Способ получения производных 1-фенокси3-аминопропан 2-ола Советский патент 1975 года по МПК C07C93/10 

1

Настоящее изобретение относится к -сйособу получения производных 1-фенокси-З-амннонропан-2-олов, которые обладают биологической активностью и могут ноэтому найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения нроизводнЫх

-сн сн-с1-фенокси-3-амйНопронан-2-ола общей формулы I

Q -0-CH -CH-CH -NH-X

ОН

где X - группа -СНо-СНо-СН-т

ядро фенила-1 может быть замещено оДнО-, дву- или трехкратно алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоал.кетшлом, алкоксилом, фенилом, хлором или бромом, или группой -NiRiR2, где Ri - алкил или аЦил, R2 - водород или алкил, заключающийся в том, что 1-фенокси-3-аминопропан-2-ол подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Y-X, где X имеет вышеуказанные значения, Y - галоген, причем в случае, если X - группа формулы (а), то Y также -ОН, OR или ONa, с последующим выделением целевого продукта известным способом, обладающих биологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных 1-фепоксиЗ-ами.нонропан-2-ола общей формулы I, где X - группа

-СН-СН:г-СН-г Ч

I СК,,

i Ч

и фенильное ядро 1 может быть замещено одно-, дву- или трехкратно алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкоксилом, алкенилоксилом, алкинилоксилом, фенилом, га.тогеном или группой -NRiR2, где RI - алкил или ацил и R2 - водород или алкил.

Такие вещества отличаются от известных наличием метильной группы в боковой цепн,

что сообщает предложенным новым соединениям более высокую биологическую активность по сравнению с ближайп1р;ми аналогами, указанными выше.

Согласно изобретению описывается способ получения производных 1-фенокси-З-аминопропан-2-ола общей формулы I или их солей, заключающийся в гидрировании соединений общей формулы II, III или IV

О - CHz СН- СН,-КН- С

I iil

ОНСНь о

O-CH -C-CH -NH-С СН-С

о

fiVo-СНг-С-СН.г-Ш1 .V /IIIi

ОСИ., он м

L; и

о г

СН,

III

IV

Заместители фенильного ядра I имеют, в частности, Следующие значения:

ал.кил с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, трет-бутил;

алкенил, содержащий до 6 атомов з глерода, преимущественно винил, аллнл, металлил, кротил;

алкииил, содержащий до 6 атомов углерода, например пропаргнл;

циклоалкил, содержащий 5-8 атомов углерода, преимущественно циклопентил и циклогексил;

циклоалкенил, содержащий 5-7 атомов углерода, преимущественно циклопентенил;

алкоксил, алкенило.ксил и алкияилоксил, содержащий в каждом случае до 5 атомов /глерода, преимущественно метокси-, этокси-, лропо-кси-, бутокси-, аллилокси-, металлилэксИ, пропаргилоксигрунпы; галоген, преимущественно бром или хлор.

Алкилостатки для Ri и Rg преимущественю имеют 1-2 атома углерода.

Ацилостатки для R, преимущественно потучаемые от ароматической или алифатиче:кой ка-рбоновой кислоты, арил- или алкил;амещенный карбоннлостаток, содержащий (О И ато.мов углерода, например формил, щетил, пропионил, бутирил, бензоил, нафтил, эенилацетил, лучше ацетил или бензоил.

Гидрирование проводят известными мето;ами.

Так, для гидрирования применяют комлексные гидриды металлов, например алю огидрид лития, боргидрнд натрия и другие. еакцию проводят в известных для гидридов словиях, обычпо в смеси спирта с водой при

комнатной или повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником. Гидрирование в некоторых случаях осуществляют с применением .катализатора, например нav лaдия на угле.

Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде или переводом в соли с помощью неорганических или органических кислот, например хлористоводородной, бромисто:водородной, фосфорной, серной, щавелевой, молочной, винной, уксусной, салициловой, бензойной, лимонной или адипиновой кислот.

