Способ получения N @ -арил-сульфонил- @ -аргининамидов Советский патент 1983 года по МПК C07D401/12 C07C129/12 

Изобретение относится к способу Получения новыхN -арилсульфонил-аб -аргининамидов, которые обладают пр тив отромбо.эными свойствами и низкой токсичностью и могут быть использованы для лечения тромбозов. а Известны сложные эфиры и амиды N -дансил-с -аргинина общей формулы с-1 н:- сн2 з-ск-С-O-RI БН-$02 - Ci - Сю-алкил, Ci -С« - циклоалкил,аллил-, мрно или диалкоксиалкил-, фе ноксиалкилрадикал, обладающие противотромбозными свойствами 1 , Недостатком этих соединений явля ется высокая токсичность. Цель изобретения - разработка сп соба получения новых N-арилсульфонил-об-аргининамидов, обладающих прютивотромбозными свойствами и низкой токсичностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения N -арилсульфонил-oi -аргининамидов об щей формулы т н C-IW-OTrCHf CHf СИ-СОК (I) ч Обозначает группу ; 0 -/ 1 R - водород или сj - С алкильный радикал; Аг - незамещенный или замещенный С 1 - С -алкильным радика- 45 лом 1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолильный радикал, основанному на известной реакции гидрирования хинолина при SO-ISO C в присутствии никелевого катализато- у ра 2j , соединение общей формулы COORj TC-II- CKf- CHf- CHf CR- где R имеет указанное значение Kg- водород или низший алкильный радикал) R, нитрргруппа, или тозил-, или тритил-, или нитробензилоксикарбонил-, или бензилоксикарбонильный радикал; Q - незамешенный или замещенный C - С2-алкильным радикалом хинолильный радикал, вергают взаимодействию с водоров присутствии палладиевого или . тинового, или рутениевого катаатора р среде низшего алифатичесо спирта-. Исходное соединение формулы IJ учают по следующей схеме: t - W - CMj СМу CHg СН с ООН -W - CH.CH.tJHj СНСООН - I.. I HN k COOR, ,J.-N-CH CHf CHj,CHCON V-R 1 If. -. 1 1 HN ч -N-C C iM CHCOH -T, W I . - I W ,. Jc-w-CHjCHjCHjCHCOrt, VR. 1 C-N-Wj i C 2 CHCOy H/VSO целевой продукт. В приведенных формулах R, Аг и Rf имеют вышеуказанные значения} X галоген, защитная группа для . об - аминогруппы, например бензилоксикарбонил или трет.-бутоксикарбонил}

Н и R выбраны из группы, состояще ИЗ водорода и защитных групп для гуанидин-, нитро-, тозил- тритил-, оксикарбонилгруппы/и по меньшей мере один из R и R является защи ной группой для гуанидингруппы/ Rj водород, низший С - С|д-алкил, например метил- и этил-, или С -аралкил, например бензил и фенетил Q - 8-хинолил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним С - С -алкилом, который соответствует Аг.

н -Арилсульфонил-«й -аргивинамщх целевой продукт - получают путем удаления N -заместителя и, если R2 аралкил, аралкил;ьной группы , из N - замещенный- N -хинолинсульфонил-OU-аргининамида посредством гидрогенолиза и одновременного гидрирования ХИНОЛИЛЬНОЙ части в СООТветствуквдую 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную часть и, если Р2 - алкил, поцредством гидролиза сложноэфирной группы, находящейся в положении 2 в пиперидиновом кольце. Удаление нитро- и оксикарбонильной групп, например бензилоксикарбонила, п-нитробензилоксикарбонила, как защитных трупп для гуанидингруппы, а также удаление аралкильно группы как спиртовой части сложноэфирной группы легко осуществляют посредством гидрогенолиза.

