Способ получения 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C93/06 C07D239/24 

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопро пана, обладающих ценными терапевтиче кими свойствами. Основанный на известной реакции алкилирования аминов 13 предлагаемый / способ позволяет получить новые соеди нения, обладающие лучшими свойствами чем известные соединения подобного действия. Предлагается способ получения новых производных 1-фенокси-З-аминопропан-2-ола обшей формулы 1 /TVo-CH,- CH-tH.-NH-X ОН где X - радикал формулы (а) или (б) -е- CH-CY tH, о , tH, -01-ен.-сн U) ш, он 1ч„Лсн, фенильное ядро 1 может быть замещено одно-,двух- или трехкратно алкилом с 1-4 атомами углерода, алкенилом ил алкинилом, каждый с 3-6 атомамн угле рода, циклоалкилом или циклоалкенилом до величины кольца в 5-8 атомов угле рода, алкокси с 1-8 атомами углерода, алкенилокси- или алкинилоксирадикалоМ, имеющим каждый 3-5 атомов углерода. фенилом, галоидом или остатком -KsS, где -алкил с 1-4 атомами углерод иди ацил, имеющий до 11 атомов угле-. родами TRj- водород или алкил, имеющий до 4 атомов углерода, и)1и их солей. Заместители фенйльного ядра I MoVyb быть одинаковыми или различными. Согласно изобретению к соединениям формулы 1 относятся возможные(отереоизомеры и оптически активные соединения и смеси этих соединений, .в часЬ- ности рацематы. Заместители фенильного ядра I имен, в частности, следующие значения алкил с 1-4 атомами углерода, напри мер метил,этил,пропил, трет-бутил алкенил с 3-6 атомами углерода, предпочтительног винил, аллил, металлил, кротил; алкинил с 3-6 ато(ами углерода, например пропаргил, циклогшкил с 5-8 атомами углерода в кольце, Тгрецпочтительнй циклопентил и циклогексил/ циклоалкенил- с 5-8 атомами углерода

В кольце, предпочтительно циклопентенил алкокси с 1-8 атомами углерода, алкенилокси и алкинилокси, каждый максимально с 5 атомами углерода, предпочтительно метокси, этокси, н- и иэопропокси, бутокси, н-пентилокси,ноктилокси, аллилокси, металлилркси, пропаргилокси , бензилокси; галоидрад кал, предпочтительно фтор, хлор или бром; алкильные остатки для Т или Т содержат предпочтительно 1-2 атома углерода.

Под ацильным остатком для TJj подразумевается карбонильный остаток максимально с 11 атомами углерода, замещенный арилом или алкилом, производный от ароматической или алифатической карбоновой кислоты, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, нафтоил, фенилацетил, но предпочтительно ацетил или бензоил,

(Для образования солей с соединениями общей формулы 1 пригодны неоргЪнические и органические кислоты, например хлористоводородная, бромистоводрродная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, адипиновая или нафталин-1,5-дисульфокислота.

Способ согласно изобретению заключается в том, что соединение общей формулы П

,- ЫН,

I ОН

Ч.../

где фенильное ядро имеет приведенные выше заместители,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

Y-X

При этом X имеет указанные значения и У означает галоид, в частности хлор или бром, и если X означает

СН, t-j

о ,

то У может также означать и -ОН, -ОК или -ОМа.

Взаимодействие осуществляется в подходящем растворителе или диспергаторе Такие растворители или диспергаторы представляют собой, например, ароматические угловодороды, например бензол, толуол, ксилол, кетоны, например ацетон, метИлэтилкетон, галогенированные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, ;:лористый метилен, простые эфиры, например тетрагидрофуран и Диоксан, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, третичные амиды кислоты, например диметилформамид и N -метилпирролидон. В качестве раство- рителей применяют, в частности, полярные растворители, например спирты. Подходящими спиртами являются, например, метанол, зтанол, изопропанол, трет-бутанол.

Реакцию осуществляют при температуре от 20С до температуры дефлегмации применяемого растворителя или диспергатора. Во многих случаях реакция осуществима уже при нормальной температуре.

Если X означает радикал формулы (а), то можно ускорить реакцию путем добавки кислоты, предпочтительно хлористоводородной.Примерами других подходящих кислот являются карбоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, сульфокислоты, например бензоилсульфокислота, п-тОлуолсульфокислота, минеральные кислоты, например серная и фосфорная. Если применяют соединение общей формулы Ш, где , то каталитические количества кислоты, например уксусной или муравьиной, достаточны для ускорения реакции. Если применяют соединения общей формулы Ш, где или ОК, то прибавляют примерно 1 моль кислоты.

Вместо добавки кислоты можно применять для ускорения реакции соединение

общей формулы II в виде его соли, например в виде гидрогалогенангидрида. Если применяют соединение общей формулы Ш, где У означает атом галогена,

то можн.о применять это соединение общей формулы Ш и в виде гидрогалоидангидрида.

В приводимых примерах во многих случаях соединения представляют собой

неперегоняемые масла, тогда точка

плавления не указана1. во всех случаях указанная структура подтверждена молекулярным анализом и/или инфракрасным cneKTipDM или спектром ядерного резонанса.

