, или С - С , 1 -водород С -б или С - С -ацил, при условии, если Кф - водород, то . -ацил, подвергают гидролизу известным способом. Целевой продукт выделяют в виде основания или соли, в виде рацемата или ( R )-или ( ) -изомера. Следует отметить, что с j - С . -ацил может представлять собой арипоксикарбонипгруппу, например фено- ксикарбонил, или это может быть алканоил, например ацетил. Гидролиз осуществляют в присутствии кислоты, например соляной или серной кислот, или предпочтительно основания, например едкого натра или едкого калия, предпочтительно в разбавителе или рас творителе, например воде, спирте или водно-спиртовом растворе, например метаноле или этаноле, или диметилсульфоксиде. Гидролиз можно ускорять или заканчивать при помощи нагревания, например, при 100 С или при точке кипения растворителя. В качестве предпочтителен водород или феноксикарбонилгруппа, R - водород или метил, этил, н. - пропил или изопропил. Особенно предпочтительными значениями 5 4. у являются атомы водорода, хлора или фтора, либо метил, этил, пил, изопропил, трифторм.етил, метилтио, бензонл, фенил, метокси, этокси, Н.-проПОКСИ-, изопропокси-, Н,-бутокси, втор-бутокси-, 4,-пентилокси, Н,- гексилокси, н -октилокси, аллилокси, фенокси - или фенилтиогруппы. Предпочтительная группа соединений формулы 1 включает те из них, у которы.х 1 , 2 - водород. Особенно предпочтительными соединениями формулы 1 являются те из них, у которых , RI , и R.,. - водород, а Ц -эток СИ-, Н.-ПРОПОКСИ-, изопропокси-, втор-бутокси- или феноксигрулпы. Подходящей солью производного морфолина - аддукта с кислотой, которая может быть получена предлагаемым, способом, явля ется, наприм.ер, хлоргидрат, бромгидрат, фос

фат, сульфат или цитрат, адетат, оксалат, метансульфонат, толуол- п-сульфонат, тартрат, малеат, глюконат или резинат.

Следует отметить, что производное морфолина имеет асимметрический атом, углерода, отмеченны;й цифрой 2 в указанной выше формуле I и соответственно такое соединение можно вьщелять в виде рацемата или в виде двух оптически активных изомеров.

-м.етилморфолина повторяют указанный выше способ. Гидролиз производного феноксикарбонила можно осуществлять нагреванием с едким натром в дим.етклсульфоксиде (ДМСО) ( NaOH) Д МСО, приготовленным, добавлением расчетного количества воды к раствору натрийметилсульфинилметида в диметилсульфоксиде, или с 50% серной кислотой. Таким образом, получают следующие соединения приведенные в табл. 1. Для получения ( К )- или ( S )- изом&ра соединение формулы I в виде рацемата может разделяться обычными методами, например дробной кристаллизацией смеси диастереоизомерной соли - аддукта с кислотой, с оптически активной кислотой, В указанном, выше процессе также может использоваться оптически активное промежуточное соединение формулы П, которое само рас- щеплялось обычньгми методами. Исзеодное соединение формулы II может быть получено, например, взаимодействием 2- олуол- п - сульфонилоксиметилм.орфолина или его соответствующего 4-ацил- или 4-защищенного производного, с замещенным, анилином или К -ациланилином, с последующим удалением защитной группы если это необходимо. П р и м. е р 1. ЗД г фенилхлорформиата добавляпют к раствору 3 г 4-бензил-2-(2-аллилоксианилин)-м.етилм.орфолина в 70 мл толуола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Толуол отго,няют при пониженном давлении, а оставшийся м.аслянисты.й продукт - 2-(2-аллилокси- N -феноксикарбониланилин)-м.етил-4-фено- ксикарбонилморфолин затем, кипятят с обратным, холодильником в течение 18 ч с 6 г едкого калия, 10 мл воды и 40 мл этанола. Смесь выливают в 400 мл воды и экстрагируют серным эфиром (3 X 200 мм). Эфир ньй экстракт высущивают нар. ., фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным раствором щавелевой кислоты. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола/эфира, получая в результате оксалат 2-(2-аллилоксианилин)-метилм,орфолина с т, пл. 146-150 о (с разложением). Используя эквивалентное количество соот- ветствующего 4-бензиланилином.етилморфолина вместо 4-бензил-2-(2-аллилоксианилин)Таблица 1

4-Бензий 2-(2-аллилоксианилин)-метилморфолин, использу ь1ый в качестве исходного реагента в указанном выше способе, можно получить следующим способом.

