Способ получения производных пиримидилхиназолина или их солей (его варианты) Советский патент 1983 года по МПК C07D403/14 A61K31/496 A61K31/517 A61P9/12 

;

ii

2

имеют указанные значения

нный промежуточный продукт

vSj-Бг

v 1

где R , R и R имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с соединением

NH,

cbijO Sr

где X - хлор или бром, в среде растворителя или диспергатора, и выделя пт целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

li Способ получения пиримидилзгингьзолинов общей ф,. . . : Rt..: где R и Rj - водород, С -Cj-алкил, Cjj-Cg-алкенил, Су-С -циклоалкил, . t 3водород, C -Cg-алкил С2-С -айкенил, фенил, . .бензил, бром, нитро, амино, С -С2 алкилкарбониламино в алKHJibHOM радикале или. ,, 1или их солей, о т л и ч а ю ц и и е с я тем, что пипёразин . формулы .-. HN mi Jподвергают взаимодействию с соединением формулы УНг где X - хлор, или бром, и полученный промежуточный продукт ЗЩг N подвергают взаимодействию с соединением формулы. %f VS-Kf . ч roe HaR - хлор, R N fig 3 имеют указанные зна1со .чения, в среде растворителя или диспергатсфа, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 2 Способ получения пиримидилхиназолинов общей формулы . -СЛо. сд ю 1 . .,где R2 водород, С -С -алкил, ел С -С -алкенил, Су-С;,циклоалкил, 00 Кч водород. С,-С -алкил, Cj-C -алкенил, фенил, бензил, бром, нитро, сшино, С,-С2-алкилкарбониламкно в алкильном рада1кале илиформил, о т л и ч аи щ и йили- их солей, тем, что пиперазин общей 4юрс я мулы нкПын V-У подвергают взаимодействию с соединением формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидилхиназолина формулы , W .ДоД ЛоПводород, С -С -алкил, и R. С -С -алкенил, С -С цикЛоалкил, водород, ,-алкил, Со-С -алкенил, фенил, бензил, бром, нитро, амино, С -С2-алкилкар-15 бониламино в алкильном радикале или формил, или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами, и могут найти применение в медицине. Известен способ получения производных аминов взаимодействием галогензамевденньох и аминов в среде растворителя Г13. Известны производные 4-амино-6,7-диметоксихиназолина, обладающие фармакологическими свойствами, а.именно обладают способностью понижать кровяное давление 23. Цель изобретения - получение новых производных пиримидилхиназолина формулы,, которые обладают улучшенной биологической активностью. Указанная цель достигается тем, что пиперазин общей формулы 35 HN NH

