Способ получения производных индола или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D401/06 

Изобретение относится к способу получения производных индола, кото рые могут найти применение в качес ве фармацевтических препаратов, яв ляющихся ингибитррами поглощения -. норадреналина и 5-окситриптамина. Известен способ ацилирования ами дов органических кислот реакционно дпособными производными карбоновых кислот, например галоиидангидридами или ангидридами кислот, в среде органического растворителя или без него, предпочтительно в присутствии основания. 1. Целью -изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединен обладающих ценными фармакологически ми свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу синтеза производных индола общей формулы CHj-l y-NHCXNHGOR j где R - водород, окси С -С алкок си, С -С4 алкил; R2 - водород, С -С4 алкил; R - фенил, (С -С алкокси ) фе нил, галоидзамещенный фенил или тиенил; )( - кислород., сера, или их солей, производные индола оющей формулы CH2- f VNHCXNH г где R , R2 и X имеют указанные значения, ацилируют реакционноспособным производным кислоты RjCOOH (где Rj им ет указанные значения) с последующи выделением целев.ого продукта в виде свободных оснований или в виде солей. Предпочтительным реакционноспособным производным кислоты RJСООН является ее галоидангидрид или ангидрид. Обычно реакцию проводят в органи ческом растворителе в присутствии органического основания (например, пиридина), которое может быть одновременно и растворителем. Пример 1. 1-Cl- Индол-З-ил метил)пиперид-4-ил -3-(2-тиенил)-мочевина. 1- Индол- 3-илметил)-уреидопипе ридин (0,4 г, 1,47 ммоль) растворяют в смеси пиридина (10 мл) и диметилформамида (4 мл) и добавляют тие НИЛ-2-карбоНИЛхлорид (0,27 г, 1,84 ммоль). Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 5 дн., а затем добавляют 0,27 г (1,84 ммоль тиенил-2-карбонилхлорида. На следующий день растворители испаряют с получением ярко-красного масла, из которого соединение осаждают в виде гидрохлорида (0,04 г, 6,5% ) добавлением метанола, т.пл. 231- 232°С (с легким разложением/. Найдено, %: С 56,78; Н 5,69; N 13,67. . Вычислено, %: С 57,34; Н 5,53; N 13,37-. . Пример -2. (Индол-3-илметил)пипepид-4-илJ-3-бeнзoилмoчeвинa . Процесс проводят аналогично примеру 1, но вместо тиениЛ-2-карбонилхлорида используют бенэоилхлорид, В результате чего после кристаллизации из водного спирта получают t l--Cl-l индол-3-илметил )пиперид-4-илЗ-3-бензоилмочевину (0,1 г, 16,2%) в виде 3/4 гидрата гидрохлорида, т.пл. 261-262°С. Безводный продукт Имеет следующий аналитический состав. Найдено, %: С 63,82; Н 6,14; .N 13,67. С2 Вычислено, %: 63,99; Н 6,10; N 13,57 Пример 3. l-Cl-(5-Метоксииндол-3-илметил)пиперид-4-ил -3-бензоилмочевина. 1-(5-Метоксииндол-З-илметил -4-уреидопиперидин (1,5 г, 5 ммоль/ и бензоилхлорид вводят в реакцию аналогично примеру 1 с получением соединения в виде 3/4 гидрата гидрохлорида с т.пл. 243-6°С (0,29 г, 13%) . Найдено, %: С60,85; Н 6,12; N 12,33 Си Н« NV НС1 3/4 Вычислено, %: С 60,52; Н 6,29; N 12,27. Пример 4. 1-Бензоил-3- 1-(2-метилиндол-3-илметил/пиперид-4-илД-мочевина. 1- (2-Метилиндол-3-илметил)-4-уреидопиперидин (1,43 г, 5 ммоль) и бензоилхлорид вводят в реакцию аналогично примеру 1 с получением после обработки основание соединения с т.пл. 209-llOc 10,43 г, 22%). Найдено, %: С 71,04; Н 6,80; N 14,40 С2зНгб 40г Вычислено, %: С 70,74; Н 6,71; N 14,35 Найденное соединение можно перевести в гидрохлорид с т.пл. 180-81°С.