Раствор 1,54 г 2-аллипоксианилина и Зг 4-бензилин-2-толуол- П - сульфонилоксиметилморфолнна в 20 мл этанола кипятят с обратным холодильником, в течение 4 дней, а затем испаряют этанол. Смолистый остаток сначала растирают в порошок вместе с сер- вым эфиром, а затем, растворяют в воде и последующей обработкой раствором едкого нач ра выделяют свободное основание. Основание экстрагируют простым эфиром и экстракт промывают водой, высушивают над безводным. сульфатом магния, фильтруют, а затем, обрабатывают эфирньш, раствором щавелевой кислоты, получая в результате оксалат -4-бензил 2- (2-«ллилоксианшшн) -метилм,орфолина с т. пл. 166-170 С (с разложением) при перекристаллизации из этанола, из которого обычным способом получают свободное основание.

4-Бензил -2-(2-метилтиоанилин -метилморфолнн, используемый в качестве исходного реагента, можно получить следукдцим способом.

Смесь 14,О г анилина и 18,6 t 4- бенаШ1-2-толуол- ti -сульфош1локсим,етилм,ор- фолина перемешивают и нагревают в паровой бане (95°С) в атм,осфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждают и добавляют серный эфир. Полученное твердое вещество собирают и кртсталлизуют из этилацетата, получая толуол- п -сульфонат-4-бензил-2- лилинметш1М(фолива. Толуол - Н -сульфонат переводят в соответствующий дихлоргидрат, для чего сначала превращают в основание серным эфиром (3x200мл), промывают эфирный экстракт водой, а затем сушат его над безводным сульфатом магния, фильтруют и обрабатывают эфирный раствор основания эфирным раствором соляной кислоты. Дихлоргидрат 4-бензил-2-(2-метилтиоанилин )-метилморфолина плавится после кристаллизации из метанола, из которого стандартным методом получают свободное оснований.

4-Бензил -2-толуол- П -сульфонилоксиметилм.орфолин, используемы.й в качестве исходного реагента, можно получить следующим образом.

К раствору 118,8 г 4-бензил-2-оксиметилформолина в 250 мл сухого пиридина добавляют постепенно 120,2 г хлористого толуол- п -сульфонила при 18-25 С. Смесь перемешивают в течение 20 ч при окружающей температуре (около 2О С) и пиридин удаляют при пониженном, давлении. Остаток разбавляют водой, смесь подщелачивают раствором, едкого натра, и продукт затем экстрагируют простьол эфиром. Эфирны.й раствор высушивают над MgSO, и фильтруют. Эфир испаряют, а остаточное твердое вещество кристаллизуют из циклогексана или петро- лейного эфира (с т.кип. 60-80°С) получая 4-бензил-2-толуол- п. -сульфонилоксиметилморфолин с т. пл. 78-79 с.

