Способ получения производных индола или их аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D209/14 

Изобретение относится к способу получения новых производных индола общей формулы jl-ipCHj-N VNHCXNHCOR мЛ„(I) где R -водород, 5-окси, 5-(.)алкокси, 7-(C.,-C )-алкил; Н -водород, ()-алкш1; Rj-фенил, 2-тиенил, ()алкоксифенил, галоидфенил; Х-кислород, сера, или аддитивных солей, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности. Известна реакция 3-окси,галоид или диметиламинозамещенных метилиндолов с аминами, например 3-индолил карбинола с пиперидином. Реакцию проводят как в полярных, так и в не1 :олярных растворителях в зависимости от природы замещаемой группы Cl). Наиболее близкий структурный ана лог названных соединений - 1-CN-2(индоия-3)этилпиперидин-43-3-бензо шшочевина - проявляет гипотоничесKyii, или антигипертоническую активность 2 J. Однако психотропная активность известного соединения не описана. Целью изобретения является разра ботка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. Поставленная цель достигается те что согласно способу получения производных индола формулы I или их солей производные пиперидина формуHN(NHCXNHOO&3 IV« ЕЗ и X имеют указанные значени подвергают взаимодействию с производными индола общей формулы CHj о: I где R и R, имеют указанные значени У - оксигруппа, ди()ал киламино, галоид, алкил или арйлсульфонил, при условии,когда У - оксигруппа, X - кислород. 73 и целевой продукт выделяют в свободном ввде или в виде их аддитивных солей. Реакцию проводят в инертном растворителе, например таком, как бензол, толуол или ксилол. Когда радикал У - галоид, могут использоваться растворители, отличные от углеводородного, например спирты, сложные эфиры, тетрагидрофуран и т.д. В том случае, когда радикал У означает гидроксильную группу, реакцию желательно проводить в присутствии катализатора, например никеля Ренея, в углеводородном растворителе, при этом образующуюся в результате реакции воду удаляют азеотропной перегонкой. Соединения формулы I обладают психотропной активностью, определяемой по ингибированию пог,лошения 5-окситриптимина долями мозга при значительно сниженной гипотензивной или противогипертонической активности. Пример 1. 1-tl(Индолил-3метш1)пиперидш1-41-3-бензоилмочевина. Смесь грамина (0,01 моль) и 4бензоилуреидопиперидина (0,01 моль) в толуоле перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Полученное соединение обрабатывают раствором соляной кислоты в этаноле и получают 2,56 г хлоргидрата (62%) с т.пл. 261-262С в виде 3/4 гидрата. Найдено, %: С 62,20; Н 6,16; N 13,57 .. Н20 Вычислено, %: С 61,97; Н 6,26; N 13,14. Пример 2. 1-С1-(Индолил-3-. метил)пиперидш1-4 -3-бензоилмочев па. Смесь индол-3-карбинола (0,01 моль), 4-бензош1уреидопиперидина (0,01 моль), никеля Ренея (2,2 г) в ксилоле нагревают с обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение 5 ч. Полученное соединение перечодят в хлоргидрат, идентичный продукту примера 1. Выход 1,8 г (42,6%). Пример 3. 1-С1-(Индолил-3метил)пиперидин-4 |-3-( 2-тиенил)-мочевина. Грамин (0,011 моль) и 4-(2-тиенил) уреидопиперидин (0,01 моль) вводит , в реакцию аналогично примеру 1 с пог учением названного продукта, котормй

переводят в хлоргидрат. Выход 2,1 г (50,1%) с т.пл. 231-232°С.

Найдено, %: С 56,89; И 5,89; N 13,67

C2oH22N Sq.HC$

Вычислено, %: С 57,34; Н 5,53; N 13,37.

Пример 4. 3-(4-Метоксибензоил)-1-Cl-(Индолил-3-метил)пиперидил-4}-мочевина.

Грамин (0,011 моль) и 4-(4-метоксибензоилуреидо)пиперидин (0,011 мол вводят в реакцию аналогично примеру 1 и получают 3,2 г (72,4%) названного соединения в виде хлоргидрата.

Найдено, %: С 62,25; Н 5,24; N 13,45

CjjH gN GjHCZ

Вычислено, %: С 62,37; Н 6,14; N 12,65.

Пример 5. 1-t1(ИндoлшI-3мeтил)пипepидил-4- -3-бeнзoилтиoмoчeвинa.