Гидрогенолйз и гидрирование осуществляют одновременно в инертном . для данной реакции растворителе, например в спиртах (метаноле, этано или в простых эфирах, например тетрагидрофуране, диоксане, в присутствии активирующего водород катализатора, например никеля Ренея, кобальта, или катализатора благородного металла, например палладия, платины, рутения, родия, предпочтительно в присутствии катализатора благородного металла, в атмосфере водорода при 0-200 0,, предпочтитель при 30-150°С. Продолжительность реации может меняться в зависимости от катализатора, давления водорода и температуры реакции и обычно равна 30 мин г- 120 ч. Давление водорода 1-200 кгс/см , предпочтительно 1-100 кгс/см .

Гидрогенолйз и гидрирование проводят до поглощения стехиометричес.кого количества водорода.

Добавление органической кислоты , например уксусной пропионовой, или неорганической кислоты, напри мер соляной, ускоряет . Органическая кислота, например уксусная, может быть также использована в качестве растворителя.

Гидролиз может быть осуществлен до, во время или после гидрогенолиза и гидрирования. Гидролиз сложоэфирной группы, в которой.Rj алил или аралкил (только в том слуае, когда гидролиз осуществляют о гидрогенолиза и гидрирования), осуществляют обычным способом с использованием, например, минеральной кислоты (соляной, серной} или основания , например неорганического (гидроксида натрия, гидроксида каия, гидроксида бария карбоната калия) .

Щелочной гидролиз осуществляют o6fcj4Ho в воде или инертном органическом растворителе, содержащем ВОДУ (например, в с.пиртах, тетрагидрофуране, диоксане}, при 20-150 С еакция может длиться в зависимости т условий 5 мин - 20 ч.

Кислотный гидролиз осуществляют в воде или в инертном органическом астворителе, содержбцдем воду (наример, в спиртах, тетрагидрофуране, диоксане) , при 20-150 С в течение 30 мин - 50 ч. л

1-(№-замещенный-Н -хинолинсульфонил-oi -аргинил)-2-пипepидинкapбoнoвыэ кислоты или 1г(Н-замещенный-К -хинолинсульфонил-;/,-аргинил)-2-пипвридинкарбоксилат ( f) получают путем кон- денсации н -замещенный-Н -заметенный-аргинина (ь) (обычно N -заместите- лем является нитрогруппа или ацил, а N -заместителем - защитная группа для аминогруппы, например бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил) или его активного производного, например галогенангидрида, азида кислоты, активированного сложного эфира или смешанного ангидрида карбоновых кислот, с соответствующим производным аминокислоты (с) или его активным производным, например моноили дисилилпроизводным и, если необходимо, в присутствии конденсирующего агента, например карбодиимида, селективного удаления только N -заместителя Г1 -замещениый N -замещен ный-oi-аргининамида (d) посредством каталитического. гидрогенолиза или ацидолиза и последующей конденсации полученного таким образом №-замещенный-об-аргининамида (е) с хинолиисульфонилгалогенидом (f), предпочтительно хлоридом, в растворителе в присутствии основания (см. схему).

Из (2R, 4н)-4-алкил-2-пиперидинкарбоновых кислот или их сложных эфиров получают описанными методами (2R, 4Е)-1-(,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил- о6-аргинил)-4-алкил-2-пиперидинкарбоновые кислоты.

Пример.«

А. Эгал-1-Гн -нитро-н-(трет.-бутоксикарбонил )-о6 -аргинил г4-метил-2-пиперидинкарбоксилат.