П р и м ер 5. 3-(4-Метокси6еноил)(индол-3-илметил|пипеид-4-илJ-мочевина.

Проводят аналогично примеру 1, о заменяют тиенил-2-карбонил5слоид на 4-метоксибензоилхлорид. В реультате получают соединение в виде идрохлоридной соли с т.пл. 2202°С.

Найдено, %: С 62,15; Н 6,31; N 12,55

Сэ НС1

ВычислеТГо, %: С 62,37; Н .6,14; N 12,65Пример 6. (Индол-3-илметил)пиперид-4-ил3-3-бензоилтиомочевина.

1-(Индол-3-илметил)-4-тиоуреидопиеридин и бензоилхлорид вводят в реакцию аналогично примеру 4 с полу-, ением соединения, которое можно пеевести в гидротиоцианатную соль с т.пл. 183-185С (0,05 г, 7%).

. Нч1йдено, %: С 61,35; Н 15,61; N 15,61.

НС N5

Вычислено, 61,17; Н 5,58; N 15,51.

Пример 7. 1-(4-ФторбензоИЛ/-3- fl-(индол-3-илметил/пиперид-4-илJ-мочевина.

Проводят аналогично примеру 1, но заменяя тиенил-2-карбонилхлорид на 4-фторбензоилхлорйд, получают соединение в виде гидрохлоридной соли с двойной точкой плавления 210 и (0,55 г, 8,5%).

Найдено, %: С 61,07; Н 5,77: N 12,96

C22H23FN40, - НС1

Вычислено, %: С 61,32; Н 5,61; N 13,0.

Пример 8. 3-(3-Метоксибензоил)-1-Cl-(индол-3-илметил)пиперид-4-илJ-мочевина.

Проводят аналогично примеру 1, но заменяя тиенил-2-карбонилхлорид на 3-метоксибензоилхлорид, получают , соединение в виде гидрохлоридной соли с т.пл. 234-5°С (0,063 г, 9,5%).

Найдено, %: С 62,75; Н 6,32 N 12,68 .

C23H26N4O3. НС1

Вычислено, %: С 62,37; Н 6,14; N 12,65

Пример 9. 1-(4-Хлорбензо-. ил)(индол-3-илметил)ПИПерид-4-ил - мочевина.

1- (Индол-3-илметил )-4-уреидопипе-. ридин (0,43 г, 1,5 ммоль ) и 4 хлорбензоил-хлорид вводят в реакцию аналогично примеру 4 с получением соединения в виде свободного основания, KCfTopoe обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле с получением гидрохлоридной соли с т.пл, 269217С (0,042 г, 6,3%).

Найдено, %: С 58,74; Н 5,65; N 12,68 - С 2-Н2зС1М402-НС1

Вычислено, %: С 59,07; Н 5,18 N 12,52

П.р и м е р 10. (Индол-3-илметил)пиперид-4-ил-3-(4и-пропилоксибензоил -мочевина.

1- (Индол-3-илметил )-4-уреидопиперидин (О,495 г, 1,5 ммоль и 4н-пропилоксибензоилбромид вводят в

0 реакцию аналогично примеру 4 с получением соединения, которое обрабатывают раствором хлористого водорода в .этаноле с получением гидрохлоридной соли в виде гидрата с

5 т.пл. 16-7-8С (0,079 г/ 11,2%).

Найдено, %: С 61,52; Н 6,61; N 11,

С25Нзо 4 Оз НС1

Вычислено, %: С 61,40; Н 6,80; N 11,46 .

0

Пример 11. 1-Бензоил-3-С1- (5-гидроксииндол-З-илметил) пипе рид-4-ил -мочевина.