Целевые продукты можио выделять в виде продуктов конденсации соединени общей формулы I с альдегидом формулы Rs-СОН, где Rs - водород или низший алкилостаток с 1-4 атомами углерода, т. е. в виде их оксазолидинов общей формулы

СК.,ОН

I

N-CH--CH-i-CHСН.г

L

L

К

о Кг

где R.3 имеет вышеуказанные значения.

Соединения общей формулы I можно выделять и в виде рацематов или оптически активных антиподов.

Цример I. 3,6 г 1-(2-никотиноил-1-метилвиниламино)-З-(о-этоксифенокси) - пропанола растворяют в 40 мл метанола и 10 мл воды, затем добавляют 2,0 г боргидрида натрия, после чего смесь 3 час размешивают нри комнатной температуре, добавляют по порция еще 3,5 г боргидрида натрия, 13 час размешивают при 70°С, смесь концентрируют в вакууме (приблизительно 10-14 торр) остаток растворяют в 60 мл воды и 60 мл хлороформа, хлороформную фазу отделяют водный раствор еще дважды экстрагируют хлороформом, хлороформный раетвор нромы вают водой, высушивают с помощью сульфата натрия и концентрируют в вакууме (около 10-:14 торр). Образовавшееся масло растворяют в разбавленной соляной кислоте раствор трижды экстрагируют бензолом, после чего .кислую водную фазу подщелачивают содой и трижды экстрагируют хлороформом. Хлороформиый раствор промывают водой, высушивают и концентрируют в вакууме (около 10-14 мм рТ. €Т.). Таким образом получают 1-(3-р-пиридил3-о,кси-1- метилпропиламино) - 3-(о-этоксифенокси)-пропан-2-ол IB виде густого желтого масла. Вычислено, %: С 66,7; Н 7,8; N 7,8. CzoHsgNoO.t. Найдено, %: С 66,8; Н 7,9; N 7,5. Выход 4,9 г (68°А от теоретического количества) . Требующийся исходный продукт можно получить следующим образом. 2,1 г 1-амино-3-(о-этоксифенокси)-пропан-2ола вместе с 1,6 г ннкотиноилапетона растворяют в 30 мл этанола и 3 час разогревают с обратным холодильником с добавлением 1 капли муравьиной кислоты. Затем концентрируют в вакууме (около 10--14 лтм рт. ст.). Образуется масло, вскоре отвердевающее. После однократной перекристаллизации нз толуола получают с 91%-ным выходом N-(2никотиноил-1-метнлвинил) - 3 - (о - этоксифенокси)-2-оксицропиламин; т. пл. 111°С. Вычислено, %: С 67,4; Н 6J; N 7,9. C2oH24N2O4. Найдено, %: С 67,1; Н 6,5; N 8,0. Необходимый исходный продукт--нккотиноилацетон-мол но получить путем основной конденсации этилового сложного эфира никотиновой кислоты и абсолютного аи,етона общеизвестным способом. НеобходиФ1ый в качестве исходного продукта 1-амино-3-(о-этоксифенокси) - процанол-2ол Л1ОЖНО получить следующим образом. 20 г 1-(о-этоксифенокси)-2,3-ЭПОксипропана (полученного из о-этоксифенола и эпихлоргидрина в присутствии поташа п ацетона; т. кип. 135-140°С (3-4 мм рт. ст.) растворяют в 200 мл метанола, затем добавляют 150 мл жидкого аммиака и 5 час размец.1ивают в автоклаве при 70°С. Затем концентрируют, остаток растворяют в толуоле, дважды экстрагируют разбавленной соляной кислотой, водную кислую фазу отделяют, подщелачивают, трижды экстрагируют толуолом, соединенные толуольные фазы концентрируют. Твердый остаток перекристаллргзовывают из бензола. Образуется Ьа-мино-З-(о-этоксифенокси)-пропан-2-ол, Выход 86% от теоретического количества; т. пл. 9р°С,. 2. Аналогично способу примера Пример 1 путем восстановления 1-(2-никотиноил-1метилвиниламино) -3 - (ге - бутоксифенокси) процан-2-ола бортидридом натрия получают 1-(3-р-пиридил-3-окси - Г - метилпропиламино)-3 - (/г-буто.