К перемешиваемому раствору 28,8 г н -нитро-н-1трет.-бутбкеякарбонил)-ot-аргинина в 450 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по очереди 9,0 г триэтиламина н 12,2 г изобутилхлорформиата при -20с, ЧереЭ 10 мин к этой смеси добавляют 15,2 г этил-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата и смесь перемешивают в те чение 10 мин при -20°С. Затем реакционную смесь нагревают до комнатно температуры, растворитель отгоняют остаток растворяют в 400 мл этилаце тата, промывают последовательно 200 мл воды, 100 мл 5%-ного раствор бикарбоната натрия, 100 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия. Отгоняют растворитель, и получают 31,5 г (75%) этил-1Гн -нитро (трет..-бутоксикарбонил;-об -арги нил -4-Метил-2-пиперидинкарбоксилата в виде сиропа. ИК-спектр (КВг): 3 300, 1 730, 1 680 га B.Хлор истово дородный этил-1- Н-нитро- аргинил j-4-мeтил-2-пипepидинкapбoкcилaт, К перемеши ваемому раствору 30 г этил-1- п -нитро-М -(трет.-бутоксикарбонил )-«;i -аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в 50 мл этил ацетата добавляют 80 мл 10%-ного безводного хлористоводородного этил ацетата при . Через 3 ч к этому раствору добавляют 200 мл безводног этило вого эфира. Выпавший вяакий ма лянистый продукт отфильтровывают, промывают безводным этиловым эфиром и получают хлористоводородный этил-. -1-{к -нитро-о6 -аргинил )-4-метил-2-пиперидинкарбоксилат в виде аморфного твердого вещества. C.Этил-1- п -нитро-н -(З-метил-8-хинолинсульфонил)-о -аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоксилат. К перемешиваемому раствору 25 г хлористоводородного этил-1-(N -нитр - о6-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в 200 мл хлороформа добавляют по очереди 18,5 г триэтиламина и 14,7 г З-метил-8-хинолинсульфонил хлорида при 5 С и продолжают переме шивание в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем раствор промыг вают дважды 50 мл воды. Хлороформный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток хроматографируют на 50 г силикагеля в хлороформе, промывают хлороформом и элюируют 3%-ной смесью метанол-хлороформ. Фракцию элюированну из смеси метанол-хлороформ, отгоняют и получают 32,1 г (91%) этил-1- tfi -нитро-н -(З-метил-8-хинолинсульфонил)-об-аргинил -4-метил-2-пиперидицкарбоксилата в виде аморфного твердого -вещества. ИК-спектр (КВг): 3250, 1725, 1640 . , D. 1- п -нитЬо-н -(3-мeтил-8-xинoлинcyльфoнил)-ot -аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота. Раствор 30 j; этил-1- и -нитро-N -( З-метил-8-хинолинсульфонил)- 01, -аргинил -4-метил-2-пипёридинкар|боксилата в 100 мл этанола и 100 мл 1 н. раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор нейтрализуют 1 н. раствором соляной кислоты и упаривают до 70 мп, доводят до рН 11 путем , добавления 1 н. раствора гидроксида натрия, промывают трижды 1.00 мл этилацетата, подкисляют 1 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют трижды 100 мл хлороформа. Соединенный хлороформный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают 28,0 г (97%) 1- н-нитро-п -(3-метил-8-хинолинсульфонил)- -аргинилЗ-4-метил-2-пиперидинк рбоновой кислоты в аморфного твердого вещества. ИК-спектр (КВг): 3300, 1720, 1630 CM-V Вычислено,%: С 50,26/ Н.5 ,69; N 17,84. C H K-yOjS Найдено,%: С 50,00; Н 5,50; N 17,49. „ Е.1- и -3-Метил-1, 2,3,4-тетра- гидро-8-хинолинсульфонил)-р. -аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота. К раствору 3,00 г 1- н -нитро-N -(З-метил-8-хинолинсульфонил)-оС-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в 50 мл этанола до- бавляют 0,5 г палладиевой черни и затем смесь встряхивают при давлении водорода 10 кгс/см и в течение 8 ч, после, чего этаноловый раствор отфильтровывают с целью отделения катализатора, выпаривают и получают 2,50 г (90%) (3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)- ot -аргинил -4-метил-2пиперидинкарбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества. ИК-спектр (КВг) 3400, 1620, 1460, 1380 см-. ЯМР-спектр 100 МГц в значе ния5 : 6,5 (триплет 1Н); 7,1 (дублет 1Н); 7,4 (дублет 1Н). Вычислено %: С 54,31, Н 7,13; N 16,52 H,N60,jS Найдено,%: С 54,01, Н 6,98; К 16,61. Примерз. Приготовление тил-(2R, 4Н)-4-метил-2-пиперидинарбоксилата.