Пример 1. 9,6 г 2,4-диметил-5-пиримидилкарбонилацетона, 10,6 г рацемического 1-(о-зтоксифенокси)-3-аминопропан-2-ола и 100 мл этанола перемеют в течение 20 ч при комнатной температуре. Пугем отсасывания охлажденного льдом раствора получают 12,3 г рацемического 1-(2,4-диметил-5-пиримидил)-3- fl-(о-этоксифенокси)-2-оксипропил-3-аминоЗ-бут-2-ен-она 1/ т.пл. 105106 с.Из фильтрата можно получить еще 5,6 г соединения, выход 93% от теории. Вычислено,%: С 65,4; Н 7,1; Ы10,9; О 16,6.

12

Найдено,%: С 63,3; Н 7,1; N 10,8; О 16,7.

Пример 2. Обрабатывают вместо рацемического 1-(о-зтоксифенокси)-3-аминопропан-2-ола его левовращающий изомер

O-tHrtH-ftH.-NH,

о-е,н.

по описанному в примере 1 способу и получают левовращающий {-)-1-(2, 4-ди- |1етил-5-пиримидил) -3-|- (о-этоксифенокси)-2-оксипропйл-З-амино бут-2-енон-1 формулы

ен-енг лн-с« нчо-гХ онiHi

.

т.Ш7.103г105 С.

Вычислено,: С 65,4; Н 7,1; N 10,9; О 16,6.

С(2 iij7 aPt

Найдено,%: С 65,6; Н 7,0; N 11,0;

О Гб,5.

Пример 3. В суспензию 8,0 г l-( дентилЬксифенокси.)-з-аминопропан-2-ола (полученного из|п-н-пентоксифенола с эпихлоргидрином и взаимодействием продукта реакции с аммиаком) и 16,0 г безводного поташа в iOO мл бё эводного толуола вводят небольши1-ш порци мми 8,9. г гидорхлориДа 1-(2,4-диметил-5-пиримидил)-3-хлорбутан-1-ола1. Смесь перемешивают-ИЗ ч при комиатно1й температуре и нагревают еще 5 ч в во-дяной бане. Порле охлаждения отсасывают от соли и фильтрат промывают и соляной кислотой, достаточной для достижения рН 3 Водной фазы. Кис t -e-eHj- -tHj-HH-A

2-е 2-СР , 4-OCHj 4-OCHj

Н

лый раствор отделяют от толуола и промывают уксусным эфиром, затем подщелачивают поташом и экстрагируют несколько раз хлороформом. Путем сушки и выпаривания раствора хлороформа получают 9,3 г сырого 1-(2,4.-диметил-5-пиримидил) -3- 1-(п-н-пентилоксифет нокси)-2-оксипропил (3)-амино -бутан 1-ола в виде масла, которое очищают ещё путем хроматографии в колонне.

Вычислено,%: С 66, 8,6; N 9,7

О 14,6.

-24 37X30

Найдено,% С

66,7; Н 8,6; N 9,6;

О 14,9.

Пример 4. Раствор 5,8 г 2,4-димeтнJJ -5-пиримидилкарбонилацетона и 7,.5 г, 1(п-н-бутоксифенокси)-3-аминопропан 2-ола в 50 мл безводного этанола вы-|, держивают 30 ч при комнатной температуре, выпаривают под уменьшенным давлением, перекристаллизовывают О-таток из толуола и получают 7,6 г I -(2,4-диметил-5-пиримидил)-Зн|-(п-н-бутоксифенокси) -2- оксипропил-з--аминф. -бут-2-енона-1,

т.пл.81-83с. Из фильтрата можно получить еще 3,3 г вещества.

Вычислено,%:

С 66,8; Н 7,6;1/ 19,1; О 15,5. CjjHjjNjO .

Найдено,%: С 66,6; Н 7,7; N ir,3i О 15,6.

Пример 5. Описанным в примерах 1-4 способом получают соединения общей формулы Г, приведенные в таблице.

СИ, И «Н,

т.пл. , с -с сн-сосн, -сн-сн,-снCHj он -с-сн-со-СН-СН -СН Hj-с-сн-сосн, -сн-сн,-снон

-сьс

-С СН-СО-сн-сн,-сн9нон118-119 Масло 103-105 Масло 113-115 Масло

Продолжение таблицы

Продолжение таблицы

Продолжение таблицы

2(CHj)j СН-, 4-С|,5-СНэ

3- ЫНСО-СтН 5

3- NHCO-C H s

Формула изобретения

Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы

fJ-tHr CH-CHt-NH-X ОН

где X - радикал формулы (а) или (б)

Сн, -е- в) ен, в ЧцЛен, ,4н, « 1ч„Л фенильное ядро 1 может быть замещено одно-,двух- или трехкратно алкилом с 1-4 атомами углерода, алкенилом ил алкинилом, каждый с 3-6 атомами угле рода, циклоалкилом или циклоалкенило до величины кольца в 5-8 атомов угле рода,апкоксирадикалом1с 1-8 атомами углерода, алкенилокиси- или алкинилокисирадикалом, имеющим каждый 3-5 атомов углерода, фенилом, галоидом или остатком ,где R, -алкил с 1-4 атомами углерода или ацил, имеющий до 11 атомов углерода, и R -водо род или алкил, имеюЕций до 4 атомов углерода,

Масло

98 Масло

или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формул

-о-енг - м,-ин, он

где фенильное ядро имеет приведенные выше заместители, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Y-X где X имеет приведенные значения и У галоген и, если X - .радикал формулы Л) сн, If «н. может также означать -ОН, -OK,-OVa, в органическом растворителе или разбавителе при температуре от до температуры дефлегмации применяемого растворителя или разбавителя с последующим выделеетием целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1.Физер Л. и Физер М. Органическая химия, П издание, М., Химия,1969, с.596.