Используя вм.есто. 2-м.етилтиоанилина 2- -фенилтиоаншшн и анилин и в остальном следуя описанному вьпде способу были получены толуол- Tt -сульфонат 4-бензил-2-(2 фенилтиранилин)- метилморфолина с т. пл. 175-178 С при перекристаллизации в метаноле/эфире и толуол- п -сульфонат 4-бензил-2-анилинометилморфолина с т. пл. 102-106 С при перекристаллизации Б метано ле/эфире, из которых стандартными методамл получают свободные основания. Исходный реагент для этой реакции может быть приготовлен следующим способом К раствору 5 г 4-бензил-2-толуол--п.сульфонилоксиметилморфолина в 50 мл ди- хлорметана добавляют 2 мл фенилхлорформната и смесь перемешивают при окружающей температуре (около 20 С) в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, а оста&шийся маслянистый продукт перекристалли- зуют в этаноле, получая в результате 4-фёноксикарбонил-2-толуол- п- -сульфонилокси- метилморс юлин с т. пл.101-1ОЗ С. Раствор 1,97 г 2-аминобензофенона в ЗО мл сухого дим.етилформамида обрабатывают при окружающей темлературе с помощью 0,3 г 80% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится бурное вы- „ деление газа и не получится прозрачньш рас твор. Затем, добавляют 3,8 г 4-феноксикарбонил-2-толуол- тт- -сульфонилоксиметилм,ор фолпна и смесь перемешивают и нагревают при 120 С в течение 18ч. Смесь разбавляют 1ОО мл воды, и экстрагируют этилацетатом (З х 50 мл). Смешанные экстракты, этилацетата промы,вают водой (5x5 О мл) высушивают над безводным, сульфатом магнпя и растворитель вьшаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 2- -(2-бензоиланилин)-метил-4-феноксикарбонил лорфолин в виде смолы, которая в последующем не очищается. Пример 2. Повторяют гидролиз, описанный в первой части примера 1, исполь зуя в качестве исходного реагента вместо 2-( 2-аллилоксианилин) -м,етил-4-феноксикарбонилморфолина 2-( N -феноксикарбониланилин)-метилморфолин. Гидролиз ведут вМаОН/ /ДМСО. Получают оксалат 2-анилинометилморфолина с т.пл. 1ОЗ-107 С после перекристаллизации из метанола/эфира. 2-( N -феноксикарбониланилин)-метилморфолин, используемый в качестве исходно го продукта, можно получать следующим образом. К раствору 8,1 г 4-бензил-2-анш1Иноме тилм,орфолина в 50 мл толуола и 2 мл гек са1,етиленфосфорамида добавляют 8 мл фе- нилхлорформиата.Образуется белый осадок, который не растворяется при кипячении сме си в течение 4 ч. 10,15 г твердого вещест ва кристаллизуют из этанола, в результате чего получают хлоргидрат 4-бензил-2-( К феноксикарбониланилин)-метилм.орфолина с т. пл. 248 - 250°С, Раствор 9 г хлоргидрата 4-бензил-2-( ) -феноксикарбониланилин)-м,етилморфолина в 75 мл воды, и 200 мл этанола встряхивают в атмосфере водорода с катали.затором, палладия на древесном угле (0,5 г, 5%) до тех пор, пока не прекратится абсор- бпия водорода. Каталлизатор отфильтровывают а фильтрат упаривают, давая белый осадок. Осадок перекристаллизовывают из м,етанола/ эфира, и в результате получают хлоргидрат 2-( Н -феноксикарбониланилин)-м,етилморфолина с т.пл. 179 - 181 С. Пример 3. См,есь 2 г хлоргидрата 2-( N -ацетил-2-этоксианилин)-м,етилморфолина и концентрированной соляной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор охлаждают, разбавляют 25 г льда и превращают в основание с помощью раствора едкого натра и экстрагируют серным эфиром (2x100 мл). Эфирный экс тракт обезвоживают с помощью Na. и обрабатывают эфирньпч/г, раствором, НОВ , получая хлоргидрат 2-(2-этоксианилин)-м,етилм,орфолина с т.пл. 180-181 С, после перекристаллизации из этанола. Хлоргидрат 2-( N -ацетил -2-этоксианилин)-метилморфолина, используемый в качестве исходного реагента можно получать следующим образом. Смесь 14,0 г 2-этоксианилина и 18,6 г 4 -бензил- 2-толуол- tv -сульфонилоксиметилм,орфолина перем,е,шивают и нагревают в паровой бане (95 С) в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждают и доба,Едя- ют серный эфир. Полученное твердое вещество собирают и кристаллизуют из этилацетата. получая толуол- ti -сульфонат 4-бензкл 2-(2-этоксианилин)-метилформолина с т.пл. 12 7 С. Толуолсульфонат переводят в соответствующий дихлоргидрат, для чего сначала превращают в основание разбавленным, раствором, едкого натра, затем экстрагируют основание серным эфиром (3x200 м,л), промывают эфирны,й экстракт водой, а затем сушат его над безводным сульфатом, магния, фильтруют и обрабатывают эфирный раствор основания эфирным, раствором соляной кислоты. Дихлоргиярат 4-бензил-2-(2-м,етилтиоэтоксианилин) -метилморфолина плавится при 226 С после кристаллизации из мета- нола/этилацетата, из которого стандартньш, методом получают свободное основание. 4-Бензил 2-толуол- п- -сульфонилоксиметилморфолин, используемый в качестве исходного реагента, м,ожно получить следующим образом.