1), Разделение транс- и цис-форм этил-4-метил-2-пиперидинкар6оксилата.

Транс- и цис-формы этил-4-метйл-2-пиперидинкарбоксилата разделяют перегонкой в вакууме. Транс-форма: т.пл. 83-85°С/7 мм рт.ст.; цис-форма: т. пл. 107-108°С/5 мм рт. ст.

2). Оптическое разделение трансформы.

Рацемический этил-4-метил-2-пиперидинкарбоксилат (транс-форма гидролизуют путем кипячения с избытком концентрированной соляной кислоты в течение 4 ч, после чего получают Хлористоводородную соль 4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты. Разложение хлористоводородной соли аминокислоты осуществляют методом хрюматографии с использованием ионообменной смолы типа Н {-Daiaion SK-112 производства фирмы Mitsubishi Chemical Indastries) обычным способом и получают рацемическую 4-метил-2-пиперидинкарбоновую кислоту. К раствору рацемической аминокислоты (143,2 г) в кипящем 95%-ном этиловом спирте (2900 мл) добавляют (Л -винную кислоту (150 г). После охлаждения выпавшую соль отделяют фильтрованием. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из 90%-ного этилового спирта (1000 мл) и получают (2Р,4к-4-метил-2-пиперидинкарбоновую об-виную кислоту, т. пл. 183,9-185,, +4,4 ( в воде).

Вычислено,%: С 45,05; Н 6,53; ,К 4,77.

q,H,,,NOa

Найдено,%: С 45,12; Н 6,48; N 4,70.

Абсолютную конфигурацию молекут лы устанавливают методом рентгено графии кристалла, представляющего собой 1:1 комплекс молекулы об-винной кислотой. Продукт хроматоз рафируют на 2000 мл ионообменной смрлы Diaion SK-112 в воде, затем промывают водой и элюируют 3%-ным раствором гидроксида .. Фракций . алюи зованную из 4%-ного раствора гидроксида аммония, выпаривают досуха и получают (2R, 4Е)-4-метил-2-пиперидинкарбоновую кислоту .(63,0 г) в виде порошкообразного кристалла. После перекристаллизации продукта из смеси этанол - вода получают соответствующую амивокислоту, (2R, 4К)-4-метил-2-пиперидинкарбоновую, т.пл. 275,0-277, 8 V; Wo -18,0 , 2 Н. НС1).

Вычислено,%: С 58,72; Н 9,15; N 9,78.

C-jH,,N02

Найдено,%: С 58,80; Н 9,09; N9,71.

3). Получение этил-(2Н, 4К)-4-метил-2-пиперйдинкарбоксилата.

Тионилхлорид (128,6 г) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии (2R, 4К)-4-метил-2-пиперидинкар боновой кислоты (51,6 г) в абсолютном метиловом спирте (690 мл) при температуре ниже 30°С, продолжают перемешивание при комнатной температур в течение 1 ч, затем в течение 1 ч при температуре рефлюкса.После растворителя остаток растворяют в бенэоле (500 мл), промывают 5%-ным раствором карбоната калия (100 мл), насьяцённым раствором хлорида натрия (200 мл) и высушивают над безводным сульфатом натрия. После отгонки бензола остаток перегоняют в вакууме и получают (2R, 4к)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилат (57,4 г), т. пл. 83-85°С/7 мм рт.ст., 24,0 (. в этаноле)-.

Вычислено,%: С 63,13; Н 10,00; N 8,18.

CpHrjNO

Найдено,%: С 63,20; Н 9,96; N 8,12.

А. Этил-(2Р, 4К)-1- К -НИТрО-N -(трет.-бугоксикарбонил)-о6-аргинил -4-метил-2-пиперидинк91рбоксилат.