подвергают взаимодействию с соединением формулы I г и ф п не гд в то в чт по не

R, и R. имеют указанные

где R. значения лнг ( 1,1) iHiO-4ATsr« -x .... 1 . е X - хлорили бром, полученныйпромежуточный продукт рмулы ЗШг (iH.o vV : H30-U.. ( двергают взаимодействию с соединием формулы - - О зуЧч-Кг , С ) ± На€ - хлор, R;,, R 2 и R J имеет указанные значения, реде растворителя или диспергаа, и выделяют целевой продукт вободном виде или в виде соли. Указанная цель достигается тем, пиперазин общей формулы HN NH вергают взаимодействию с соедиием формулы ЗуЧ-Вг И полученный промежуточный продукт формулы V4-: R2 и Rj имеют указанные знагде R, чения, подвергают взаимодействию с соединением формулы йНзОЧЛта Х где X - хлор или бром, в среде растворителя или диспергатора, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Для получения кислотно-аддитивных солей с соединениями формулы I используют неорганические и органические кислоты, например хлористый водо род, бромистый водород, нафталиндисульфоновую кислоту (1,51 фосфорную азотную, серную, щавелевую, молочную винную, уксусную, салициловую, бензо ную, муравьиную, пропионовую, триметилуксусную, диэтилуксусную, мало вую, янтарную, пимелиновую, фумарову малеиновую, яблочную, сульфаминовую фенилпропионов1по,глюконовую, аскорби новую, изоникотиновую, метансульфоно вую, « -толуолсульфоновую, лимонную или адипиновую кислоты. Предпочтительно применяют фармацевтически при годные кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли получают обычным способом, смешивая компоненты в пригодном разбавителе или диспергаторе. В качестве последних мож но использовать, например, эЛиры, во ду, спирты, углеводородьт и т.д. Соединения формулы 1 и их фармацевтически пригодные кислотно-аддит ные соли обладают превосходными фар макологическими свойствами. Они, в частности, оказывают понижающее кро вяное давление действие, благодаря чему их можно использовать для лече ния гипертонии. Соединение формулы 1 имеют большое превосходство над известньлми соединениями. Пример 1. К раствору 5 г безводного пиперазина в 50 мл диокса на добавляют 2,5 г 2-хлор-4-амино- , -6,7-диметоксихиназолина и смесь в чение 12 ч наг ревают до . Затем концентрируют, остаток растворяют в воде и соляной кислотой доводят до значения рН 2,5. Кислый водный раствор экстрагируют хлористьз метиленом, затем водную фазу подщелачивают натровым щелоком. Вьшадает осадок, который перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-пиперазинил-4-амино-6,7-диметоксихиназолин. Выход 85% от теоретического. Температура вспыижи 235.С. 2,9 г 2-пиперазинил-4-амино-6,7-диметоксихиназолина в 50 мл этанола, 4 г поташа к 2,2 г 1,3-диметил-5-нитро-6-хлорпиримидиндиона- 2,4 в течение суток перемешивают при комнатной температуре. Затем отсас4;вают и остаток растворяют в 20 мл 0,5 н, соляной кислоты. Опять отсасывают, остаток суспендируют в водном содовом растворе, отсасывают и перекристаллизовывают из водного диметилформамида. Получают 4- 4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил -1- 1,3-диметил-2,4-диоксо-5-нитро-пиримидин-6-ил -пиперазин. Т.пл. . Вычислено,%:С 50,8;Н 5,1 ;М 23,7, ° Найдено,%:С 50,ЗД 5,1N 23,5; О 20,4. Выход 87% от теоретического. Применяемый в качестве исходного продукта 1,З-диметил-5-нитро-б-хлорпиримидиндион-(2,4) получают следующим способом. К 50 мл концентрированной серной кислоты при 15С по порциям добавляют 17 г 1,3-диметил-6-дйметнл-б-хлорпиримидиндиона-(2,4). Затем охлахдают до 3-5®С и к смеси медленно при размешивании по каплям добавляют 17 мл дымящей азотной кислоты. Затем перемешиваемый раствор выливают на лед, при этом выпадает полутвердый осадок. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу сушат над сульфатом магния и раствор при концентрируют в вакууме, полученном с помсягдзю водоструй- / ного насоса. Остается масло, которое через короткое время твердеет. Вещество перекристаллизовывают из лигроина (уксусного эфира К Получают 1,3-диметил-5-нитро-6-хлорпиримидиндион- 2,4 .Выход 95% от теоретического. Температура вспьаи-ки 92 С. Применяемый в качестве исходного вещества 2-пиперазинил-4-амино-б,7-диметоксихиназолин получают следующим способом. Пример 2.К смеси из 30 г пиперазина и 500 NUI толуола добавляют 20 г 1,3-диметил-б-хлорпиримидиндиона- 2,4 и смесь в течение 3 ч кипятят с об атннм холодильником. Затем отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Получают 1,З-диметил-6-пиперазинилпиримидиндион-12,4/. Выход 75% от теоретического. Температура вспьцчки 117°С.

