Способ получения производных индола или их аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D209/14 

лучают 1,2 f продукта (67,5%) с т. пл. 231232 С. Найдено,%; С 56,78; Н 5,59; N 13,57. Сго HiiNi OiS НС1 Вычислено,%: С 57,34; Н 5,53; N 13,37. Пример 4-. 1-(4-хлорбензоил)(ИНДОЛИЛ-.3-метил)-пиперидил-4 -мочевина. Смесь 1,5 г (6,5 ммоль) 4-амино-1-(индоли -3-метил)-пиперидина, 1,0 г (5 ммоль) 4-хло бензоилмочевины и 4 мл пиперидина кипятят в течение 3 ч. Затем смесь выливают в воду и выпавший в осадок продукт собираю фильтрованием, промывают водой и сушат с получением указанного соединения в виде свободного основания. Основание далее суспен дируют в теплом этаноле и подкисляют этанольным раствором хлористого водорода, в результате чего получают прозрачный раствор, который при стоянии в ледяной бане вьщеляет кристаллы 0,9 г (40,5%) гидрохлорида указанного соединения, кристаллизация которого из метанола позволяет получить продукт с т. пл. 269-271 С. Найдено,%: С 58,74; Н 5,65; N 12,68 Сщ H.jClNiOa НС1 Вычислено,%: С 59,07; Н 5,18; N 12,52. Пример 5. (индoлил-3-мeтил) пипepидил-4 -3-(4-и-пpoпилoкcИбeнзoItл)-мoчeви нa. Смесь 0,58 г (2,5 ммоль) 4-амино-1-(иЩОлил-3-метил)-пиперидина, 0,58 г (2,5 ммоль)4-н-пропилоксибензоилмочевнны и 5 мл хлорбензола кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем раствор охлаждают в ледяной бане и выпавший в осадок продукт собирают фильтрованием с получением 0,95 г указанног соединения в виде его свободного основания Основалгие суспендируют в зтаноле (5 мл) и подкисляют добавлением этанольного раство ра хлористого водорода, в результате чего пр охлаждении выпадает в осадок 0,9 г гидрохлорида. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси этанола с метанолом в соотношении 1:1(10 мл) с получением 0,7 г (59,5%) гидрохлорида указанного соедииения в виде его гидрата с т. пл. 167-168С. Найдено,%: С 61,52; Н 6,61; N 11,30Cjs НС1 Вычислено,%: С 61,40; Н 6,80; N 11,46 Пример 6. 1-(4-фторбензоил-3- 1-(индоли л- 3- метил) - пиперидил- 4 - мочевина. Аналогично примеру 4, но с использованием 0,9 г (5 ммоль) 4-фторбензош1Мочевины вместо 4-хлорбензоилмочевины получают указанное соединение в форме свободного основания, которое затем превращают в гидрохлорид с получением 1,55 г (72%) продукта с т. пл. соответственно 210 и 260С. Найдено,%: С 61,40; Н 5,70; N 12,95. Сга Hj, HCl . Вычислено,%: С 61,32; Н 5,61; N 13,00Пример 7. 1-беизоил-З- l(2-мeтип- индoлш -3-мeтил)-щ пepидил-4 -мочевина. 0,82 г (5 ммоль) бензоилмочевины и 1,2 г (5 ммоль) 4-амино-1-(2-метш1ИНдолил-3-метил)-пиперидина кипятят с обратным холо- . дильником в толуоле аналогично примеру 5, в результате чего получают 1 г (53%) указанного соединения в форме свободного овнования, т. пл. 209-211° С. Найдено,%: С 71,04; Н 6,75; N 14,48 C2iHy,Nj,Oi Вьтислено,%: С 70,74; Н 6,71; N 14,35 Пример 8. 1-бензоил-З- l-(5-oкcиндoлил-3-мeтил)-пипepидил-4I-мoчeвинa. 0,82 г (5 ммоль) бензоилмочевины и 1,2 г (5 ммоль) 4-амино-1-(5-ОКСИИНДОЛШ13-метил)-пиперидина кипятят с обратным холодильником в диоксане, в результате чего получают указанное соединение, которое далее преврашают в гидрохлорид, получают 0,8 г (37%) гидрохлорида. Т. пл. попугидрата 200С. Найдено,%: С 60,24; Н 6,10; N 12,70 СггНгцЫ Оз НС1 1/2 HjO Вычислено,%: С 60,34; Н 4,984; N 12,7 Пример 9. 3-(4-метоксибеизоил)-1- 1- (и щолил-3-метил)-пиперидил-41-мочевина. - 0,97 г (5 ммоль) -4-метоксибснзоилмочевины Н 1,14 г (5 ммоль) 4-амино-1-(индолил-3-метил)-пиперидина кипятят с обратным холодальником в ксилоле до обра ования указанного соединения, которое далее превращают в гидрохлорид (1,8 г, 81%) с т. пл. 220-222 0. Найдено,%: С 62,28; Н 6,30; N 12,38 Сгъ HM Вычислено,%: С 62,37; Н 6,14; N 12,65 Пример 10. 3-(3-метоксибснзоил)-1- 1-индолкл-3-метил)-пнперндил-4 -мочевина. 