Способ получения производных 5,6,7,7а-тетрагидро-4 @ -тиено/3,2- @ /-пиридинона-2 или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D495/04 A61K31/381 A61K31/4535 

«1

Изобретение относится к способу получения производных 5 9657 , 7о(-тетрагидро-4Н-тиено(3,)-пиридинон а-2 общей формулы I

:/R

-ж-сн J в.

145931, I

да, содержащим 30 обД метанола, в смеси 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты и уксусной кислоты при объемном соотношении 5 1:1, и полученное соединение общей формулы III

.R

N-CH

R,

Вг

где R фенип, неэамещенньй или-замащенный галогеном, алкило с 1-4 атомами углерода, нитро- или цианогруппой; R - водород или алкил с ,1-4

атомами углерода

или их солей, обладающих фармакологической активностью.

H3)3eQTHbi реакции бромкрования производных THOipsita бромистым водородом в водно-- целочной среде Clj обра.зонания кагншорган1-г-1еских производных тиофена взад-гмодействием бронзамешенккх тиофена с реактивами Гриньяра , образования эфиров тиофенкарбоновых кисло.т путем взаимодействия соответствуьэщих магнийсрганич:еск:их производных тиофена с зфирами кар5оковьп кислот ГЗ J и

получения тиофеноБ путем гидролиза

( t

эф1-1ров ткофечхарбоновых кислот

Однако рсизвастен еще способ получения фapмaк)л6гичecки актизньп производных 5., 6,, 7 . 7i-i -тетрагидро-4Н тиеко(352-с)-пиридинона.--2 общей формулы I или их солей,

Цель изобретения - способ получекил новых фармакологически активHbsx прортзводных 5,6, 7,7о1 тетрагид ро-4Н-тиено(3 )-пиридиноиа 2 общей формулы I или их солей,

Поставленная цель достигается способомJ который основан на известных,, описанных реакциях. Предлагаемый способ получения производных 5 5 6,7 J 7« тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е)пиридинона 2 общей формулы I или их солей закллочается в том что соединение o6nj,eH формулы и

R,

где R н R, имеют указанные значения э

.подвергают взаимодействию с водносгшртовьп-i раствором .перекиси водорогде R и R, имеют указанные значения,

обрабатывают магнием в присутствии бромистого изопропила в безводном тетрагидрофуране при кипячении и образовавшееся при этом магнийорганическое соединение конденсируют с Урет-бутилпербензоатом с последующим нагреванием полученного соединения общей формулы IV

/R

TNf-CH

RI

(ШзНШ S

где R и R, имеют указанные значения, при 150° С в присутствии арсмзтической сульфокислоты и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Для превращения соединения общей формулы III в магнийорганическое соединецие целесообразно использовать магнийорганическое соединение, полученное из металлического, магния и алкилгалогенида, .например йзопропилбромида,

Получение магнийорганического соединения и конденсацию его с трет -бутилпербензоатрм проводят предпочтительно в одном реакционном сосуде и без выделения магнийорганического

соединения.

В качестве органической кислоты используют п-толуолсульфокнслоту.

Пример 1. 5-(2-Хлор-бензил)5 5 6 5 7 5 7 и-тетрагидро-АН-тиено( 3,2-е)пиридинон-2„

Добавляют по каплям смесь перекиси водорода и метанола (3 см) к охлажденному до раствору 2,63 г 5-(2-хлор-бензил)-4,5,6,7 -тетрагидро-тиено(2,3-с)пиридина в 10 см уксусной кислоты и 6 см бромистоводородной кислоты.

31

По окончании добавления смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, добавляют раствор гидросульфита натрия, затем раствор едкого натра и экстрагируют смесью бензола с хлороформом. Органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия И-фильтруют. К фильтрату добавляют раствор газообразного хлористого водорода в метаноле и концентрируют в вакууме.

Перекристаллизация твердого остатка из этанола дает 2 г бежевых кристаллов плоской формы хлоргидрата 2-бром-5(2-хлорбензил)-4,5,5 6,7-тетрагидро-.тиено ( 3,2-е) -пиридина. Т.пл. (разложение) около ,

Смесь свободного основания (1,075 г), магния (0,19 г), бромистого изопропиЛа (0,57 г) и безводного тетрагидрофурана (10 см) кипятят с обратным холодильником 2 ч в атмос фере азота.