2,4 г 2-хлор-4-амино-б,7-диметоксихиназолина, 4,5 г 1,3-диметил-6-пиперазинилпиримидиндиона- 2,4 и 50 1ИЛ этанола в течение 8 ч при нагревают J автоклаве. Затем охлаждают смесь и концентрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Остаток растворяют в воде и затем перекристаллизовывают из днметилформамида. Прлучгшт 4- 4-амино-б,7-диметоксихинаЗОЛИН-2-ИЛ -1- 1,3-диметил-2,4-дкоксопиримидин-б-ил -пипераэин, Т.пл. ..

Вычислено,%:С 5б,2;Н 5,9,N 23,0; О 15,0.

С2оН25«704

Найдено,%:С 56,0, Н 6,0; N 23,0, О 14,7.

Выход 81% от теоретического.

П р и ме р 3.5,2 г.4- 4-амино -б,7-лиметоксихиназолин-2-ил -1-1,3-дибутил-2,4-диоксопиримидин-б-ил -пиперазина растворяют в 20 м ледяной уксусной кислоты. Затем ;

при охлаждении льдом по .каплям добавляют смесь из 1,7 г брома и 20 м ледяной уксусной кислоты. Затем в течение 2 часов перемешивают при Комнатной температуре.Отсасывают и перекристаллизовывают из этанола. . Получают гидробромид 1- 4-амино-б,7-диметоксихиназ.олин-2-ил -1-1,3-дибутил-2,4-диоксо-5-бром- . пиримидин-б ил -пиперазина. Т.пл. выгче разложение.

Н 5,5;в 23,

Вычислено,: С 46,5; 14,б; О 9,5

N

С2бН5,Вг.2М,0

I

Найдено,%:С 46,7;Н 5,3; в 23,5; N 14,7; О 9,8.

Выход 61% от теоретического.

Пример 4. К смеси из 24 мп ацетангидрида и 12 мл муравьиной кислоты добавляют 5,6 г 4- 4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил -1- 1,З-дициклогексил-2,4-диоксопиримидин-б-ил -пиперазина, и смесь в течение 5 ч перемешивают при С80°С1 Затем концентрируют в вакууме, полученном с помордью водоструйного наcoca. Остаток обрабатывают О,5н. натров1лм щелоком, отсасывфот и перекристаллизовывают из диметилформамида. Пс учают 4- 4-амино-6,7-димётоксихиназалин-2-ил -1- 1,З-дициклогексил-2 ,4-диокср-5-формилпиримидин-б-ил -пипёраЗИН. Т.пл. после разложение.

Вычислено,%;С 62,9;Н 6,9JN 16,6, О 13,5.

. C3iH.

Найдено,%: С 62,8; Н 6,6|N 16,5, О 13,2.

Выход 81% от теоретического.

Пример 5. 4,7 г 4- 4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил -1- 1,З-диметил-2,4-диоксо-5-нитропиримидин-б-ил -пиперазина суспендируют в 300 мл этанола, добавляют 0,4 г палладиового угля 110%-ныа| и смесь в течение 20 ч гидрируют прикомнатйой температуре и нормальном давлении, взбалтывая с водородс 1. Затем отсасывают, остаток немедпеннр растворяют в горячем диметилформамиде и раствор диметилформамида еще в. горячем состоянии отфильтровывают от катализатора. Затем раствор диметилформамида к-онцентрируют в вакууме полученном с помощью водоструйного насоса, и остаток перекристаллизовывают из водного диметилфо мамида. Получают 4- (4-амино- -6,7-диметоксихинаэолин-2-ил -1- 1,3-диметш1-2,, 4-диоксо-57амкнопиримидин-6-ил-)-пипе« Разин. 1. пл. 327 С.

Найдено,%; С54,0; Н €,I;N 25,0;

014,7.

Вычислено,%:С 54,3 Н 6,9;N 25,3/ Р 14,5.

1Зыход 78% от теоретического.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие вещества табл. 1

я 2 . Л :. . . .. .

т а б л и IV а 1

ИНг , ,

ii

сн

325

н.

Н

297 314

331

-СН2319322

328

316 324

Продолжение табл. 1,

Та блица