Способ получения производных индола или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D209/14 

Изобретение относится к получению новых производных индола, которые обладают биологической, в частности психотропной, активностью и могут найти применение в медицине. Известна реакция Манниха - конденсация соединений, содержащих один или несколько подвижных атомов водорода, с формальдегидом и амином При этом атомы водорода замещаются на аминометильную группу l . Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается те что согласно способу получения производных индола общей Формулы i II -СН;-1|(ТаНСХ№1СОК н где R( - водород, окси-, низшие алкокси- или алкильная групп Rj - водород.или низшая алкильная группа; Rj - фенил, низший адкокси- или галоидзамещенный фенил, тиенил; X - кислород или сера, или их солей, индол общей формулы .СП1. где R и RT имеют указанные значени подвергают взаимодействию с формаль дегидом и производным пиперидина об щей формулы Е. ЪИСХУ НСОР, где X и R-; имеют указанные значения и целевой продукт выделяют в свобод ном виде или в виде соли. Формальдегид, используемый в данном способе., может находиться в форме раствора в инертном растворителе и в форме параформальдегида. Пример 1. 1/1-(индол-3-илме тил)-пиперид 4-ил)-3-бензоилмочевина. Охлажденный во льду 40%-ный водный раствор формальдегида (0,62 мл, 0,0032 моль) прибавляют к охлажденному во льду раствору 4-бензоилуреидопиперидина (2,00 г, 0,081 моль) в воде (8 мл) и уксусной кислоте (2 мл). Раствор выливают в индол (0,95 г, 0,0081 моль), перемешивают .в течение 16 ч при комнатной температуре и выливают в раствор гидрата окиси калия (4,00 г) в воде (40 мл} ,Раствор и осадившиеся кристаллы охлаждают во льду в течение 4 ч до собира.рия кристаллов путем отфильтро вывания, и кристаллы промывают ледяной водой (3 порции на 10 мл). Высушенные кристаллы растворяют в минимальном количестве этанола и подкисляют (до рН 1) этанольным раствором хлористого водорода. Раствор охлаждают во льду и при потираний палочкой и пpибaвлef ии диэтилового эфира осаждаются кристаллы, которые собирают путем отфильтровывания, промывают диэтиловым эфиром (15 мл) и сушат для получения 1-1/1-(индол-3илметил)-ПИПерид-4-ил/-3-бензоилмочевины в форме гидрохлорида с 3/4 кристаллизационной воды (2,70 г 81%), плавящегося при 2б1-262с. Результаты анализа: Найдено, %, С 61,97; П 6,26; N 13,14 02-1 H.74N4O2HC1 . 3/4 Вьиислено, %: С 62,16; Н 6,10; N 13,37. П р и м е р 2. 1-(1-)5-метоксииндол-3-илметил)-пиперид-4-ил)-3бензоилмочевина. Опыт, описанный в примере 1, повторяют, но индол заменяют на 5-метоксииндол и получают предлагаемое соединение в форме гидрохлорида, с 3/4 кристаллизационной воды. Соединение это плавится при 243-246°С. Результаты анализа:Найдено, %: С 60,52; Н 6,29; N 12,27. С .j НС1 3/4 . Вычйслено, %: С 60,83; Н 6,11; N 12,35, Примерз. 1-/1-(индол-3ил1 1етил) -пиперид-4-ил/-3- (2-теноил)-мочевина. Опыт, описанный в примере 1, повторяют и проводят реакцию между формальдегидом 4-(2 теноил)-уреидопиперидином и индолом для пол;А1ения предлагаемого соединения, которое выделяют в форме гидрохлорида, плавящегося при 231-232-с. П р и м е р 4„ 1-бе -13ОИл-3-/1(2-мйтилиндол)-3-ил/-метил)-пиперил4-кл)-мочевина. Предлагаемое соединение получают из формальдегида (1,6 мл, 40%-ный водный раствор), 4-бекзоил-уреидопиперидина (5 г, 0,02 моль) и 2-метилиндола (2,6 г, 0,02 моль) в уксусной кислоте (12 мл) и выделяют, как описано для выделения продукта из примера 1 с получением чистового свободного основания (1,65 г 21%), плавящегося при 2092LL C. Результаты анализа: Найдено, :: С 71,04; Н 6,78; N 14,46. .. Вычислено, %: С 70,74; Н 6,71; N 14,35. Основание превращено в гидрохлоРйд. После трехкратной перекристаллизации из метанола получают 0,55 г (6,3%) продукта, плавящегося при 180-181°C (с разложением). Найдено, %: С 63,29; Н 6,37; N 12,68. ,5 Вьиислено, %: С 63,37; Н 6,47; N 12,85.Примерз. 1-бензоил-3-/1(5-окси-индол-3-ил/-метил) пиперид 4-ил/-мочевина. Предлагаемое соеди нение получают из формальдегида (0,4 мл, 0,005 моль), 4-бензоилуреидопиперидина (1,25 г, 0,005 мо и 5-оксииндола (0,67 г, 0,005 моль в уксусной кислоте (3 мл) по спосо бу, идентичному примеру 1, и выделяют свободное основание, которое превращают в полугидрат гидрохлори да (0,17 г, 8%), плавящийся при 200°С. Найдено, %: С 60,14; нё,11; N 12,71. 