0,97 г (5 ммоль) 3-метоксибенэоилмочевины и 1,14 г (5 ммоль) 4 амино-1-(индол-3-илметил)-гошеридина кипятят в толуоле, после чего полученное указанное соединение преврашают в гидрохлорид. Получают 1,7 г (71%) продукта с т. пл. 234-235 С. Найдено,%: С 62,55; Н N 12,67 , HCl Вычислено,%: С 63,37; Н 6,14; N 12,65 Оценка фармацевтических свойств. Сравнение фармакологических свойств предлагаемых соединений формулы (1) провощит с аналогом по структуре - 1-tl(I ндonил3-зтил)-пипepидкл-4-13-бereэoилмoчeвIIHOЙ (соединекие (11) и стандартным соединением - илта прамином М-(3-диметиламинопронил)-иминодйбензилгидрохлорид. Результаты испытаний показали, что 1-(1-индолил-3-метил)-пипери-. дил-4 -3-6ензоилмочевина соединение (1) и соединение (И) являются эффективными ингибиторами поглощения 5-окситриптамина (5-НТ), но слабыми ингибиторами поглощения норйДреналина. Однако в противоположность соединению (11), соединение (i) не индуцирует заметной депрессии CNS при проведении опытов на животных или не снижает в значительной мере кровяного давления у крыс с Гипертонией. Кроме того, соединение (1) не являюется антагонистом пост-сишптического рецептора 5-НТ при проведении опытов in vitro. Ингибирование поглощения норадреналина и 5-окситриптамина срезами мозга. Влияние испытуемых соединений на поглощение нервами норадреналина срезами цереб-1 ральной системы, приготовленными из мозга крью, было определено по методу, описанному Снайдером, Грином и Хиндли (1968). Влияние испыг /емых соединений на поглощение 5-окси триптамина было изучено аналогичным образо с тем исключавшем, что вместо Н -нора;феналина употреблялся Н 5-окситриптамин. Кривы зависимости между концентрацией и реакцией бы)ли получены для исггытуемого вещества и ймипрамина. Эффективность каждого испыту емого соединения выражали в долях имипрамина. ТаК) соотношение эффективностей импы туемого соединения представляет собой отношение молярной концентрации имипрамина, дающей 50%-ное ингибироваНие поглощения норадреналина (или 5-НТ) к молярной концентрации испытуемого вещества, дающей 50%-ное ннгабирование поглощения норадреналииа. Результаты испытаний представлены в табл., Соединения являются эффективными ингиби TopaiviH поглощения 5-окситриптамина и очень слабырли ингибиторами поглощения норадренал Активность против гипертонии определяли следующим образом. Крысы-самки доводились до гипертонического состояния путем унилатеральной нефректомии и имплантации s.c. таблетки, содержащей 30 мг ацетата дезоксикортикостерона. Питье-, вая вода заменялась обычным физиологаческим раствором ад lib в течение первых четы рех недель после подготовки. Кровяное давление стабилизировалось по прошествии 6 не д. Систолическое давление измеряли косвеняйм образом до введения дозы испытуемого соеди нения, при помощи Е и М пневматического преобразователя пульса и регистрирующих устройств М Х27. Группы по четыре крысы получили оральную дозу суспензии или раствора испытуемого соединения в 0,5%-ном растворе оксипропилметилцеллюлозы в 0,9%-ном физиологическом растворе. Кровяное давление регистрировали по прошествии 2,6 и 24 ч, и полученные результаты, выраженные в процентах величин, полученных до введения дозы, сравнивали с теми же результатами для сходной группы крыс, получавших только среду. Результаты испытаний представлены в табл.2. Соединение (11) индуцирует заметное сни}кение кровяного давления, но соединение (I) -не показывает существенной активности. При другом способе определения противогипертонической активности при проведении опытов на крысах с повышенным кровяным давлением соединение (П) показало значительную активность, в то время как соединение (1) показало умеренную активность. Активность с CNS (влияние на поведение мышей). Испытуемые соединения вводили орально трем мыщам (CF-1, вес от 14 до 24 г) в форме следующих доз :400,127, 40 и 12,7 мг/кг. Животные наблюдались в течение двух часов с определением признаков общего стимулирования во время (т. е., наблюдали за сниженной спонтанной активностью, гиперакт}1вностью при тактильном стимулировании подергиванием), общей депрессии (т. е. за сниженной двигательной активностью, снижением дыкания) и автономной активности (т. е. наблюдали за миозисом, мидреазисом, диарвей). Результаты представлены в табл. 3. Соединение (11) показало признаки седатации при дозах, значительно более низких, чем дозы соединения (1)/ требующихся дгея индуцирования сходного эффекта. Двигательная активность (поведение мьпцей при опытах). Испытуемые соединения вводили интраперитониально мышам (три, группы по четыре, из дозу) в момент времени, принятый за 0. Семью минутами позднее животных переносили в квадратные ящики, помещаемые вблизи головок детекторов аппаратуры для слежеНйя за активностью актограф. Активность 1йьш1ей при испытаниях подсчитывали для последующего периода времени в 20 мш. Результаты представлены в табл. 4. Соединение (11) вызывало заметное снижение активности, в то время как соединение (1) практически не давало никакого эффекта Антагони по отношению к 5-HT, опыты in vitro.