К перемешиваемому раствору 28,8 г N -нитpo-N -(трет.-бутоксикарбонил)-oL-аргинина в 450 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по очереди 9,0 г триэтиламина- и 12,2 г изобутилхлорформиата, поддерживая температуру . Через 10 мин К этой смеси добавляют 15,2 г этил-(2R, 4к)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата, перемешивают в течение 10 мин при , после чего реак-.ционную смесь нагревают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют, .остаток растворяют в 400 мл этилацетата, промывают последовательно 200 мл воды, 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната нитрия, 100 мл 10%-ного раствора лимонной кислотты и 200 мл воды. Этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия. Раствор выпаривают и получают 31,3,г (74%) этил-(2В, 4R) -нитро-N -(тpeт.-бyтoкcйкapбoнил)- оС -аргинил}-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в виде сиропа.

ИК-спектр (КВг): 3300, 1730, 1680 см.

В. Хлористоводородный этил-(2Н,4Н -1-( N -HHTPO- А-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилат.

К перемешиваемому раствору 30 г этил-( 2R, 4R)-l- R -HHTpo-N-(TpeT.-бутоксикарбонил)-ой -apгинилJ-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата в 50 мл этилацетата добавляют 80 мл 10%-ного безводного хлористоводородного этилацетата при . Через 3 ч к этому раствору добавляют 200 м безводного этилового эфира для осаждения вязкого маслянистого продукта. Полученный продукт отфильтровывают, промывают безводным этиловым эфиром и получают хлористоводородный этил-{2В, 4Е)-1-{Н-нитро-л-аргинил)-4-мeтил-2-пипepидинкapCo cилaт в виде аморфного твердого вещества. ,, С. Этил-(2К, 4R)-1- н-нитро-Н -(3-метил-3-хинолинсульфонил)-об -ар гинилJ -4-метил-2-пиперидинкарбоксил К пepeмeшивaeмo fy раствору 25 г хлористоводородного этил-(2Н, 4R)-1 -{N -нитро-ct-аргинил)-4-метил-2-пи ридинкарбоксилата в 200 мл хлорофор ма добавляют по очереди 18, г триэтиламина и 14,7 г 3-метил-8-хиноли сульфонилхлорида при , продолжают перемешивание в течение 3 ч пр комнатной температуре, а затем раст вор промывают дважды 50 мл воды. Хлороформный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия Пос ле отгонки растворителя остаток хро матографируют на 50 г силикагеля в хлороформе, промывают хлороформом и элюируют 3%-ной смесью метанол-хлор форм.Фракцию,элюированную из 3%-ной смеси метанол-хлороформ, выпаривают и получают 32,5 г (92,1%) этил-(2н 4в)-1- M -HHTPO-N - ( 3-метил-8-хинол сульфонил)-oi -аргинилЗ-4-метил-2-пи перидинкарбоксилата в виде аморфног твердого вещества. ИК-спектр (КВг): 3250, 1725, 1640 CM-V D. (2R,. 4в)-1- N -HHTPO-N -(3метил-8-хинолинсульфонил - об-аргинилj-4-метил-2-пиперидинкарбоноваякислота. Раствор 30 г этил-(2В, 4R)-1- н -нитро-к - (З-метил-8-хинолинсульфонил)-оС-аргинил}-4-метил-2-пиперидинкарбоксилита в 100 мл этанола и 100 мл 1 н. раствора гидрок си да натрия перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего смесь нейтрализуют 1 н, раствором, соляной кислоты, затем упаривают до 70 мл. Полученный осадок отфильтровывают, промывают 20 МП воды и получают 27 г (95%) (2R, 4R)-I- N -нитро-н2-( 3-метил-8-хинолинсульфонил)- oL -аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновйй кислоты, т. пл. 211-213°С. ИК-спектр (КВг): 3280, 1720, 1620 . Вычислено,%: С50,26;Н5,69; N 17,84. . , Найдено,%: С 50 ,05 ;, Н 5,45; N 17,45. E.(2R,4H) З-Метил-1,2,3,4тетрагидро-Б-хинолинсульфонил)- -аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота. К раствору 3,00 г (2R, 4R)-1ч- |Р нитро-Н -(3-метил-8-хинолинсуль фонил)-et-apгинилJ-4-мeтил-2-пипeридинкарбоновой кислоты в 40 мл этанола и 10 мл уксусной кислоты добавляют 0,3 г 5%-ной палладиевой черни, после чего смесь взбалтывают при давлении водорода 50 кгс/см и 80 С в течение 4 ч, а затем раствор отфильтровывают с целью отделения катализатора и выпаривают. Оставшееся вязкое-масло взбалтывают со смесью 30 мл хлороформа и 30 МП насьлченного раствора бикарбоната натрия. Хлороформный слой промывают 30 мл воды и выпаривают. Образовавшиеся чищенные кристаллы перекристаллизовывают. из этанола и получают 2,6 г (выход 94%) (2R,4R)-1- (,3-метил-1, 2,3, 4-тетрагидро-8-хннолинсульфонил)- А-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 188-19lc. ИК-спектр (KBr)j 3400, 1620, 1460, 1380 см-. ЯМР-спектр 100 МГц в CD30D, значения S: 6,5 (триплет 1Н), 7,1 (дублет 1Н), 7,4 (дублет 1Н). Вычислено,%: С 54,31; Н 7,13, N 16,52. - Сг «5б б05-з Найдено,%: С 54,05, Н 6,94; N16,65. Примерз. (2R, 4H)(З-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил -оС -аргинил -4-метил- 2-пиперидинкарбоновая кислота. Из этил-(2R, 4R)-1- м -нитро-N -(З-метил-8-хинолинсульфонил -flt -аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоксилата, полученного в примере 2 (С), получают этил-;( 2R, 4R)-1- (З-метил-1I2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)-ct-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоксилат по способу описанному в примере 2 (Е). Перемёчивают 5 г этил-(2В, 4R) -{З-метил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-8-xинoлинcyльфoнил),- ot-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоксилата, 50 мл этанола и 50 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре в течение 24 ч, реакционную смесь нейтрализуют 1 н. вод ным раствором соляной кислоты и заг тем отгоняют этанол. Остаток экстр.агируют 50 мл хлороформа и промывают водой. После отгонки растворителя полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 4,6 г (выход 33%) (2R, 4R)-I-CN -(З-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)-OL -аргинил}-4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 188-191с. Были синтезированы другие N -арилсульфонил-ой-аргининамиды в соответствии с методикой, описанной в приведенных примерах, результаты спытаний приведены в таблице.

