диентов приблизительно от 0,1 до 10 бес. % в расчете на общий вес состава Кроме того; соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые (т.е нетоксичные) соли проявляют исключительную и неожиданную антибактериаль ную активность in vitro. Для определения этой активности испытуемое соединение дают мышам, зараженным пато генными бактериями путем интраперито нального введения летальной дозы. Ис пытуемое соединение вводят многократ ными дозами подкожно. Количество бак терий меняется от однократного до пр близительно десятикратного количества по отношению к количеству, необходимому для гибели 1000 мышей в условиях проведения испытания. По окончании ис пытания активность соединения оценивают путем подсчета количества выживших животных из числа обработанных и выражают в процентах выживших животных. Соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые соли проявляют большую антибактериальную активность |п vitro по отношению, например к штаммам Staphilococus aureus, Esche richia coli, Klebslella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa. Антибактериальная активность in vivo соединений формулы И и их фармацевтически приемлемых солей обуслав ливает их ценность для борьбы с бактериальными инфекциями у илекопитающих, включая человека, особенно при парентеральном введении. Соединения .формулы II и их фармацевтически приемлемые соли найдут широкое применение для борьбь с инфекциями, вызванными грам-положительными и грам-от-. :рицательными бакте|эиями у человек. При применении соединения формулы II или его соли для лечения млекопитающих, в частности человека, соединение может быть введено одно или в смеси с другими антибиотиками и/или фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в соответствии с обычной фармацевтической практикой, Так, для парентерального введения, включающего внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное введение, готовят- обычно стерильные растворы активного ингредиента, рН растворов доводят до нужных значений, добавляя буфер. Для внутренних вливаний необходимо контролировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы раствор был изотоническим. Если предлагаемое соединение применяют для лечения человека, то суточная доза не отличается существенно от дозы других клинических пенамовых ан,тибиотиков. Подходящую дозу для данного человека определяет врач, выписывающий лечение, причем эта доза может меняться в зависимости от возраста, веса и реакции каждого пациента, а также от природы и интенсивности проявления симптомов болезни. Обычная суточная доза предлагаемого соединения составляет приблизительно мг на 1 кг живого веса. Однако в некоторых случаях необходимо применять дозировку, выходящую за указанные пределы. Примерь 6-Со-2(4-Окси-1,5- нафтиридин- 3-карбоксамидо) -2 - (f-гидроксифенил)ацетамидо(-2,2-диметил-3-) 5-тетразолилЗпенам. К раствору ,20 мл (О.,030 моль) триэтиламина в 50 «л гексаметилфосфорамида добавляют 2,85 г (0,015 моль) «-окси-Т ,5-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают 15 мин при 25С, затем добавляют 5 капель N-метиЛморфолина. Раствор охлаждают приблизи1ельно до добавляют ,kk мл (0,030 моль) этилхлорформиата. Смесь перемешивают 10 мин при 05 С, затем добавляют еще 1 , мл этилхлорформиата и перемешивают еще 10 мин.. К раствору полученного таким образом смешанного ангидрида добавляют при 05°С раствор, полученный из 6,65 г (0,015 моль) тригидрата-6- сО-2-амино-2-(4-оксифенил)-ацетамидо (-2,2-диметил-3-)5-тетразолйлЗпенама, 2,10 мл (0,015 моль) триэтиламина и 5Р мл гексаметилфосфорамида, Полученную смесь перемешивают 35 мин, В течение этого времени она медленно нагревается до 25°С. При -этой температуре реакционную смесь разбавляют 1000 мл воды и фильтруют через слой цеолита (диатомитовый кремнеземистый продукт). Фильтрат добавляют к 1000 мл воды, причем в процессе добавления фильтрата рН поддерживают равным 2,5 путем прибавления 6 н. соляной кислоты, вследствие чего твердое вещество выпадает в осадок. После перемешивания смеси при. температуре приблизительно в течение 15 мин осадок отделяют фильтрованием В атмосфере азота. Полученное твердое вещество промывают водой, затем эфиром, сушат и получают 3,7 г целевого соединения. Затем продукт очищают растиранием с ацетоном и последующей суш кой. Выход конечного продукта 3,6 г ., 5
П р и м е р 2. Натриевая соль (4-ОКСИ-1,5-нафти|эидин 3-карбоксамидо) -2- (1-оксифенил)-ацетамидо(-2, 2-диметил-3)5 тетразолил пенама.
Суспензию 6,0 г (4-окси--1,5-0 -нафти ридин-3 ка рбо ксамидо)-2-(-оксифенил)-ацетамидо(-2,2-диметил-3)5 тетразолил1пенама в 50 мл воды перемешивают при 25°С и медленно добайляют 1 н гидроксид натрия до постоян- 15 ного рН 7. Небольшое количество нерастворимого вещества отделяют фильтрованием, фильтрат лиофилизуют и получают указанную соль (6,6 г).