1- Cl- (5-Метоксииндол-З-илметил)пиперид-4-ил -3-бензоилмочевину (2,03 с,;

5

5ммолБI получают способом, описан- . ным в примере 3, в виде свободного основания после обработки основанием и далее обрабатывают большим избытком пиридин-гидрохлорида при 180° С

0

в присутствии растворителя с получением соединения в виде гидрохлорида . Реакционную смесь выливают в воду, при этом гидрохлорид осаждается. Перекристаллизация продукта из эта5нола дает гидрохлорид соединения в виде полугидрата с т.пл. 200°С (1,36 г, 63,5%).

Найдено, %: С 60,12; Н 6,10; N12,73

0

С22 Н24. Оз С 1/2Н2О

Вычислено, %: С 60,34; Н 5798; N 12,79

Пример 12. 1-Г1-(Индол-3-илметил)пиперид-4-ил -3-бензоилмоче5

вина.

Бензойный ангидрид (1,36 г,

6ммоль) добавляют к раствору 1-(индол-3-илметил)-4-уреидопипе идина (1,36 г, 5 ммоль) в пй Я1ДНне .(5 мл). Раствор перемешивают при в те0чение 2 ч, затем разводят водой с осаждением соединения в виде свободного основания, которое затем высуГ

:ивают и переводят в гидрохлорид с

Г: г.пл. (0,62 г, 30%| с помощью

5 раствора хлористого водорода в этаноле .

Найдено, %: С 64,07; Н 6,41; N13,37 С22 H24N4 Ог НС1 60Вычислено, %: С 63,99; Н 6,10;

