Способ получения производныхАлКилЕНдиАМиНА или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D239/545 A61K31/513 A61P9/06 

Изобретение относится к способу получения новых производных алкилендиамина, которые могут найти применение в медицине.с Известен способ аминирования галоид производных урацила с получением соответствующих аминопроизводныхурацила 13. (0-СН -СИ- СН, -ЫН-(СН «.Ч: W . где R и R независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, нитро, гидроксил, фенил, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3 или 4 атома- . ми углерода, алкинил с 3 или 4 атома-20 ми углерода, циклоалкил с величиной цикла 5 или 6 атомов углерода,циклоалкенил с величиной кольца 5-6 атомов углерода, алкоксй с 1-8 атомамиуглерода, циклоалкилокси с .величиной 25 кольца 5-6 атомов углерода, алкенилокси с 3 или 4 атомами углерода, . алкинилокси с 3 или 4 атЪмами углерода, фенетилокси, бензилокси, алканоил с 1-6 атомами углерода, aлкokcи-зo Цель изобретения - синтез новых биологически активных урацилпроязвода ных алкилендиамина. Поставленная цель достигается путем получения производных алкилендиамина обшей формулы 4„А )п -NH алкоксй, содержащий всего 3-8 атомов углерода, алкоксиалкил с 2-6 атомами углерода, оксиалкил с 2-6 атомами углерода, остаток -NH-CORg, где Rg морфолино, пиперидино или 1-пирролидинил, алканоиламино, содержащий до 11 атомов углерода в алканоилостатке,уреидо, уреидо-монозамещенный в положении 3 циклоалкилом с 5-6 ато-. мамй углерода, уреидо в положении 3-моно- или дизамещенный алкилом с 1-6 атомами углерода и/или алкенилом с 3-4.атомами углерода, R,- водород или низший алкил, п - числа 2 или 3, «ли их кислотноаддитивных солей. Способ заключается в том, что пиримидины общей формулы Гуи, где Rg имеет указанные выше значения и Hal -.галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 0 -СИу СИ - CH -IVH-(, где R , Rg и п имеют указанные выше значения. Целевые продукты выделяют в виде основания или их кислотноаддитивных солей, предпочтительно используют соединение формулы К , в котором один из заместителей R или R j. не означает водорода и находится в п-по ложении фенильного ядра. Взаимодействие соединения общей формулы с соединением общей формулы III мржно осуществлять в пригодном раствбрителе или диспергаторе, в котором: реакционные компоненты растворены или диспергированы, например, в таких как бензол, толуол, ксилол,хло роформ, метиленхлорид, четыреххлорис тый углерод, хлорбензол, диоксан, эфир, тетрагидрофуран, вода, диметил сульфоксид, диметилформамид, N-метил пирролидон и т.д. Реакцию можно осуществлять при комнатной температуре или ее можно ускорить или завершить путем нагревания, например до температуры между 80 и . . Молярные соотношения меяоду соединениями общей формулы П и П могут составлять от 1:1 до 1:10, а в соответствующем случае и больше. Если используют одинаковые молярные количества соединений общих формул И и Ш то рекомендуется работать в присутствии по меньшей мере эквимолярных количеств акцепторов кислоты,например, таких как поташ, сода, триэтил амин и т.д. Без акцепторов кислоты сначала получают гидрогалогениды cq динений общей формулы I. Для получения кислотноаддитивных солей с соединениями общей формулы I пригодны неорганические и органичес кие кислоты. ПригоднБ ли кислотами являются, например, хлористый водород бромистый водород, нафталиндисульфо новая кислота (1,5), фосфорная, азо ная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная , муравьиная,пропионовая,пйв линовая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная., пимелиновая, фумаровая, малеиновая, яблочная, сульфаминовая енилпроПионовая, глюконовая,аскорбиновая, изоникотиновая, метансульфоновая, П-толуолсульфоновая, лимонная и адипиновая кислоты. Кислотноаддитивные соли можно получить соединением компонентов, целесообразно в подходящем разбавителе или диспергаторе. Оптически активные формы алкилендиаминов общей формулы 1 можно получить расщеплением соответствующих рацемических алкилендиаминов общей формулы I известными приемами таким образом, что рацемат соединения общей формулы Т подвергают взаимодействию с оптически неактивной кислотой , затем осуществляют фракционную кристаллизацию полученной диастереомерной смеси солей из пригодного разбавителя или растворителя, например этанола, и оптически активный алкилендиамин с помощью основания освобождают из соли; оптически активные соединения общей офрмулы I можно получить путем использования оптически активных исходных соединений II или- 11J . Такие оптически активные исходные соединения получают путем расщепления рацемата из аптически неактивных соединений ч или 111 . Предлагаемые соединения общей формулы 1 и их кислотноаддитивные соли имеют ценные фармацевтические свойства. Они обладают сильно выраженным и-адренолитическим действием, которое, кроме того,кардио- селективно, т.