Грамин (0,011 моль) и 4-бензош1тиоуреидопиперидин (0,01 моль) вводят в реакцию аналогично примеру 1. Полученное соединение вьшеляют в виде гидротиоцианата. Выход 2,6 г (51,0%), т.пл. 183-185°С.

Найдено, %: С 61,29; Н 5,63; N 15,61

Вычислено, %: С 61,17; Н 5,58;

N 15,51.

Пример 6. 3-(3-Метоксибензоил)-1-(1-индоил-З-метил)-пиперидил-4-мочевина.

Грамин (0,011 моль) и 4-(3-метоксибензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль вводят в реакцию аналогично примеру 1. Полученное соединение превращают в хлоргидрат (2,9 г; 65,6%, т.пл. 234-235с) обработкой раствором соляной кислоты в этаноле.

Найдено, %: С 62,65; Н 6,22; N 12,78

Вычислено, %: С 62,37; Н 6,14;

N 12,65.

Пример 7. 1-(4-Фторбензоил3-С1-(индолшт-3-метил)-пиперидил-4 мочевина.

4-(4-Фторбенз оилуреидо)пиперидин (0,01 моль) и индолил-3-метилхлорид (0,0105 моль) вводят в реакцию в диметилформамиде при комнатной температуре в присутствии карбоната кали

с получением указанного соединения, которое переводят в хлоргидрат. Выход 3,7 г (86%), двойная точка плавления: 210 и 258с.

Найдено, %: С 61,22; Н 5,81; N 13,05 CjjH.

Вычислено, %: С 61,32; Н 5,61; N 13,00.

Пример 8. 1-(4-Хлорбензоил)3- GI -(индоил-З-метил)пиперидил-4 мочевина.

4-(4-Хлорбензош1уреидо)пиперидин (0,01 моль) и индоил-З-метилбромид (0,011 моль) вводят в реакцию в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина при комнатной температуре Реакционную смесь вьшивают в воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и переводят в хлоргидр обычным путем. Выход 3,8 г (82,8%), т. пл. 269-270°С.

Найдено, %: С 58,84; Н 5,45; N 12,62

С2«Н С2 N OjHCl

Вычислено, %: С 59,07; Н 5,18; N 12,52.

Пример 9. 1-Бензош1-3- 1 (2-метш1индолил-3)-метилЗпиперидил4-мочевина.

4-(Бензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль) и 2-метилиндоил-З-метил;тозилат (0,11 моль) нагревают в этаноле с обратным холодильником в присутствии карбоната калия с получением указанного соединения. Выход 1,6 г (41%), т.пл. 209-210 0.

Найдено, %: С 71,34; Н 6,76; N 14,45

С2з%б 402

Вычислено, %: С 70,74; Н 6,71; N 14,35.

Пример 10. 1-С1-(5-Метоксииндоил-3-метил)пиперидил-4 3-3-бензоил-мочевина.

5-Метоксииндолил-З-метил бромид (0,011 моль) и 4-(бензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль) вводят в реакцию в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина. Через 3 ч смесь охлаждают и выливают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Полученное соединение переводят в хлоргидрат. Выход 3,7 г (53,5%), т.пл. 243-246 0 (3/4 гидрата) .

