Способ получения производных тиазола или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D277/30 

Иг обрсм 1Л1ив относится к способу получпния новых производных тиаэол орщ«й формулы Т сн.соон где R - водород или Cg С -алканоил или их солей, которые обладают про вовоспалительной активностью и могут найти применение в медицине. Известен способ по.чучения произ водных тиазолкарбоновой кислоты (формулы сн,ооон который заключается в том, что 3-бром-3( п-хлорбензол)пропионовую . кислоту подвергают взаимодействию с тиобензамидом в среде этанола при температуре кипения реакционной смеси с последующим гидролизом обра зующегося этилового эфира гидроксидом калия в водной ij . Соединение формулы IV обладает противовоспалительной активностью. Цель изобретения - синтез новых производных тиазола, которые могут найти применение в медицине в качестве противовоспалительных средств. Поставленная цель достигается тем, что соглласно способу получени соединений общей формулы 1 или их солей вб -галогенкетон общей формулы CO-CHOHjCOOB Hat где На - галоген; водород или низший алкил. подвергают взаимодействию при нагре вании в инертном растворителе с тиоамидом общей формулы fil H;,NSC где - или - низший алкил, и, если 2 - низший алкил, то проводят дезалкилирование, что лает соединение, где R - водород, а, если RI у продукта - низший алкил, то проводя гидрпниз, чтобы получить соединение где R, - водород, и, если желательно то получен1 О1: соединение формулы 1, у которого Ч - водород, ацилируют, что дает соединение форг-т ли 1, у которого R - Cj-С5-апканоил, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Hat означает хлор или бром. 2 - С -С4-алкил. 3-Бром-J- (,4-хлорфенил) пропионовую кислоту подвергают взаимодействию с 4-гидрокситиобензамидом с получением 4-( 4-хлорфенил) -2- (4-гидроксифенил)тиазол-5-уксусной кислоты. Пример. 4- (4-Хлорфенил)-2(4-гидроксифенил)тиазол-5-уксусная кислота. 1,26 г ( 3,5 ммоль 4-(хлорфенил)2- (4-метоксифенил) тиазол-5-уксусной кислоты, полученной по методике примера 2 взаимодействием 3-бром-З(4-хлорбензоил)пропионовой кислоты с 4-метоксибензамидом, нагревают с обратным холодильником в смеси ледяной уксусной кислоты (10 мл) и 48%-ной бромистоводородной кислоты (20 мп) в течение 4 ч. При охлаждении соль бромистоводородной кислоты указанного в заголовке соединения выделяется в виде кристаллов (1,03 г). Кристаллы собирают, промывают водой и эфиром и затем сушат. Т.пл. 293241 С (с разложением). Найдено, %: С 47,7; Н 3,1; N 2,4; бром-ион 19,2. . с, н, се нвг Вычислено, %: С 47,8; Н 3,1; N 3,3;.ром-ион 18,7. П р и м е р 2. 4-(4-ХлорфенилI-2(4-гидроксифенил) тиаз6л-5-уксусная 1ки слота. 27 г 3-бром-З-(4-хлорбензоил)пропионовой кислоты и 14,6 г 4-гидрокситиобензамида нагревают до в 50 мл диметилформамида. Реагенты выдерживают при указанной температуре в течение 1 ч, охлаждают и выливают в лед. Образующаяся при этом масса отвердевает, ее отфильтровывают и промывают водой, получая в результате 31,6 г порошка, имеющего Т.пл. 184-194°С (с разложением). Указанный порошок перекристалл из овывают из водного изопропанола, получая в результате 25,4 г указанного в заголовке соединения в виде полугидрата. Т.пл. 192-194°С (с разложением). Найдено, %: С 57,7; Н 3,Ь; М 3,6. с н,2 1/2 Вычислено,%: С 57,55; Н 3,7; W 3,9. Примерз. 2- (4-Лцетоксифенил)-4-(4-хлорфенил) тиазол-5-уксусная кислота. 7,0 г (0,016 моль) 4-(1-хлорфенил) -2- (4-гидроксифенил)-тиазол-5уксусной кислоты растворяют в 493 мл ,372 моль) 0,1 Н. гидр1ата окиси натрия и охлаждают рас;т до . К указанной смеси добавляют 1,5 NUI (0,016 моль) уксусного ангидрила и оставляют на 3 ч при комнатной температуре. К раствору добавляют разбавленную соляную кислоту и отфильт ровывают образующийся осадок; промы вают его небольшим количеством воды сушат и перекристаллизовывают из метилэтилкетона с получением указан ного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,4 имеющего т.пл.. 177-180°С. Найдено,%: С 58,94; Н 3,87; С„ Нц NO,S Вычислено, %: С 58,84; Н 3,64; N 3,61. П р и м е р 4. 4-(4-Хлорфенил)2- (4-валерилоксифенил)тиазол-5-уксу ная кислота. 3,81 г (0,011 моль) 4-(4-хлорфеНИЛ)-2-(4-гидроксифенил)-тиазол-5уксусной кислоты растворяют в 55 мл (0,027 моль) 0,2 Н.гидрата окиси н рия и охлаждают раствор до . К полученной смеси добавляют 2,0 0,011 моль) валерилового ангидрид и интенсивно встряхивают реакционны сосуд в течение 4 мин. К смеси доб ляют разбавленную соляную кислоту экстрагируют получающуюся при этом густую массу хлороформом. Экстракт в хлороформе промывают водой, разд ляют, сушат над сульфатом магния и получают белое твердое вещество. Э твердое вещество перемешивают с во дой в течение примерно 1/4 ч при 50°С, фильтруют и сушат с получени указанного в заголовке соединения виде бесцветного твердого вещества (3,68 г}, имеющего т.пл.197-199°С. - Найдено,%: С 61,16; Н4,61; N 3,11. CjjHjoCe N Вычислено, %: С 61,46; Н 4,69; 3,26. П р и м е р 5. 4-(4-Х.лорфенил) 2-(4-гидроксиФенил)тиазол-5-уксусн кислота. Аналогично примеру 2 проводят реакцию между матил-З-бром-З-(4% ингибирования воспсшения