ИК-спектр продукта (СКВг-таблетка) 20 показывает полосы поглощения , 1770, 1655, 1575, 1550, , 1520, , Н70, НЗО, 1380, 1330, 1250,и 1210см.
ЯМР-спектр (в смеси 0, и ) показывает полосы поглощения 9,15-8,8 35 (мультиплету 2Н) ; 8,5-8,1 (мультиплет-,1Н); 8,1-7,7 (мультиплет, 1Н); 7,5 (дублет, 2Н);6,85 (дублет, 1Н); 6,15,8 (мультиплет, 1Н); -5,8-5, (муль- .типлет, 2Н); 5,2 (синглет, 1Н); 1-,6 30 (сйнглет, 1Н) и 1,0 (синглет, 1Н). Полосы поглощения выражены в м. д. (мил лионных долях) в низком поле от тетраметилсилана,
П р и м е р 3. Калиевая соль 6 D-2-(4-окси 1,5-нафтирийин-З-карбоксаммдо)-2-(- оксифенил)ацетамидо(-2-2диметил -3)$-тетразолилЗпенама.
Повторяют методику, описанную в примере 2, за исключением того, что вместо 1 н. раствора гидроксида натрия берут 1 н. раствор гидроксида калия. В результате получают калиевую соль (-гидрокси-1 ,5-нафтирИ(аин-3-карбоксамидо)2-(4-гидроксифе нил)ацетамидо(-2,2-диметил-З-)5-тетразолил пенама.,.
П р и м е р . 6 Гр-2-(3-Ацетилииидазолидин-2-он-1-карбоксидо)-2- (А-гидроксифенил) -ацетамидо (-2,2-диметил-. -3-)5-тетразолил пенам.
К раствору 3,5 г тригидрата 6- D-2-амино-2-(-гидроксифенил)ацетамидо (-2,2 диметил-3-)5-тетразолил пенама в 100 мл смеси тетрагидрофуран - вода (25:75) добавляют при при перемешивании триэтиламин до достижения рН 8,0. Затем к полученному раствору добавляют по частям в течение 30 мин 1,78 г хлористого 3-ацетилимидазоли-, дин-2 он-2-карбонила, поддержйвая все время рН 8,0 пугем добавления триэтиламина. После добавления хлорангидрида реакционную смесь перемешивают 15 мин при рН -7,5, затем добавляют 200 мл воды. Тетрагидрофуран удаляют отгонкой под вакуумом, затем рН оставшегося водного раствора доводят до 3,8 при помощи 6 н. соляной кислоты. Через 15 мин выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрованием и высушивают Получают 3,5,г неочищенного продукта, который суспендируют в воде и повышают рН до 8,0 при помощи 2 н. гидроксида натрия. Смесь перемешивают 15 мин, затем фильтруют. рН фильтрата доводят до 3,8 и твердое вещество отделяют фильтрованием. При этом получают 2,3 г (выход 53) целевого соединения. ЯМР-спектр (в растворе показывает полосы поглощения 8,3 (мултиплет, 1Н); 8,9 (дублет, 1Н); 7,3 (дублет, 6,8); (дублет, 2Н); ,2 (мультиплет, 5Н загрязнения); 3,7 (синглет, Н); 2,k (синглет, ЗН); 16 (синглет, ЗН) и 1,0 м. д. (синглет, ЗН), в низком поле от тетраметилсилана.
ИК-спектр продукта (в минеральном масле) показывает сильные полосы поглощения 1780, 1730 и 1660 .
П р и м е р 5. 6-СО-2-(3-Метилсульфонилимидазолидин-2 он-1-карбоксамидо(-2-(-оксифенил)ацетамидо(-2,2-диметил- 3- ) 5 -тетразо ли лЗпенам.
Указанное соединение получают с б7%-ным выходом путем ацилирования тригидрата 6- в-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо(-2,2-диметил-3)5-тетразолил пенама хлористым 3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-карбониломпо способу, описанному в примере 1. ИК-спектр продукта (в минеральном масле) показывает, сильные полосы поглощения 1780, 1730, 1660 и 1160 см . ЯМР-спектр (в растворе /С0з/2.50) показывает полосы поглощения 9,0 (мультиплет ; 8,2 (мультиплет)f .7,6 /(дублет) ; 7 8 (дублет) ;6,8(дублет); 5,7 (мультиплет); 3,9 (синглет); 3, (синглет); 1,6 (синглет) и 1,0 м. д. (синглет) в низком поле от тетраметилсилана .
П р и м е р 6, (Имидазоли-. , ДИН-2-ОН-1 -карбоксамидо) -2- ((-оксифенил)-ацётбмидо(-2,2-диметил-3-)5-тетразолил пенам.