После охлаждения добавляют 1,5 г трет;-бутилпербензоата, перемешивают 15 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником, выливают в водный раствор лимоннокислого натрия и едкого натра и экстрагируют бензолом

Органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистьй остаток очищаютхроматографически на колонке с двуокисью кремння. Получают 0,25 г желтого масла.

Нагревают при в течение 9 мин 100,мг этоговещества и 100 мг п-толуолсульфокислоты, после быстрого охлаждения выливают в смесь: 0,15 М буферный фосфатный раствор (рН 5,5) - бутиловый спирт (20 /20 см 3).

Органическую фазу декантируют при пониженном давлении. Очистка остатка при помощи хроматографии на колонке с двуокисью кремния приводит к 5-(2-хлор-бензил)-5,6,7 5 7о(-тетрагидро-4Н-тиёно(3,2-с)-пиридинону-2.. Выход 36%, Т.пл. 73-74,5(этанол) .

Оксалат: т.пл. 168-170 С (этанол);ИК(КВг). 1660 см (ши.рокая).

Хлоргидрат полугидрата: т.пл разложение около (осаждение ацетоном).

45931 . ,4

Основание; т.пл. 73-74, (этанол).

Пример 2. 5-Бензил-5,6,7, 7о( -тетрагидрр-4Р -тиено ( 3,2-е) -пири5 динон-2 получают по примеру 1 из

5-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-тиено(352-с)пиридина, Выход 30%.

Малеат; бежевые кристаллы; т.пл 132-134 С (изопропанол). 10 ПримерЗ. 5-4-Хлор-бензил5,6,7 5 7а тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е) - пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(4-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиено(3,2-е)-пиридина. Выf5 ход 29%,

Малеат: бежевые кристаллы; Топл 158-160 С (этанол).

Пример 4. 5-(2-Метш1-бензил)-5,6,7,7й-тетрагидро-4Н-тиено20 (3,2-с)--пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(2-метил-бензил 4,5,6,7- тетрагидро-тиено (3,2-е)пиридина« Выход 43%.

Оксалат: бежевые кpиcтaлJИ I; 25 т.пл. 1-95-197 С (метанол).

Пример 5, (2-Хлорфенил)-этил J-5,6,7, 7 5|-тетрагидро4Н-тиено(3,2-е)-пиридинон-2.получают по примеру 1 из (2-хлор30 фенил)-этил -4,5,6,7-тетрагидротиено(35,2--с)-пиридина. Выход 18%.

Хлоргидрат: желтые крнсталтл, т.пл. 140--142°С.

Пример 6. (2-Хлорфенил)--пропилЗ-5,6,7, 7й-тетрагидро-. 4Н-тиено(3,2-е)-пиридинон-2 получают по примеру 1 из - ( 2-хлорфе,нил)-пропил1-4,5,6, 7-тетрагидротиено(ЗУ2-е)-пиридина. Выход 27%,

40.

Хлоргидрат: бежевые кристаллы, т.пл. 124-126 С.

Пример 7. 5-(2-Циано-бензил)5.,6, 7, 7«-тeтpaгидpo-4H-тиeнo(2,3-c) . пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(2-циано-бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиено(3,2-с)-пиридина. Выход 10%,

Оксалат: бежевые кристаллы, т.пл. 176-178 0 (ацетонитрил).

50 Пример 8. 5-(2-нитро-бензил)5,6,7; 7ся-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(2-нитро-бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиено(3,2-е)-пиридина. Выход

55 12%.