ксифенокси)-пропан-2-ол (вязкое масло). Вычислено, %: С 68,4; Н 7,8; N 7,3. CasHogNaO. Найдено, %: С 68,5; Н 7,8; N 7,3. Необходимый исходный продукт можно получить след}ющим образом. 4,8 г 1-амино-3-(п-бутоксифенокси)-пропан2-ола растворяют в 60 мл не содержащего воды бензола, добавляют затем 5,7 г не содержащего воды поташа. В эту смесь медленно добавляют с охлаждением и размешиванием смесь 4,4 г 2-никотиноил-1-метилвинидхлорид хлоргидрата (полученного из натркевой соли никотиноилацетона, который вначале хлористоводородным газом переводят в хлоргидрат свободного никотиноилацетона, а затем хлористым тионилом в никотиноилметилви.нилхлоридхлоргидрат) в 50 мл не содержащего воды бензола и после этого 24 час перемешивают при комнатной температуре. Затем отсасывают, остаток растворяют в воде, бикарбонатом натрия подщелачивают, раствор многократно экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты концентрируют в вакууме (около 10-14 мм рт. ст.) вместе с первоначальным бекзолыгым фильтратолт. После многократной перекристаллизации получают 1- (2-никoтинoил-l-мeтилвиниламино)-3-(;г-бутоксифенокси) - пропан-2ол; т. пл. 124°С. Вычислено, %: С 68,8; П 7,3; N 7,3. .... Найдено, %; С 68,6; Н 7,1; N 7,2. Выход 5,6 г (73% от теоретического количества) . Натриевую соль никотиноилацетопа можно получить из этилового сложпого эфира никотиновой кислоты и не содержащего воды ацетона в присутствии этилата натрия известным способом. Пример 3. 7 г (-)(2-нпкотиноил-1метилвинил) -3 - (о -этоксифенокси) - 2 - оксипрониламина (левовращающего - 70°) растворяют в 70 мл спирта, разогревают до 80°С и при этой температуре маленькими порциями добавляют в течение 2 час 3,8 г боргидрида натрия, после чего продолжают разогревать при 80°С. Смесь концентрируют в полученном водоструйным насосом вакууме. Остаток растворяют в 50 мл воды и 50 мл хлороформа, хлороформ1р/ю фазу отделяют, водный раствор еще дважды экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор высушивают с помощью ульфата натрия и концентрируют в полученном водоструйным насосом вакууме. Из образовавшегося масла в вакууме при ,1 мм рт. ст. до переходной температуры 134°С отгоняют незначительные примеси-. Маслянистый остаток перегонки растворяют в несодержащем воды толуоле, затем добавляют органический уголь (на кончике шпателя), фильтруют через двойной фильтр, фильтрат концентрируют в полученном водоструйНЫ.М яасосом вакууме, образовавшееся адасло высушивают в вакууме при 60°С. Получают (-)-1-:р-пиридил-3 3-(о - этоксифенокси) - 2оксипропиламияо -бутанол (I) (.левовращающий) в виде густого масла; выход 78%. Коэффициент оптического враш,ения -7°. Вычислено, %: С 66,7; Н 7,8; N 7,8; О 17,8. Найдено, %: С 66,7; Н 8,0; N 7,9; О 17,7. Необходимый исходный продукт можно получить следуюш.им образом. 4,2 г (-)-1-амино-3 - (о-этоксифенокси)прапан-2-ола (левовраш;ающего) р астворяют в 30 мл этанола, затем добавляют 3,3 г никотиноилацетона, затем смесь 4 час разогревают с обратным холодильником, добавив 1 каплю муравьиной кислоты в качестве катализатора. Прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, полученном водоструйным насосом. Образуется быстро отвердевающее маело. Твердый продукт перекристаллизовывают из толуола. Образуется {-)-1-{2-никотиноил1-метилвиниламино)-3 - (о - этоксифенокси) пропан-2-ол (левовращающий); т. пл. 94°С. Вычислено, %: С 67,4; Н 6,7; N 7,9. C2oH24N2O4. Найдено, %: С 67,1; Н 6,7; N 7,8. Выход 5,9 г (83% от теоретического количества) .