е. эти соединения более специфически действуют на блокирование сердечных р)-рецепторов, чем на блокирование периферических р-рецепторов, например (-рецепторов в бронхиальной мышце. Кроме того, такие соединения имеют сильные антиаритмические и понижающие кровяное давление действия. Они пригодны, например,для лечения или профилактики расстройств сердечной деятельности и болезней сердца, таких как стенокардия и аритмия сердца,кроме т.ого,для лечения гипертензии, без Отрицательного дей ствия на легкие чувствительных пациентов . Предлагаемые алкилендиамины можно давать челов-еку в чистом виде или в смесях между собой,или в виде фармацевтических препаратов, которые кроме обычных фармацевтически безупречных наполнителей и добавок, содержат В качестве активного начала эффективную дозу по меньшей мере одного предлагаемого алкилендиамина или одной из его кислотноаддитивных солей.Подходящими наполнителями являются, например, вода, растительные масла, крахмсШ, желатина, лактоза, стеарат магния, воски, вазелины и т.д. в качестве добавок можно использовать, например,.смачивающие агенты, агенты .разбухания, консервирующие средства и т.д. Пример 1.7,4 г N-СЗ-Фено си-2-окси-пропилД-этилендиамина О -сн, -cн-cн,/н-cн,- сн - NH растворяют в 80 мл толуола, затем бавляют 5,8 F поташа и при перемеш вании прибавляют по каплям при ком натной температуре 5 г 1,3-диметил -хлорпиримидин-диона (2,4), ,-си, „Лл растворенного в толуоле. Затем наг вают 8 ч с обратным холодильником. После охлаждения смеси до комнатно температуры отсасывают, остаток не сколько раз экстрагируют с водой и еще раз отсасывают. Затем перекрис таллизовывают остаток из воды. Так образом получают N- 3-фенокси-2-о -пропилJ N-Ц,З-диметил-2,4-диокси пиримедил(б)J-этилендиамин рд-с О -CH2-CH-CH,j-NH- :H2-CH2-NH; Т.пл. . С 58,б; Н Вычислено, N 16,1; О Найдено, % : , И 7,1; N 18,8; О 18,3 Выход составляет 73% от теорети ческого. Используемый в качестве исходног продукта N-3-фeнoкcи-2-oкcИПpoпил -этилендиамин можно получить следую щим образом. 100 г этилендиамина HN -Ctti -CH растворяют в 200 мл этанола. Добавляют раствор 30 г фенилглицидового эфира -о-сн,-сн-сн в 75 мл этанола и нагревают смесь в течение 20 ч с обратным холодильником. Затем отгоняют этанол в вакуум с последующей перегонкой остатка в вакууме. Получают N- з-фенокси-2-окси-пропил -этилендиамин в форме масла, перегоняемого при точке кипе ния ,2 мм, которое быстро за твердевает.. Необходимый в качестве исходного продукта 1,З-диметил-6-хлор-пиримидиндион (2,4) можно получить путем взаимодействия 1,3 диметилбарбитуровой кислоты с фосфороксихлоридом по изввстнь1м приемам (например, по способу В.Пфле.-деррер и др.) . Пример 2. 5,4г N-t:3-fn-{2-н-пропокси-этокси)-фенокси-2-окси-я-пропил }-этилендиамина растворяют в 50 мл толуола и затем добавляют 2,9 г поташа. К этой смеси прибавляют по каплям при перемешивании 2,5 г 1,3-диметил-б-хлор-пиримидиндиона (2,4) растворенного в 25 мл толуола и затем смесь нагревают в течение б ч с обратным холодильником. Затем охлаждают до. комнатной температуры, отсасывают и остаток несколько раз экстрагируют с водой. Затем остаток растворяют в 30 мл 1/2 н. соляной кислоты, солянокислый раствор доводят поташем до значения рН 5 и три раза промывают уксусным эфиром. Затем водный раствор подщелачивают дальше до значения рН 9 и щелочной водный раствор снова экстрагируют три раза с уксусным эфиром. Уксусноэфирные экстракты сушат,концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из воды. Получают i- 3-(п-(2-н-пропокси-этокси)-фенокси) -2-окси-пропилJ-N -{l, З-диметил-2,4-диоксо-пиримидил(б)}-этилендиамин с т.