Раствор 14,0 г 4-бензип-2-{2-этоксианилин)-метилморфолива (полученного из ди- хлоргидрата) в уксусном ангидриде нагревают щда 95-100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают вливают в лед и воду (5ОО г), затем, превращают в основание с помощью едкого натра и экстрагируют серньш: эфиром (2x250 мл). Эфирный раствор высушивают над и обрабатывают с помсяцью эфирного раствора НС, получая хлоргидрат 4-6ензил-2-( N -ацетил-2-этоксианилин).етилморфолина с т.пл.174-176 после рек|шсталлизации из адетона/этилацетата.

Раствор 2,0 г хлорги1фата 4-бензил- 2-( N -ацети№-2-этoкcиaнилин)-м.eтилмopфoлинa в 50 мл метанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии катализатора палладия на угле до тех пор, пока не абсорбируется молярный эквивалент водорода. Раствор фильтруют,метанод испаряют,

осадок растворяют в воде, а полученный таким образом раствор Превращают в основание с помощью разбавленного раствора едкого натра. Полученную смесь экстрагируют с помощью серного эфира (3x100 мл), а эфирный раствор высушивают над МстЗОд, фильтруют и обрабатывают эфирным, раствором, хлористого водорода. После перекристаллизации из ацетона/эфира получают хлоргидрат 2( N -ацетил-2-этоксианилинометил)-м.орфолина с т. пл. 159 - 162 С.

Пример 4. Повторяют способ, описанный в первой части примера 3, используя соответствующий 2-( N -ацетиланилин)Нк.етилморфолин вм.есто хлоргидрата 2-(М -ацетил-2-зтоксианилин ) -метилморфолина. Гидролизующей кислотой может быть 50%ная серная кислота, а продолжительность реакции может изменяться. Таким, образом получают следующие соединения, приведенные в табл. 2.

Таблица 2

Невхуго Аве 2-( N -адетиланилинометил)-морфолнны, используемые в качесте исходных продуктов, можно получать повторением сйособа, описанного в четвертой части примера 3, используя в качестве исходного продукта соответствуюЩИИ - IN -ацетИЛИНИЛИИ/-мешд-г-испоплморфолин вместо хлоргицрата 4-бензил 2-( N -ацетил-2-этоксанилин)-метилморфолина. Таким образом получают следующие соединения, приведенные в табл. 3.

11

12

Таблида 3

СОСИ,

N-CH,

)