N 13,57

Пример 13. 1-Бензоил-З- 1-(7-метилиндол-З-ил)-метил/пиперйд65 -4-ил мрчевина. 1-/(7-Метилиндол-З-ил)метил/-4-уреидопиперидин (1,43 г, 5 ммоль/ и бензоилиодид вводят в реакцию ана логично Примеру 1. После обработки основанием соединение выделяют и обрабатывают этансшьным хлористым во дородом с получением четверть гидрата гидрохлорида с т.пл. 198-201 С (0,54 г, 25,1%). Найдено, %: С 63.71; Н 6,70; N12,78S С2зН2б 40г ИС1 1/4Н2О Вычислено, %: С 64,03; Н 6,43; N 12,99 Для оценки фармакологической активности сравнивают индол-3-илэтил Ьпиперид-4-илЗ-З-бензоилтио мочевины Г2Д-f соединение (П) с 1-Cl -1индол-3-илметил)-пиперид-4-илЗ-3-бензоилмочевиной + соединение (1). Результаты испытаний показывают., что соединения (1 ) и (и ) являются эффективными ингибиторами поглоще- НИН 5-НТ, но слабыми ингибиторами поглощения норадреналина, Однако в противоположность соединению (II I соединение (I I не вызывает заметной депрессии г ц.н.с. при проведении опытов на животных или не снижает в значительной мере кровяного давления у крыс с гипертонией. Кроме того, соединение (1) не является антогонистом постсинаптического рецептора 5-НТ при проведении опытов in vitro. Ингибирование поглощения норадреналина и 5-окситриптамина срезами мозга. Влияние испытумеых соединений на поглощение нервами норадреналина на срезах церебральной систели, приготовленными из мозга крыс, определяют по методу Снайдера, Грина и Хиндли. Влияние испытуемых соединений по поглощению 5-окситриптамина изучают аналогичным образом с тем исклю чением, что вместо Н -норадреналина употребляют Н 5-окситриптамин.Эффективность каждого испытуемого соединения выражают в долях имипрамина. Так, соотношение эффективност й испытуемого соединения представляет собой соотношение молярной концентрации имипрамина, дающей 50%-ное ингибирование поглощения норадреналина (или 5-НТ) ,и молярной концен- -. трация испытуемого соединения, дающей 50%-ное ингибирование поглощения норадреналина (или 5-НТ). Соотношение эффективностей ( имипр мин 1,0. Норадреналин 5-Окситриптами П 0,2 . 8,0 1 0,06 10,0 Соединения (11 и U1 являются эффективными ингибиторами поглощения 5-окситриптамина и очень слабыми ингибиторами поглощения норадреналина. Активность против гипертонии определяют следующим образом. Крыс-самок доводят до гипертонического состояния путем унилатеральной нефректомии и имплантации ,s.c таблетки, содержащей 30 мг ацетата дезоксикортикостерона. Питьевую воду заменяют обычным физиологическим раствором adtlib. В течение первых четырех недель после подготовки. Кровяное давление стабилизируется через 6 недель. Систологическое давление измеряют косвенным образом до введения дозы испытуемого соединения при помощи Е-и М-пнёвматического преобразователя пульса и регистрирующих устройств MX 27, Группы по четыре крыс в каждой получают оральную дозу суспензии или раствора испытуемого соединения в 0,5%-ном растворе оксипропилметилцеллюлозы в -0,9%-ном физиологическом растворе. Кровяное давление снова регистрируют по прсяиествии 2,6 к 24 ч и полученные результаты, выраженные в процентах величин, полученных до введения дозы, сравнивают с теми же результатами для группы крыс, подуривших только среду. Результаты испытаний приведены в табл Г 1. Таблица Сильно отличается от результата, полученного для контрольны .животных; ВР-систологическое кровяное давление; HP-частота ударов сердца. Соединение П индуцирует заметное снижение кровяного давления, но сое динение 1 не показывает существенно активности. При другом способе определения противогипертонической активности при проведении опытов на крысах с повышенным кровянным давлением, сое динение П показывает значительную активность, в то время как соединение 1 показывает умеренную активность. Нейрофармакологическая активность (влияние на поведение мышей/. Испытуемые соединения вводят орально трем мышам (CF-1, вес 1424 г в форме следующих доз: 400, 127, 40 и 12,7 мг/кг. За х ивотными наблюдают 2 ч с определением призна ков общего стимулирования во времен т.е. за сниженной спонтанной активностью, гиперактивностью при так тильном стимулировании, подергиванием,, общей депрессии (т,е, за сниженной двигательной активностью, снижением дыхания / и автономной активности (т.е. за мкоэом, мидриазом, диарроей /, отмечая все эти при знаки. Результаты испытаний представле-ны в табл.2. . , / Таблица 2 Сниженная более ниЗ|Ких, чем дозы соединения 1, требующиеся для индуцирования сходного эффекта. Двигательная активность (поведение мышей при опытахf. Испытуемые соединения вводят, интраперитонально мышам (три группы, по четыре на дозу) в момент времени, принятый за 0. Через 7 мин животных переносят в квадратные ящики, помещенные .вблизи головок детекторов аппратуры для слежения за активностью актограф. Активность мышей при испытаниях подсчитывали для последующего периода времени Ьсг/20 мин. Результаты испытаний представлены в табл. 3. Таблица 3 Соединение П вызывает заметное снижение активности, в то время как соединение I практически не дает никакого эффекта. Антагонизм по отношению к 5-НТ, опыты in vitro. При концентрации соединение II индуцирует не имевшее ранее места блокирование реакций на изолированный илеум крыс по отношению к 5-окситриптамину. При той же концентрации соединение I вызывает релаксацию препарата, но реакции на последующее введение лекарственного вещества - 5-НТ - не подвергаются влиянию.

1. Способ получения производных индола общей формулы снг-з)-: NHCXNHCOH. Ко где R водород, ОКОЙ, CJ,-C aлкoкcи, С -С; алкил; R2 водород, С -С сШКИЛ фенил, (С.- С4.алкокси . . «3 фенил, галоидзамещенный . фенил или тиенил; X - кислород сера. их солей, отличающий или тем, что производные индрла с я общей формулы сн2- -инсхгга 2 R 2 где Р-, , имеют указанные знаСХ) чения ацилируют реакционноспособным произ00 водным кислоты КзСООН (где Rj имеет со указанные значения ) и целевой продукт выделяют в. свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что реакционноспособным производным кислоты Rj ООН галоидангидрид или аигидется рйд1