Указанное соединение получают почти с полным количественным выходом путем ацилирования тригидрата 6-| 0-2-амино-2-(4-оксифенил)-9цетамидо(2, 2-диметил-3-)5-тетразолил1пенам хлТэ- 5 РИСТЫМ имидазолидин-2-он-1гкэрбонилом по способу, описанному в .примере 1, за тем исключением, что вместо триэтиламина применяют 2 н. гидроксид натрия.ИК-спектр продукта/ (в мине- 10 ральном масле) показывает сильные полосы поглощения 17бО, 1730, 1680 и 1660 ЯМР-спектр (в /CCb/2.SO) показывает полосы поглощения /, (дублет, ЗН); 6,8 (дублет, 2Н); 5,7 (уши-15 ренный синглет, ЗН); 5,3 (синглет, 1Н); 3,8 1(уширенный синглет, 2Н); 3,5 (уширенный синглет, 2Н); 1,7 (синглет, ЗН) и 1,1 (синглет, ЗН) м.Дд. в низком по-.; ле от тетраметилсилана. 20
Получение Ц-гидрокси-1,5-нафтиридин-3 карбоновой кислоты.,
А. Диэтил-2-(/3-пиридиламино/-метилен)малонат. 25
Смесь 23,5 г (0,25 моль) 3-аминопиридина и З г (0,25 моль) диэтил-2-(этоксиметилен)-малоната перемешивают при 155с в течение одного часа. Смесь охлаждают до 25С, после чего зо она затвердевает. Твердое вещество толкут пестиком и получают 6,5 (выход 98) диэтил-2-(/3-пиридиламино/ /метилен)-малоната.
B.Этил- -гидрокси-1,5 нафтиридин-3-карбоксилат.
Смесь 2б5 г дифенила и 735 г дифенилового эфира нагревают при , затем добавляют сразу весь полученный ранее диэтил-2-(/3-пиридиламино/мети(лен)-малонат. Температуру реакционной смеси поддерживают равной до прекращения выделения этанола. Затем смесь охлаждают до и образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Его обильно промывают гексаном и. сушат. При этом получаютv40,5 г (выход 75) этил- -гидрокси-1,5-нафтипиридин-3-карбоксилата.
C. -Окси-1,5-нафтиридин-З-карбоновая кислота.
К раствору 8,0 г (0,2 моль) гидроксида натрия в 200 мл воды добавляют 20,0 г (0,0917 моль) этил- -окси- ,5-нафтиридин-3-карбоксилата. Смесь нагревают с обратным холодильником 6 ч, затем горячий раствор обрабатывают обесцвечивающим активным углем и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают доэ 25С и подкисляют до рН 3,6 соляной кислотой. Затем смесь охлаждают на ледяной бане.в течение 15 мий и осадок отделяют фильтрованием. Полученное TBepijpe вещество промывают водой, затем эфиром, затем ацетоном и высушивают. При этом получают 11,2 г (выход 6) «-окси-1,5-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.
-во-сл-ся-со-у,,. ия-сося-оо- JS 4-Яо-СеИ«-от-оо 12 i5- 6,25 -CO-N ИН
:-Со- i
C -CjK-CO2$-ао-тГ -сося,
вя -
0.78
3,12 0,78
25
12,5 50 3,12 1.56 6,25
-do- о
i-HJ - CeHl- 9t - CO1Ш - 00 - Tjf - «Ol-. «Я
CeHa- jM-Co- лвм
ИН-СО- omrAwrtMM)
200 ioo too CeHe-OH-ido l Д (efatttiimtMfM} 200 200 /2Л(Г7« ЯРЛН-%00 (умг1ш«ммм)
Сввв-9я- зо „
ibi-co-cfc-s-(., - W
(tfttSttMimu )
Я
| 1«0в В4-СН-СО.-о
20б
ин-со-ми
((Л|ГММ«). Формула изобретения Способ получения ацилированных изводных 6-амино-2,2-дйметил-3-(5разолил)пенама общей формулы I но-ЧбУ гД- ч-. ъ - янсог ТГГ Гснз где Z - группа
Продолжение таблицы
3,123,t2
2,5
too100
too
25
200
50
200200
too
25
200
200 200 100200 W , - . в кото1)ри Z - водород, алканоил С2.-С, алкилсульфенил С -С, или его щелочных солей, о т л и ч аю щ и и с я тем, что, соединение формулыI N HN-N подвергают ацилированию ангидридом t-оксинафтиридин-З-карбоновой кислоты или имидазолидин-2-он-1-карбонилгало13961562Н
генидом, или его 3 ациальным, или 3- 1. Патент США If 3720665,
-алкилсульфонильным производным с по-кл. С 07 d 99/16, 1973. следующим выделением продуктов в сво- 2. Патент США Vf 37Q5160,
бодном виде или в виде щелочной соли.кл. С 07 d 99/16, 1972. Источники информации,перимента в органической химии. М., принятые во внимание при экспертизе Химия, 1968, с. 510.
,,-