X

,jj 2-( М-Ацетил-2-бенаиланилин)-метил- морфолин, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом. К 0,6 г перемешанной суспензии гидрида натрия (8О%-ная дисперсия в масле) в 70 мл сухого диметилформамида добавляют 2,25 г 2-бензилацетанилида в атмосфере азота. Когда бурное выделение газа прекратится, добавляют 3,3 г ацетата 2-то луол- п -сульфонилоксиметияморфолина, ре акционную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем выливают в воду. Получаемую смесь экстрагируют этилацетатом, этот экстрактэкстрагируют водной соляной кислотой кислый экстракт нейтрализуют и экстрагирую этилацетатом. Этилацетат промывают водой, высушивают над Mg50 и перегоняют, получая 2-( N -ацетил-2-6 ензипанилин)- 4:етил- морфолин, в виде сгущенного маслянистого вещества, которое используют без дополнительной очистки. 2-( N-Ацетил- 2-этоксианилин)-4-метилморфолин, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим. образом. Смесь 10 г хлоргидрата 2-( N -ацетил-2-этоксианилин)-м.етилм.орфолина, 25 мл муравьиной кислоты, и 25 мл формальдегида (40%-ный раствор) нагревают при 9510О С в течение 8 ч, вливают лед (около 500 г), превращают в основание (рН 11) с помощью 40%-ного раствора едкого натра и экстрагируют серным эфиром (2x200 мл; 1x100 мл). Эфирные экстракты объединяют, высушивают над N02 5 О ц. , фильтруют и фильтрат обрабатывают избытком, эфирного раствора щавелевой кислоты, получая кислый оксалат 2-( N -ацетил-2-этоксианилин)-4-м.етилморфолина с т.пл. 186-187 при перекристаллизации из этанола. Кислый оксалат 2-{ N -ацетил-2-этоксианилин)..етил-4- а -пропилморфолина, используемый в качестве исходного продукта можно получать, повторяя способ, описанный во второй части прим.ера 3 и используя толуол- п -сульфонат 2-(2-этоксианилин)-м.етил-4- и,-пропнлморфолина вместо 4- ензил-2-(2-этоксианилин)-метилм.орфолина. Таким, образом, получают кислый оксалат 2-( N -ацетил-2-этоксианилин)-метил-4- Н/ -пропилм.орфолина с т.пл.1б1163 С при перекристаллизации из метано ла/эфира. Нвкоторы.е 4-бензил- N -ацетиланилинметилморфолины, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить, повторяя способ, описанный во второй части примвра 3 и используя соответствующий 4-бензиланилинм.ётилм.орфолин вм.есто 4- - ензил-2- (2-этоксианилин) -м.етилм.орфолина. Таким, образом, получают следукацие соединения, приведенные в табл. 4

13

соль

Н

Оксалат

2-Хлор

Оксалат

Хлоргвдрат I 205-207

2-Метил Оксалат 2-( N -ацетил-4-метил-2-Н, -пропиланилин) -м.етил-4-б ензи лморфолина, используемый в качестве исходного продукта можно получать следующим образом. К перемешанной суспензии 0,8 г гидрнда натрия (бО%-ная дисперсия) в 30 мл су хого диметнлформамида добавляют 3,8 г 4-метил-2- К. -чгропилацетанилида в атмосфере азота. Когда бурное выделение газа прек ращается, добавляют 7,0 г 4-бензил-2-толу ол- Н -сульфонилоксиметилморфолина и полученный разтвор перемешивают и нагревают при 100-120 С в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт экстрагируют водной соляной кислотой, кислый экстракт нейтрализуют и экстрагируют этилацетаточка плавления.