Найдено, %: С 60,68; Н 6,15; N 12,37

С2зН2бМ40з-НС1-3/4 Вычислено, %: С 60,52; Н 6,29; N 12,27, Пример 11, (Индолил3-метил)пиперидил-41-3-(4-пропилокс бензоил)-мочевина, Смесь 4-(4-пропилоксибензоилуреи до)пиперидина (0,01 моль) и индолил 3-метилхлорида (0,011 моль) в тетра гидрофуране нагревают с обратным холодильником в присутствии триэтил амина. Реакционную массу охлаждают, выпивают в воду, осадок отфильтровывают и переводят в хлоргидрат. Получают 2,6 г (53,2Z), т.пл, 167168°С (моногидрат). Найдено, %: С 61,62; Н 6,70; N 11,35 Вычислено, Z: С 61,40; Н 6,80; N 11,46 , Пример 12, 1-Бензоил-3-С1(7-метилиндолил-3)пиперидил-4 -моче вина . 4-(Бензоилуреидо)пиперидин (0,01 моль) и индоил-3-метилметансульфонат (0,011 моль) нагревают в этаноле с обратным холодильником в присутствии карбоната калия с получением указанного вещества, которое выделяют в виде свободного основани (3,29 г,82%). Продукт переводят в хлоргидрат обработкой раствором соляной кислоты в этаноле. Т.пл, 19820lc (разложение и повторное отверждение с дальнейшим разложением при 208С) . Выход 3,3 г (77,3%), Найдено, %: С 63,71; Н 6,70; N 12,78 2. 26 N O-iHCl -1 /4Н 20 Вычислено, %: С 64,03; Н 6,43; N 12,99, Пример 13. 1-Бензоил-З-Cl(5-оксииндоил-З-метил)пиперидил-41мочевина, 5-Оксииндолил-З-метилйодид (0,011 моль) и 4-(бензоилуреидо)пип ридин (0,01 моль) вводят в реакцию в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с получением указанного соединения, которое выделяют и переводят в хлоргилрат обработкой раствором соляной кислоты в этаноле. Выход 3,6 г (82%), т.пл. с разложением, Найдено, %: С 60,14; Н 6,11; N 12,71 . Вычислено, %: С 60,34; Н 5,98; N 12,79. Пример 14. Фармакологическая активность соединений формулы I. Влияние испытуемых соединений и структурного аналога 1-Сн-2-(индолил-3)этилпиперидил-41-З-бензоилмочевины на поглощение норадреналина и 5-окситриптамина нервами срезов церебральной системы, приготовленными из мозга крыс, определяют в сравнении со стандартным агентом - имипрамином. Эффективность каждого испытуемого соединения выражают в доля имипрамина. Так, соотношение эффек тивностей испытуемого соединения представляет собой отношение мо- лярной концентрации имипрамина, дающей 50%-ное ингибирование поглощения норадреналина (или 5-НТ), к молярной концентрации испытуемого вещества, дающего 50%-ное ингибирование поглощения норадреналина (или 5-НТ). В табл. 1 представлено ингибирование поглощения норадреналина или 5-окситриптамина срезами мозга крыс. Таблица 1 Соотношение эффекоединение по притивностей/имипрамеру,00/ 5-ОксиНорадренатриптлин1(основание) 1-Бензоил-З-(2Сз-индоил)этил иперидил-4/моевина(аналог) Активность протип гипертонии опеделяют следующим образом.

Крыс-самок доводят до гипертонического состояния путем унилатеральной нефректомии и имплантации таблетки, содержащей 30 мг ацетата дезоксикортикостерона. Питьевую воду заменяют обычным фиг алогическим раствором в течение первых 4 нед. после подготовки. Кровяное давление стабилизируется по прошествии 6 нед. Систолическое давление (ВР) измеряют косвенно : до введения дозы испытуемого соедине.ния при помощи Е и М пневматического преобразователя пульса и регистрирующих устройств МХ27 . Группы по четыре крысы получают

оральную дозу суспензии или раствора испытуемого соединения в 0,5%-ном растворе оксипропилметилцеллюлозы в 0,9%-ном физиологическом растворе. Кровяное давление снова регистрируют по прошествии 2, 6 и 24 ч и полученные результаты, выраженные в процентах величин, полученных до введения дозы, сравнивают с теми же результатами для сходной группы крыс, получавших только среду.

В табл. 2 даны результаты испытаний на противогипертоническую активность.

Таблица 2

Способ получения производных индола общей формулы СН -N -NHCXNHCORj А Н R2 где R - водород, 5-окси, 5-()алкокси, 7-(С-,-С4)-алкил; Rj - водород, (С1-С4)-алкил; R- - фенил, 2-тиенил, ()алкоксифенил. галоидфенил; X - кислород, сера; или их аддитивных солей, отличающийся тем, что производные пиперидина формулы нк(шсхкнсокз где Rg и X имеют вьппеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производными индола общей формулы снг § сл где R и R имеют вьшеуказанные значения; У - оксигруппа, ди() алкиламино, галоид, 00 алкил или арилсульфо НИЛ, при условии когда У-оксигруппа, Х-кислоо РОД, и целевой продукт выделяют в свобод00 ном виде или в виде их аддитивных солей.

Примечание: HP - частота ударов сердца.

Активность CNS (влияние на поведение мышей).

Испытуемые соединения вводили .орально трем мьш1ам {CF-1, вес 1424 г) в дозах: 400, 127, 40 и 12,7 мг/кг. Животных наблюдали в течение 2 ч с определением признаков общего стимулирования во времени, т.е. наблюдали за сниженной спонтанной активностью, гиперактивностью при тактильном ст1тулировании подергиванием, общей депрессии (за сни