СНг-СН-С Ьг Н-С11-СН- -СНон4-ОС8Н,7 2-|циклопентил 2-С(СНз)з 2-0-СН2-СН СН2 3-Ы(СНз)2 2-циклагек€ил 4-СНз-СО-Н 2-0-СН2-С 3,4,5-(ОСНз)з 3-ОСНз 2-ОСНз, 4-СН2-СН СН2 2-СН2-СН СН2 2,3-(ОСНз)2 2,6-(ОСНз)2 4-ОСзН7 4-С1, 2-NH-СО- 2,4,5-(СНз)з 2-СН2-СН / -n ni СН-СНз4-С1, 5-СНз, 2-изо-СзНт

oil

СИ, Необходимый (-)-1-аМино-3-(о-этоксифенокси)-пропан-2-ола (рацемат) раствопяют в 295 мл изопропанола, затем добавляют раствор 7,1 г +(+) Винной кислоты в 100 мл изопропанола; выпадает объемистый белый осадок. Белый продукт отсасывают, тщательно промывают изопропанолом и высушивают в вакууме. Образуется 26,7 г тартрата (95% от теоретического количества) 1-амино-3-(оэтоксифенокси)-прО:пан-2-ола с коэффициентом оптического вращения +12°. Эти 26,7 г тартрата трижды перекристаллизовывают из смеси 40 частей диметилформамида с 10 частями воды. Получают левовращающ.ий тартрат 1-а.мино-З - (о - этоксифенокси)-пропан-2-ола (2 моль амина иа .1 моль винной кислоты) с коэффициентом оптического вращения -1°С (т. пл. 201°С). 4 г соли в виде мелкого порошка взвешивают с 60 мл диоксана, затем при комнатной температуре (тепло реакции отводят охлаждением) 0,5 час пропускают аммиачный газ, далее отсасывают от нитрата аммония, диоксановый фильтрат концентрируют в вакууме. Твердый белый остаток перекристаллизовывают из лигроина. Образуется левовращающий (-)-1-амино-3- (о-этоксифенокси) - пропан-2-ол; т. пл. . Выход 2,6 г (88% от теоретического количества; вычислено относительно левовращающего тартрата); коэффициент оптического вращения -5°. Соответственно примерам 1-3 получают приведенные ниже соединения (масло). 4-Вг, 2-С1 2-OCH-C, СН., Предмет изобретения соб получения производных 1-феноксионропаН-2-ола общей формулы I V-O-CH -CH-CH -lill-X I - группа

-сн-сн-сн

I k У

сн., он к

ядро фенила I - может быть замещено одно-, дву- или трехкратно алкилом, алкенилом, ал fl -0-CH2 CH-CHo-NH-C CH-C-t

/I1 II L У

fTVo-CHi-C-CH -NH-C CH-C-r

/II1ч k- JJ

/TVo-CHv-C-CH.-KH-C-CH -CH-r известными методами с последующим выделением бом в виде основания или соли,

кинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкоксилом, алкенилоксилом, алкинилоксилом, фенилом, галогеном или группой -NiRiR2, где RI - алкил или ацил, R2-водород или алкил,

или их солей, отличающийся тем, что гидрируют соединения общей формулы II, III или IV

онсн, о N

И

оСН о N

ш

он Ч

1 сн..

IV целевого продукта известным спосо