соль

194 - 196

Дихлоргидрат

Толуол- Ti

174 - 177 -сульфонат

14

Таблица 4

СГбСНз N-CHz O

XJ

N

НгРЬ

точка плавления,

растворитель при перекристаллизации

105 - 107

Метанол/эфир

98 - 100

Метанол/эфир

NHCH,

о

N

(iHzPJi

растворитель при перекристаллизации

Нет

Метанол/эфир

Нет

Метанол том. Этот экстракт этилацетата промывают водой, высушивают над MgbO и перегоняют, получая густой маслянистый продукт, котор/ь:& образует оксалат. После перекристаллизации из этилацетата получают оксалат 2-( N -ацетил-4-м,етил-2- К,-пропиланилин )-метил-4-бензилморфолина с т.пл.147-148 С. Получение некоторых 4-бензил-2-анилинм.етилм.орфолинов, используемых в качестве исходных продуктов, описано в примере 3. Два 4-бензиланилинм,етилморфолина, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить, повторяя способ, описанный во второй части примера 1 и используя соответствующий замещенный анилин вместо 2-аллилоксианилина. Таким образом, получают следующие соединения, приведенные в табл. 5. Таблица 5 Топуоп-n -сульфонат 2- 2-это1ссианилин -метил-4-у,.цпро11илм.орфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получить следующим, образом. 94,7 г аллилглнцидилового эфира добавляют при перемешивании к раствору 98 г (137 мл) и -пропиламина в 200 мл этанола. Смесь нагревают при кипячении в течение 18 ч, а растворитель и избыток Ч.-про- пиламина отгоняют. Остаточное масло перегоняют и собирают фракцию с т.кип. 7 9-85 С при 1 мм рт. ст., получая 1-аллилокси-З- Н -пропиламлн-2-пропанол. Раствор 95)2 г 1-аллилокси-З- К,-пропилам.ин-2-пропанола охлаждают в смеси 272 мл сухого .хлористого метилена и 80м триэтиламлна при темлературе от минус 5 до О С и по каплям добавляют раствор 42 мл хлорапетилхлорида в 60 мл хлористого мети лена при перемешивании в течение 2 ч. Смесь нагревают до окружающей температуры (18-2О С) и перемешивают при этой температуре в течение 18ч. Раствор промывают с помощью 2н. соляной кислоты, (2х10Омл), а затем 100 мл воды, и высушивают над Mg-SO.. Удаление растворителя при пониженном давлении дает N -{З-аллилокси-2-оксипропил)- N - н/-пропил- cL -хлорацета1уг,ид (119,7 г) в виде м,асла, которое используют без дополнительной очистки. Раствор 119,7 г N -(З-аллилокси-2-оксипропил)- N -н,-пропил- ot-хлорацетамида в метаноле добавляют к раствору метилата натрия, получаемого путем растворения 13 г натрия в 900 мл метанола. Смесь перем,ешиваюг и нагревают при кипячении в течение 18 ч, а растворитель затем отгоняют. К остатку л обавляют 400 мл воды а полученную в результате смесь экстрагируют с помощью этилацетата (1х4ОО мл; 2x200 мл). Объединенные экстракты промывают водой, вы.сушивают над Mg- So, фильт руют и фильтрат упаривают. Остаточное масло перегоняют и собирают фракцию с т. кип. 123-125°С при 0,7 мм рт. ст. Таким, обра зом получают 2-аллилоксиметил-4- Н- -про пилморфолин-5-он (65,2 г). Раствор 65,2 г 2-аллилоксиметил-4- Н-- -пропилморфолин-3-она в 1ОО мл сухого серного эфира медленно добавляют при перемешивании к суспензии 17,5 г литийалюминийгид рида в 7ОО мл сухого простого эфира. Скорость добавления регулируется таким образом, чтобы реакционная смесь ум.еренно кипела с обратным, холодильником. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при окружающей температуре (18-2о с) в течение 18 ч, а затем осторожно, по каплям, в нее добавляют 90 мл воды ля разложения ком,плекса и избытка литий- алюминийгщфида. Эфирньй раствор оТ(}ншьтровываюг, а твердый остаток промы.вают серным эфиром. Фильтрат и эфир от промывки смешивают, высушивают над , фильтруют и испаряют серный эфир. При этом, получают масл$шистый продукт - 2-аллилоксиметил-4- W. -пропилморфолин с т.кип. .80- 90 С при 1 мм рт. ст. который образует кисльй оксалат с т.