Пример. (2R, 4R5-i-tN - -(З-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)ь-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота.

К раствору 3,00 г {2R, 4К) -нитро-н-(З-метил-8-хинолинсульфоНил)-L-aprHHHnJ -4-метил-2-пиперидин карбоновой кислоты в 40 мл этанола и 10 мл уксусной кислоты добавляют 0,2 г двуокиси платины, затем смесь встряхивают под давлением водорода 50 кгс/см при 80 С в течение 3 ч, после чего раствор фильтруют.для удаления катализатора и упаривают. Остаточное вязкое масло встряхивают со смесью.30 мл хлороформа и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Хлороформный слой промывают 30 мл воды и упаривают. Образовавшиеся неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 2,5 г (выход 90,3%) (2R 4R)-I- N2-(3-мeтил-l,2,3,4-тeтрагилро-8-хинолинсульфонил)-Е-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 188-191 0.

ИК-спектр (квг): 3400, 1720, 1460, 1380 см-

.ЯМР-спектр: 100 МГц в , значение S : 6,5 (триплет, IH) 7,1 (дублет, 1Н), 7,4 (дублет, 1Н).

Вычислено,%. С 54,31; Н 7,13; N 16,52.

C feNfcO S

Найдено,%: С 54,21; Н 6,98; N 16,34.

П р и м е р В. (2, 4)(3-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил.)-Ь-аргинйл}-4-метил-2-пиперидинкарбоновая кислота.

К раствору 3,00 г 2,4 -l- N-ниpo-N-(З-метил-8-хинолинсульфонил -Ь-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновой КИСЛОТУ в.40 мл этанола и 10 мл уксусной кислоты добавляют 0,3 I 5%-ного рутения на угле, затем смесь встряхивают под давлением водорода 50 кгс/см при 80°С в течение 5 ч, после чего раствор фильтруют для удаления катализатора и упаривают.