При концентрации соединение (11) индзодаровало не имевшее ранее места блокирование реакций на изолирюванный илеум крыс по отношению к 5-окситрипта1«ину. При той же концентрации соединение (1) вызвало релаксацик препарата, но реакция на последующее введение лекарственного вещества 5-НТ не подверглись влиянию.

Таким образом, соединения форм)Т1ы (1) обладают психотропной активностью, определяемой по ингибированию поглощения 5-окситриптамина долями мозга, при значительно сниженной гипотензивной и противогипертонической активности по сравнению с известными соединениями.

Таблица 1

Способ получения производных индола общей формулы CHj-N -NHCOUHCORj RE где RI - водород, 5-ОКСИ-, 5-(С4 -Сч)-алкокси, 7-С|-С|,-алкил; Rj - водород, С 4 -Сц алкил; Rj - фенил, 3- С;,-С|, алкоксифешш, 4-С4 -Cif-алкоксифенил, 4-галоидфенил, тиеиил; или их аддитивных солей, отличающийся тем, что производное индола формулы где R4 и R; имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (Л RjCOWHCONHa с где RJ имеет указаниые значения, йри иеоб- S ходимости в прис)ггствии инертного раствори теля, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивной соли.

ормулы

2 6

(11)10

24

25

2

б

24

50

2

6

24

Таблица