пл. 125-127 С. 59,7 г 2-аллилоксиметил- 4- н -лропилморфолина кипятят с обратным холодильником в 240 мл соляной кислоты, (20%) в течение 18ч. Раствор охлаждают, разбавляют льдом и водой, превращают в основание с помощью едкого натра и экстрагируют серным эфиром (3x200 мл). Эфирный раствор высушивают над Mg-бОд , фильтруют и эфир испаряют, получая регенерированный исходный продукт. Водный слой концентрируют до небольшого объема, и осажденную соль отфильтровывают и промывают серным эфиром. Фильтрат экстрагируют серным эфиром (3x100 мл), а объединенные экстракты после эфирной промывки высушивают над , фильтруют и эфир испар5пот. 2-Оксиметил-4- н/ -пропилморфолин (16,7 г) получают в виде вязкого масла, которое образует кислый оксалат, с т.пл. 133-135 С, после кристаллизации из смеси метанола/эфира. 16,2 г 2-оксиметил-4- Н/ -прош1лм.орфолина растворяют в 50 мл сухого пиридина и при перемешивании по каплям. доба&ляют раствор 21,4 г толуол- tt-сульфонилхлорида в 50 мл сухого пиридина. См.есь перемешивают при 20-25 С в течение 3 ч. Пиридин удаляют при пониженном, давлении, к остатку добавляют 100 мл воды, а продукт экстрагируют простым эфиром (3x15 0мл). Эфирный раствор промывают водой, высушивают рад , фильтруют и серный эфир выпаривают получая 4- П/ - ропил-2-толуол- tt -сульфонилоксиметилм.орфолин (30,6 г) в виде масла, которое дает хлоргидрат с т.пл. 172-173 С после перекристаллизации из метанола/эфира. Раствор 4,8 г 2-этоксианипина и 10 г 4- Ю -пропил-2-толуол- n -сульфонилоксиметилм.орфолина в 50 мл ксилола с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 60 ч. Смолистое твердое вещество отделяют от растворителя, который neperoHjnoT при ум,ень.шенном. давлении. Остаточное клейкое твердое вещест во промывают простым, эфиром, получая в результате желтое твердое вещество, которое кристаллизуют из метанола/эфира, в результате чего получают толуол- t -суль- фонат 2-(2-этоксианилин)-метил-4-пропилм.орфолина с т. кип. 169-172 С. Пример 5. 3,2 г неочишенного 2-( N -аи.етил-2- Я- -ггро11иланил1ш)-м,етил-4-фенокс11карбонил1уГорфолина кипятят с обратным холодильником в 50%-ной серной кислоте в течение 18ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл воды превращают в основание раствором едкого натра и экстрагируют простым эфиром (2х хЮО мл). Экстракт высушивают HaANo SO, фильтруют и фильтрат обрабатывают э рнызv{ раствором, шавелевой кислоты, получая оксалат 2-{2- i-L -пр&пиланилина)-метилморфолина с т.пл. 121 124°С (с разложением) после перекристаллизации из этанола/эти ацетата. 2-( N -ацетил 2- i,-пропиланилин)-метил-4-феноксикарбокилм,орфолин, использу- емьш в качестве нсход юго продукта можно получать следующим образом. 1Д г гидрида натрия ( суспензия в масле) суспендирует в 2 5 м.л сухого диметилформамида и добавляют раствор 4,4 2- Ни -пропиладетанилина в сухом дим.етилформ.амлде при перемешивании при 20 С в течение 15 мин. Смесь перемешивают еще в течение ЗО млн, добавляют 9 г 4-бензил -2-толуол- П -сульфонилоксиметилдморфоли на и затем темлературу повышают до 95 - 1 ОС С и выдерживают смесь при этой температуре в течение 20 ч. Реакционную сме охлаждают, разбавляют 300 м;л воды и экстрагируют серным, эфиром (2x100 мл). Эфирный экстракт высушкьают над АЛ g-5 Од, фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным, раствором соляной кислоты. Серны.й эфир декантируют из камеденосного продукта, который кристаллизуется из смеси этанола и серного эфира, давая хлоргидрат 2-( N -.ацетил--2- Н, - ропиланилин)метил-4-бензил1уГорфолина с т.пл. 198-200 С. 2 г 2-( N -ацетил-2-Й,-пропиланилин)- метил-4-бензилм,орфолина5 nojiyHeHHoro прев ращегнием в основание указанного выш-е хлор гидрата, подвергают азеотропному превраще нию в 30 мл толуола до тех пор, пока не получится прозрачны.й безво.аньш раствор. Раствор охлаждают и добавляют 1,21 г фенилхлорформиата. Смесь кипятят с обратным холодильником, в 18 ч, а затем, уда ляют толуол при пониженном давлении. Полу чают сырой 2( N -ацетил-2 Н, -пропиланилин) -метил-4-ф8ноксйкарбонилморфолина в виде оранжевого масла. П р и м. е р 6. Раствор 6 г 4-бензил 2-( 5-хлор-2-феноксианилин)-метилм.