Оксалат: бежевые кристаллы; т.пл. 186-188с (изопропанол-этанол) . 5 , Пример 9. 5-(2-бром-бензил 5,6,7,7«-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е) пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(2-6р6м-бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиено(3,2-с)-пиридина. Выход 21%. Оксалат: бежевые кристаллы, . т.пл. ISI-ISS C (изопропанол). Соединения общей формулы I и их соли обладают антиагрегирующим деис вием в отношении тромбоцидов, а так же антитромботическими свойствами. Проведены исследования в сравнении с аналогами по строению - (хлор 2-бензил)-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиен (3,2-с)-пиридином (далее сравнительное соединение А) и (цианр-2бензил)-5-тетрагндро-4,5,6,7-тиен(3,2гс)-пиридинон (далее соединение В) . Токсикологическое исследование. Изучены острая, хроническая, суб хроническая и замедленная токсичности. Опыты, проведенные на различ ных видах животных: мышах, крысах и кроликах, свидетельствуют о слабо токсичности соединений общей формулы I, а также об их хорошей толерантности. В табл. 1 приведены LDj (24 ч) веса тела, вычисленные rto методу Миллера и Тентера при внутривенном введении мышам, а также результаты полученные для производных общей фо мулы I и для сравнительных соединений А и В. Т а б л и i ц а LDjrc, мг Соединения при мера 1 Продолжение табл. 1 Сравнительное соединение А Сравнительное соединение В Результаты табл. 1 показьшают, что токсичность производных общей формулы I по меньшей мере вдвое меньше токсичности сравнительных соединений А и В. Кроме того, опыты показывают, что производные общей формулы I не вызывают у животных различных видов в ходе разных опытов местных или общих реакций нарушений показаний регулярно проводившегося биологического контроля и расстройств микроили макроскопического характера. Исследование потомства не обнаруживает тератогенного действия испытуемых соединений. Фармакологическое исследование. Изучена способность подавлять агрегацию тромбоцитов и противотромбозную активность по сравнению с соединениями А . 1. Подавление агрегации тромбоцитов . . У крыс Wistar, предварительно обработанных испытуемым соединением, берут кровь из. яремной вены. Из этой крови, после обработки цитратом и центрифугирования, получают плазму, содержащую 600000+20000 тромбоцитов в 1 мм,-котерую применяют в дальнейшем для всех определений агрегации тромбоцитов. а. Определение аггрегации тромбоцитов при помощи АДФ. Помещают 0,4 MJI плазмы в силиконовую трубку, снабженную намагниченным силиконовым прутком. Трубку помещают в агрегометр, соединенный с прибором, позволяющим регистрировать 7 изменения оптической плотности. Ког да прохождение света достигает постоянного значения, в трубку в,одят 0,5 MJi раствора, содержащего 10 мкмоль АДФ (аденозиндифосфата). Агрегация тромбоцитов вызывает повышение пропускаемости света, которое сопровождается последующим понижением пропускаемости на фазе разъединения. Максимальное изменение оптической плотности, определенное по отно к плазме, не содержащей тромбоцитов, характеризует интенсивност соединения. Определения выполняют в течение 2 ч после обработки испытуемым соединением. б. Определение соединения тромбо цитов при помощи коллагена. Раствор ЛДФ заменяют раствором коллагена, взятого из бычьих сухожилий. в. Результаты. Были применены различные партии . по 20 крыс каждая. Каждая партия получала одну дозу испытуемого производного орально, причем то же самое производное давали в разных дозах 5-100 мг/кг. Значительная активность производных общей формулы I появляется при дозе 12,5 мг/кг, тогда как для сравнительных соединений А и В для получения такой же активности требуют- ся дозы 100 мг/кг. Результаты сведены в табл. 2 и 3, где показано процентное подавление соединения тромбоцитов, достигнутое по сравнению с контрольньм опы том, через 3 ч после обработки испытуемым соединением. Таблица. 2

Способ получения производных 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено

83,6

51,0

47,8 82,6 82,4

48,1 81,9

48,0 82,0

48,4

.48,7 83,0

47,6 82,7 82,8

48,0

48,4 83,1 О О

84,1

84,0

t 83,7

83,7 83,6 83,5 82,9 82,8 83,5 83,2 83,9 83,9 83,2 83,1 83,4 83,3 84,9 83,7

63,2

34,6 63,Й 35,5

Т а б л и ц а - 3 2. Противотромбозная активность испытуемых соединений изучена по ме тоду экспериментального тромбоза путем экстракорпорального кровообра щения. : У крысы, анестезированной путем интраперитонального введения пентобарбитала, обнажены левая яремная и правая внешняя сонная артерия. Шун составлен из одного центрального и двух боковых катетеров; белую нить из патрульного шелка вводят в центральную часть и крЪвообращение восстанавливается в течение 20 мин. После остановки кровообращения путем наложения зажима нить осторож но вытягивают и немедленно взвешивают. 1 .2 Средйий вес одной влажной шелковой нити по предварительному определению составляет 5-10 мг. Обработку проводят за 48, 24 и 2 ч до начала кровообращения по шпунту, Продукты вводят per os различными партиями, состоящими из 20 животных каждая, в виде суспензии в 10 мл/кг 5%-ного гуммиарабика в дозах 12,5, 25, 50, 100 и 200 мг/кг. В табл. 5 сведены результаты опытов с производными 1 и 3 общей формулы I и сравнительным соединением А, представленные в виде средних значений, вычисленных для каждой партии. Таблица 5