Среднее увеличение веса для Среднее увеличение

- 100 X EPySOi DE°i§ffli °5BS5°Iii Г 5§5з для контрольных гр пп

Среднее увеличение веса для контрольных групп

Результаты, полученные для типич- Токсичность соединений общей форных представителей соединений общей формулы I, приведены в табл. 1.

Все соединения обладают заметной противовоспалительной активностью примерно одного и того же порядка . мулы JL измерялась в результате перо60 рального введения испытуе -лх соединений группам из 3 мыией-самцов и 3 мы1шей-самок (после уловлетворения у

них чувства голода) в виде пос.педовательно увели1ипаю;иихся доз.

Результаты приьелоиы в табл. 2. ююрбенэоил пропиоиатом и 4-гилро1(ситиобензамидом с получением 4-(4х-порфенил) -2- (4-гидроксифеиич) ч иазог. 5-ацетата. Указанное соединение гилролизуют с использованием 2 и. гид.- та окиси натрия, получая в результат. указанное в заголовке соединение. П р и м е р 6. 4-(4-Х-11Орфенил}-2(4-гидpoкcифeнил) тиазол-5-уксуная кислота. Полученную согласно примеру 3 2-(4-ацетоксифенил)-4-(4-хлорфенил) тиазол-5-уксусную кислоту гидролизукгг с использованием 2 н.гидрата окиси натрия, получая в результате указанное в заголовке соединение. П р и м е р 7. 2-(4-Лцeтoкcифeни.п)4- 4-хлорфенил) тиазол-5-уксусная кислота. Аналогично примеру 2 3-бром-З(4-хлорбензоил) -пропионовую кислоту подвергают взаимодействию с 4-ацетокситиобензамидом, чтобы получить соединение , указанное в заглавии, полугидрат которого имеет т. пл. 192-194 С (с разложением). Соединение общей формулы 1 исследованы на наличие у них противовоспалительной активности согласно следующей методике. Используют группы по 10 крыс-самок весом 60-70 г. Эдема уха вызывается в результате втирания на обеих поверхностях уха смеси раздражающих веществ. Указанная смесь состоит из 1% кротонового масла, 20% пиридина, 5% воды и /4% диэтилового эфира (при наличии или отсутствии испытуемого соединения, ее применяют однократно и.только на правом ухе животного. Спустя 6 ч животных умерщвляют, берут пробу- диаметром 9 мм из каждого уха животного сверлом для пробок и взвешивают. Противовоспалительная активность испытуемых соединений оценивается из выражения, соответствующего процентной разнице в среднем увеличении веса уха для контрольных групп животных, прошедших обработку соответствующим соединением.

Таблица

1, Способ получения производных тиазола общей формулы нооссн rVoK (Т) где R - водород или С2-Сс-алканоил, или их солей, отличающийс я тем, что (t -галогенкетон общей формулы CO-CHCHgCOOR., (f7) Hal где Наб - галоген; RI - водород или низший алкил, подвергают воздействию при нагревании в инертном растворителе с тиоамидом общей формулы (т) (7 где R, -R, или R - низший алкил, и, если 2 - низший алкил, то проводят дезалкилирование, что дает соединение, где R - водород, а, если R, у продукта - низший алкил, то проводят гидролиз, чтобы получить соединение, где R, - водород, и, если желательно, то полученное соединение формулы 1, у которого Я - водород, ацилируют, что дает соединение формулы 1, у которого R - Cj-Cg-алканоил, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, 2,Способ по п. 1, отличающийся тем, что Наб означает хлор или бром, 3,Способ по пп. 1 и 2, о т л ичающийся тем, что R - алкил, 4,Способ по п. 1, отличаюСО щийся тем, что 3-бром-З

Таблица2