пл. . С 58,7, Н 7,6; N 12,.4 Вычислено,%: О 21,3. С22Н;4 4 6 С 5879, Н 7,8; N 12,2,Найдено% % О 21,1. Выход составляет 82% от теоретического. Используемый в качестве исходного продукта N-Сз-(п-н-пропокси-этоксифеноксй)-2-окси-пропилJ-этилен-диамин получают по приемам, указанным в примере 1 из соответствующего фенилглицидового эфира путем взаимодействия с этилендиамином. Пример 3. 4,5 г N-C3-(o-Meилфенокси)-2-оксипропилJ-этилендимина .растворяют в 100 мл диоксана,. отом добавляют 3 г триэтиламина и атем прибавляют по каплям перемешиая при комнатной температуре 3,5 г ,З-диметил-6-хлор-пиримидин-диона 2,4), растворенного в 100 мл диокана. Затем в течение б ч нагревают обратным холодильником, отсасывают фильтрат концентрируют в вакууме, остаток перекристаллизовывают и,з оды. Получают N - Гз-(о-метилфенокси)2-оксипропил -N 1, З-диметил-2, 4диоксопиримидил(6) -этилендиамин с .пл. 1.35С. С 59,7; Н 7,2; N 15,5; Вычислено, . О 17,7 7,3; С 59,6, Н - Найдено, % N 15,3/ О 18,0 составляет 81% теоретическоПример 4. 3,1 г N- tз-(o-(2н-пpoпoкcи-этoкcи)-фeнoкcи)-2-oкcиpoпилjэтилeндиaминa растворяют в 0 мл толуола и затем добавляют 1,6 г поташа. К этой смеси прибавляют раствор 2,3 г 1,3-диизопропил-б-хлор-пиримидиндиона (2,4) в 30 мл толуола. Затем смесь нагревают в течение 30 ч с обратным холодильником, охлаждают, отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяю в 40 мл диэтилэфира и отфильтруют от небольшой.нерастворимой части, к эфи ному фильтрату прибавляют эфирный ра твор соляной кислоты, причем выделяется кристаллический осадок. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают. Получают М-|з-{п-(2-н-пропокси-этокси)-фенокси)-2-оксипропш -М(1,3-диизопропил-2,4-диоксо-пиримидил-(6)J-этилендиамйн в виде гидрохлорида с т.пл. , из которого можно получить известным путем свободное основание. Вычислено,%: С 61,7, Н 8,3; N 11,1; О 19,0 Найдено, % : С 61,5; Н 8,5; N 10,9; О 18,7. Выход составляет 84% теоретическо. Соответственно примерам 1-4 полу;чают указанные в таблице соединения.

Продолжение таблицы

Продолжение таблицы

о 4-сн,,) -со-4-сн,-о-с,н -о 7 ,Ъ - - 24-С Н О-СН -СН2-F 2-Вг 2-ОСИ, 4-СдН О 3-С-Н -0-С-Н О : 9 7 24 3-СН Ь-С, 2-СН4-0 4Н9сн.-Ссн ) -сн-сн 6н 4 MCO-NH(V CO-NH4-(),-CO-NH-CO-NH(СН -CO 4-(C2Hjj) -N-CO4-CyH.-CHj -NH-C 4-CH,-C-CH -NH4-{CHj CH-CH2.).j 176 (Гидрохлорид) 249 (Гидрохлорид) 249 (Гидрохлорид) 288 (Гидрохлорид) 311(Гидрохлорид) 222 264 (Гидрохлорид) 191 213 227 296 (Гидрохлорид) 312(Гидрохлорид) Формула изобретения 1. Способ получения производных элкилендиамина общей формулы I О/ -o(fm-mfm-( л )и-мнЛ.,Л„ nil ,пи и Rj независимо друг от друг где R,i водород/ галоген, трифторметил, нит ро, гидроксил, фенил, алкил с 1 8 атомами углерода, алкенил с 3 или 4 атомами углерода, алкинил с 3 или .4 атомами углерода, циклоалкил с величиной цикла 5 или 6 атомов уг лерода, цивлоалкенил с величиной кольца 5-6 атомов углерода, алкокси с 1-8 атомами углерода, циклоалкилокси с величиной кольца 5 6 атомов углерода, алкенилокси с 3 или 4 атомами углерода, алкинилок си с 3 или 4 атомами углерода, фенэтилокси, бензилокси, алканоил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкокси, содержащий всего 3 8 атомов углерода, алкоксиалкил с 2-6 атомами углерода, оксиО-СН.где R yR- и n имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевых продуктов в. виде основания или их кислотноаддитивных солей. , 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что используют соединение формулы Ш , в котором один из заместителей R/j или R не означа алкил с 2-6 атомами углерода,, оксиалкил с 2-6 атомами углерода, остаток -NH-CO-Rg, где Rg- морфолино, -пиперидино или 1-пирролидинил, алканоиламийо, содержащий до 11 атомов углерода в алканоилостатке, уреидо, уреидо-монозамещенный в положении 3 циклоалкилом с 5-6 атомами углерода, уреидо в положении 3 моно- или дизамещенный алкилом с 1-6 атомами углерода и/или алкенилом с 3-4 атомами углерода, Rj водород или низший алкил и п - числа 2 или 3, или их кислотноадцитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П (j v-flj 1 где Яз - имеет одно из вышеуказанных значений на Hal означает галоген, подвергают взаимодействию с соедиением общей формулы III /Н-(СНу)„ гЛ/Н т водорода и находится в п-положеии фенильного ядра. Источники информации, ринятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличесие соединения. М., Изд-во Иностраная литература, I960, с.208.