орфодина в толуоле нагревают до тех пор, дока не прекратится кодистилл5щия воды.. Добавляют 3,5 мл фенилхлорформиата и раствор нагревают с обратным, холодильником в течение 18 ч. Выпаривают толуол, а остаток V. агревают при непреры.вном перем ..шивании в см.еси с 20 мл диоксана, 15 мл раствора гидроокиси натрия (40 вес. %/об) и 30 мл воды, в течение 4 ч, См.есь вливают в воду, экстрагируют серным эфиром. (Зх 100 мл). Объединенны.е экстракты обезвоживают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат обрабаты.вают эфирным, раствором малеиновой кислоты. Полученны.й осадок перекристаллизовываютиз изопропано- ла/эфира, давая 2-(.5-хлор-2-фенокси- N -феноксикарбониланилин)-метилморфолиновый эфир м.алеиновой кислоты с т.пл. 144-146 С {при разложении). Используемый в качестве исходного реагента 4-бензил-2-{5-хлор-2-феноксианилин)-м.етилм.орфолин может быть синтезирован способом, аналогичны.м. описанном.у во второй части гфимера 1, с той лишь разн1шей, что вместо 2-аллилоксианилина в качестве исходного реагента используют 5-хлор-2- -феиокспанилип. В результате получают толуол- tb -сульфонат 4-бензил-2-(5-хлор-2- сЬеноксианилин)-метилм.орфолина с т. пл. 132-133 С при перекристаллизации из этилацетата. Свободное основание из указанного сульфоната м.ожет быть приготовлено обычньгл. способом. Пример 7. Смесь 8 г 4-бензил-2- (5-ХЛОР-2 -феноксианияин) -метилморфолина и 6 г фенилхлорформиата в 150 мл толуола нагревают с обратным холодильником 18 ч. Затем, отгонялся толуол при пониженном давлении. Остаточный маслянистый продукт растворяют в 25 мл диметилсульфоксида и .добавляют суспензию е.акого натра в .циметилсульфоксиде. Суспензию в свою очередь готовят нагреванием 5 г гидрида натрия (60 вес.% дисперсии в масле) в 75 мл диметилсульфокси.ца при 65 С в течение 1 ч, а затем добавляют 2,5 мл воды.. При 65-7 О С указанную вы.ше см.есь перемешивают в течение 6 ч. После охлаждения смесь разбавляют 400 м.л воды и экстрагируют серным эфиром. (ЗхЮО м.л). Объе.диненные эфирны.е экстракты обезвоживают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным, раствором щавелевой кислоты.. В осадок выпддает ок- салат 2- (5-хлор-2-феноксианилин) -метилморфолина с т.пп. 151-153 С (с разложением) после перекристаллизации из смеси этилового спирта и этилового эфира уксусной кислоты.. Пример 8. С обратным холодильником в течение 48 ч нагревают см.есь г 4-€ензил-2-{5-хлор-2-9токсианилин -метилморфолина и 1,5 мл фенипхлорформи- ата в 100 мл толуола Затем из смеси отгоняют при пониженном давлении толурп, и в результате получают 4- ноксикарбош1Л- -2-{5-хлор-2-«токси- N Ц)еноксикарбониланилин)-метилморфолин. Остаток добавляют к суспензии едкого натра в дим,етилсуль- фоксиде (приготовленного из 2,9 г гидрида натрия, 50 мл диметилсульфоксида и 1,4 мл воды) и смесь охлаждают, разбавля ют 200 мл воды, и экстрагируют трижды 100 мл порциями этилацетата. Объединенные экстракты, обезвоживают над сульфатом магния, фильтруют, а затем растворитель отгоняют. Остаток после обработки эфирным раствором, щавелевой кислоты дает ок- салат 2-{ 5-хлор-2-этоксианилин)-метилмор фолина, точка плавления которого после перекристаллизации из метанола/эфира равна 14 9-151 °С.

N-CH:

Х)

N Повторяя методику примера 1, второй его части, и используя в качестве исходного реагента вместо 2-ащшлоксианилина 5-хлор-2- токсианшиш, может быть приготовлен 4- ензи; -2-(5-Хлор-2 втоксианилин) -метилморфолин, являющийся исходным, реагентом, Таким образом получают толуол - tt -сульфогнат 4-бензил-2-(5-хлор-2-этоксианилин)- -метилм.орфолина, точка плавления которого после перекристаллизации из этилацетата ра&на 135-137 С. Свободное основание из сульфоната может бы.ть получено обычным, способом. П р и м. е р 9.. Следуя м.етодике примера 1 и используя соответствующие замещенные производные 4- ензиланилинометилм,О1 фолина в качестве исходного реагента при- готовлены следующие соединения, приЕ ден- ны.е в табл. 6. Таблица 6

21

22 Продолжение таблицы 6