Остаточное вязкое масло встряхивают со смесью 30 мл хлороформа и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Хлороформный слой промывают 30 мл вода и упаривают. Образовавшиеся неочищенные кристаллы перекристаллизов1лваю т из этанола с получением 2,45 г (выход 88,6%) (2R, 4R)-1- н2-(3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил)-ь-аргинил -4-метил-2-пиперидинкарбоновЬйкислоты, т, пл. 188-191°С.

ИК-спектр (КВг): 3400, 1620, 1460 1380 см.

ЯМР-спектр:. 100 МГц в CDgOD, значение J s 6,5 (триплет, 1Н), 7,1 (дублет, 1Н), 7,4 (дублет, 1Н).

Вычислено,%: С 54,31; Н 7,13; N 16,52.

C,,H.N60,tS

Найдено,%: С 54,13; Н 6,91; N 16,59.

Противотромбозную активность н -арйлсульфонил-А-аргининамида сравнивают с актийностью известного противотромбозноГо агента - метилового эфира (п-тoлилcyльфoнил)-(;t -аргинина l путем определения продолжительности коагуляции фибриногена.

Измерение продолжительности коагуляции фибриногена выполняют следующим образом.

0,8 мл аликвотной части раствора фибриногена, приготовленного путем растворения 150 мг бычьего фибриногена (фракция 1 Cohn) фирмы Armour в 40 мл буферного солевого бората (,4) , смешивают с 0,1 мл буферного солевого бореата ,4 (контрольный раствор) или раствором образца в таком же буфере и к этим растворам на ледяной бане добавляют раствор тромбина (5 ед./мл) фирмы Mochida Pharmaceutical.

Сразу же после смешивания реакционную смесь переносят из ледяной бани в баню с температурой .

Продолжительность коагуляции определяют как отрезок времени с момента переноса в баню с температурой 25с до появления нитей фибрина В случаях, когда образцы препарата не добавляют, продолжительность коагуляции составляет 50-55 с.

Термин концентрация, необходима для удвоения продолжительности коагляции обозначает концентрацию активного ингредиента, необходимую для увеличения нормальной продолжительности коагуляции с 50-55 с до 100-110 секунд.

Концентрация, необходимая для удвоения продолжительности коагулящий, составляет для из.вестного противотромбозного агента - метилового эфира (п-толилсульфонил)- об-аргинина - 1100 ju и . Ингибиторы, представленные в таблице, обозначены как R и Аг в формуле (I) и добавляемой части.

При внутривенном ведении в организм животного раствора, содержащего к -арилсульфонил-ог -аргининамид, высокая противотромбозная активност в циркулирующей крови сохраняется в течение 1-3 ч.

Найдено, что период полураспада противотромбозных соединений циркулирующей крови составляет приблизительно 60 мин, физиологическое состояние животных (крыс, кроликов, собак и шимпанзе , которым вводят исследуемые соединения, остается хорошим. Экспериментальное уменьше

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Н -АРЙЛ-СУЛЬФОНИЛ-Л-АРГИНИНАМИДОВ общей формулы 1 Н C-H-CHj-CHf-CHi-CHrCOK (I) KtK . где R обозначает ТЯ илиС|- Су-алкил; от сое идя где подв в пр тико тора спир Аг-незамещенный или замещенный Cf-Cj -алкилом 1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолильный радикал, личающийся тем, что инение обсмей формулы II с -:N-CHf- СНГ СНГ № CO-TsQn, (II). R имеет вышеуказанное значение; водород или низший алкиль , 11 ный радикал, ,R - нитрогруппа или тозил-, или тритил-, или нитробензилоксикарбонил-, или бензилоксикарбонильный радикал/ незамеценнЕгй или замещенный С - С -алкильным радикалом Х хинельный радикал, . ергают взаимодействию с водородом исутствии паллади€(вого или пла- Д вого, или рутениевого ка1;ализав среде низшего алифатического та. «СЛ