22 74 4ОэНС1 0,5Н2О Вычислено, %: С 60,34; Н 5,98 N 12,79. П р и м е р 6. 3-(4-метоксибензоил)-1-(1-/индол-2-илметил/-пиперид-4-ил)-мочевина. Предлагаемое соединение получают из формальдегида (0,4 мл, 40%-н водный раствор), 4-(4-метоксибензо илуреидо)-пиперидина (1,39 г 0,005 моль) и индола (0,06 г 0,005 моль) в уксусной кислоте (3 мл) по способу, описанному в пр мере 1, для получения 2,1 г (95%) предлагаемого соединения в форме свободного основания. Основание превращают в гидрохлорид при помощ этанольного раствора хлористого во дорода для получения (1,8 г, 82%) гидрохлорида предлагаемого соединения, плавящегося при 220-222 С. Найдено, %: С 62,27; Н 6,34; N 12,35. Сг Н2йМ40 НС1 Вычислено, %: С62,37; Н 6,14; N 12,65. П р и м е р 7. 1-(4-фторбензоил 3 (1-/индол-3-илметил/-пиперид-4-и мочевина. Предлагаемое соединение получают из Формальдегида (0,4 мл. 40%-ный водный раствор), индола (0,6 г, 0,005 моль) и 4-(4-фторбен зоилуреидо)-пиперидина (1,33 г, 0,005 моль) в уксусной кислоте (3 по способу, описанному в примере 1 для получения 1,7 г (85%) предлага емого соединения в форме свободног основания. Основание превращают в гидрохлорид путем обработки этанол ным раствором хлористого водорода (1,4 г, 65,2%) с двойной т.пл. при 210°С и . Найдено, %: С 61,42; Н 5,76; N 12,95. C22 НС 1 Вычислено, %: С 61,32; Н 5,61; N 13,33. Пример8. 3-(3-метоксибензоил)-1-(1-индол-3-илметил/-пиперид-4-ил)-мочевина. Предлагаемое соединение получают по способу, приведенному в примере 1, из формальдегида (0,4 мл, 40%-ный водный раствор) , 1-(3-метоксибензоил)-3-(пиперид-4-ил)-мочевины(1,39 г, 5 ммоль) и индола (0,6 г, 5 ммоль) в уксусной. К11слоте (3 мл). ВыхЪд 2,1 г. Про- i дукт превращают в гидрохлорид путем обработки этанольным раствором хлористого водорода с выходом 1,8 г, 81%, причем гидрохлорид плавится при 234-235°С. Найдено, %: С 62,75; Н 6,32; N 12,68 сгзНгбМ Оз-нс Вычислено, %: С 62,37; И 6, N 12,65. Пример9. Водный формальдегид (0,375 см, 2%, 0,25 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-бензоилуреидопиперидина Гидрохлорида (0,071 г,О,25 моль) и индола (0,03 г, 0,25 ммоль) в смеси воды .,(1 см) и этанола (2 см) при комнатной температуре. Раствор оставляют стоять в течение ч, затем упаривают до сухого остатка, и остаток растирают с этанолом (1,5 см ), получая (индол-3-илметил)-пиперид-4-ил } -3-бензоилмочевины гидрохлорид (0,1г,96%). Примерю. Водный формальдегид (0,4 см, 40%,О,005 ммоль) добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору индола (0,6 г, 0,005 моль) и 4-бензоилуреидопиперидин(1,24 г, 0,005 моль) в ацетонитриле (25 см). Кипение с обратным холодильником (прибл. 80°С) продолжают до завершения реакции, и раствор упаривают. Обработка остатка этанольнЕ м хлористым водоро 1ом дает (индол-3-илметил)-пиперид-4-ил -3-бекзоилмочевины гидрохлорид. Пример 11. Водный формальдегид (0,4 смЗ, 40%, 0,005 моль) добавляют к перемешиваемому раствору индола (0,6 г, 0,005 моль) и 4-(4метоксибензоилуреидо) пиперидина (1,39 г, 0,005 моль) в диоксане (25 см)на паровой бане (прйбл. . Нагрев продолжают до завершения реакции. Растворитель отгоняют и остаток обрабатывают этанольньм хлористым водородом с получением 3-(4-метокси-бензопл) -1- (1- индол-3-илметил -пиперид-4 ил)-мочевины гидрохлорида. Прим . р 12. Водный формальдегид (1 моль) добавляют к перемешанному раствору 4-бензоилтиореидопиперидина (1 моль) и индола (1 моль)

5 1042612

в ледяной уксусной кислоте, и смесьуреидопиперидина (1 моль) и индола

перемешивают в течение пяти ч при(1 моль) в ледяной уксусной кислотв,

комнатной температуре. Полученныйи смесь перемешивают в течение пяпродукт (индол-3-илметил)пи-ти ч при комнатной температуре. Поперид-4-ил1-3-бенэоилтиомочевину,лученный продукт (индол-3-илт.пл. 183-185 С, извлекают таким же5 мeтил)-пипepид-4-илJ-3-(2-теонил)

образом,, как и в примере I, в видемочевину, т.пл. 231-232с, извлекаггидроцианатной соли.ют таким же образом, как ив примеПримвр13. Водный формаль-Приоритет по примерам:

дегид (1 моль) добавляют к переме-10 01.12.77 по примерам 1-3

шанному раствору 4-(2-теонил) тис-26.05.78 по примерш .ре 1, в виде хлоргидрата

Способ получения производных индола общей формулы 2- (У-ИНСХННСОК J где R и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фо тгшьдегидом и производным пиперидина оОцей формулы HN 3 HCX11HCOI 3 где X и R0 имеют указанные значения, и Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.