Способ получения производных 1фенокси-3-амино-пропан-2-ола или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D213/30 A61K31/138 A61K31/4425 C07D213/50 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНОКСИ-3-АМИНОПРОПАН-2-ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-фенокси-З-аминопропан2-ола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных аминов, заключающийся в том, что амины подвергают взаимодействию с галогеноорганическими соединениями 1.

Использование известного способа применительно к производным аминопропанола позволило получить новые производные 1-феноксиЗ-аминопропан-2-ола, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения производных 1-фенокси-З-аминопропан-2-ола общей формулы I

ArOCHzCH-CHaNHX 1 ОН

10

где X представляет собой группу II

или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы III

АгОСН снсНг Нг

ш ОН

где Аг указан выще, подвергают взаимодействию € соединением общей формулы IV

X-Y,IV

где X указан выше, а Y - галоген, или если X нредставляет собой

V CH-C-(СНз),г ГII

СНз О

ТО Y также может обозначать грунну -ОН, -ONa или -ОК, в среде инертного органического растворителя при температуре от 20°С до точки кипения применяемого растворителя, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Согласно изобретению к соединениям формулы I относятся и возможные стереоизомеры и оптически активные соединения и смеси этого соединения, в частности его рацемат.

Заместители фенильного ядра Аг имеют в частности следующие значения: алкил с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, грет-бутил, алкенил максимально с 6 атомами углерода, предпочтительно винил, аллил, металлил, кротил, алкинил максимально с 6 атомами углерода, например пропаргил, циклоалкил с 5-8 атомами углерода в кольце, предпочтительно циклопентил и циклогексил, циклоалкенил -с 5-8 атомами углерода в кольце, предпочтительно циклопентил, алкокси максимально с 8 атомами углерода, алкенилокси и алкинилокси каждый максимально с 5 атомами углерода, предпочтительно метокси, этокси, н- и изопропокси, бутокси, к-амилокси, «-октилокси, аллилокси, металлилокси, пропаргилокси, бензилокси, галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, алкильные остатки для Ri или R2 содержат предпочтительно 1-2 атома углерода.

Под ацильным остатком для Rj подразумевается карбонильный остаток максимально с 11 атомами углерода или бензоил, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, но предпочтительно ацетил или бензоил.

&

(СНз)я имеет следующие значения:

4-метилпиридил, 6-метилпиридил, 2,6-диметилпиридил, 4,5-диметилпиридил, 4,6-диметилпиридил, 2,4-диметилпиридил, 2,4,6-триметилпиридил.

Заместитель X предпочтительно имеет значение

-СН-СНг-сН-(CHjln СНз Oft

Для образования солей с соединениями общей формулы I можно использовать неорганические и органические кислоты. Подходящими кислотами являются, например, хлористоводородная, бромистоводородиая, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, адипиновая или нафталин-1,5-дисульфокислота. Реакцию соединения общей формулы III с

соединением общей формулы IV проводят в подходящем растворителе или диспергаторе, в котором растворяют или диспергируют вещества, участвующие в реакции. В качестве растворителей или диспергаторов применяют,

например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, галогенированные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, хлористый метилен, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, третичные амиды кислот, например диметилформамид и N-метилпирролидон. В качестве растворителей применяют

полярные растворители, например спирты. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, изопропанол, грег-бутанол и т. д. Реакцию осуществляют при температурах от 20°С до температуры кипения применяемого

растворителя или диспергатора. Во многих случаях реакция происходит уже при комнатной температуре.

Если X означает

-С СН-СО СНз

то реакцию ускоряют добавлением кислоты,

предпочтительно хлористоводородной. Примерами других подходящих кислот являются карбоновые, например муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная кислоты, сульфокислоты, например бензолсульфокислота, л-толуолсульфокислота, минеральная кислота, например серная и фосфорная. Если применяют соединение общей формулы IV, где Y - ОН, то каталитические количества кислоты, например уксусной или муравьиной, достаточны для

ускорения реакции. Если применяют соединения общей формулы IV, где , или ОК, то прибавляют примерно 1 моль кислоты. Можно применять для ускорения реакции и соединение общей формулы III в виде его соли, например, в виде гидрогалогенида. Если применяют соединение общей формулы IV, где Y означает атом галогена, то можно применять это соединение в виде гидрогалогенида. По предлагаемому способу можно получать соли

соединений I также при добавлении связывающих кислоты средств, например, потаща или соды, свободных аминов.

Исходные соединения общей формулы IV представляют собой в зависимости от значения X либо производные 1-(3-пиридил)-бутен2-она-1 общей формулы V, либо производ 1-(3-пиридил)-бутан-1-ола общей формулы (CHj)R V 5шг-ск-сн,-5Н-(ен,). ОН N где Y имеет вышеуказанное значение, а Hal означает галоген, в частности хлор или 15 бром. Исходные соединения можно получить

1Г1У-™ Г 1 0-

Взаимодействием этих соединений с подходящими галогенирующими средствами, такими как хлористый тионил или трехбромистый фосфор, получают соответствующие 3-галоген-1-(метилпиридил-3)-бутен-2-оны-1.

Гидрирование иоследних приводит к -соединениям общей формулы VI. Реакцию целесообразно осуществлять со сложными гидридами, например, алюмогидридом лития, боргидридом натрия.

Исходные соединения общей формулы III можно получить взаимодействием соединения общей формулы XI или XII

АГ-ОСН2-СН-СН2 Л О

зп

Аг-осНг-сн-снгНаг он

где Hal означает атом галогена, в частности атом хлора или брома, или смеси соединения XI с соединением XII, которое имеет одинаковые заместители в фенильном ядре Аг, с аммиаком или соединением, отщепляющим аммиак. Реакцию осуществляют при атмосферном или повышенным давлении при комнатной температуре и ускоряют или доводят до конца нагреванием, например до 70°С.

Соединения общей формулы XI и XII получают взаимодействием соответствующего фенола с эпигалогенгидрином, целесообразно, с эпихлоргидрином или эпибромгидрином. В зависимости от условий реакции образуется при этом соединение общей формулы XI и XII или смесь этих соединений. Нолученный продукт реакции можно выделить при обработке аммиаком, но можно подвергать дальнейшему взаимодействию непосредственно без выделения.

ИГ

Соли соединений общей формулы I можно

получать обычным способом из компонентов. Применение разбавителя является преимущественным, причем получают при избытке кислоты ди-соли соединений общей формулы I. Монокислотноаддитивные соли получают или

добавлением только 1 моль кислоты, или путем частичного гидролиза ди-солей.

Получение соединений общей формулы I иллюстрируется следующими примерами. Во многих случаях соединения представляют собой неперегоняемые масла, в таких случаях точка плавления не указана. Указанная структура всегда подтверл-сдена элементным анализом и/или ИК- или ЯМР-спектром.

Пример 1. 5,2 г 1-(о-аллилоксифенокси)З-амицопропан-2-олгидрохлорид суспендируют в 70 мл этаиола и прибавляют 4,3 г калиевюй соли 4-метилникотиноилацетона.

Смесь перемешивают 24 час при комнатной температуре и затем кипятят 2 час с обратным холодильником, фильтруют и осадок промывают этанолом. Фильтрат объединяют с промывным спиртом и концентрируют в вакууме. Масляный осадок через некоторое время затвердевает. Затвердевшее масло с остатком спирта обрабатывают несколько раз водой и затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 1-Г2-(4-метилникотиноил)-1-метилвиниламино -3-(о - аллилоксифеиокси)-пропан-2-ол ст. пл. 11 ГС (69%).

Вычислено, %: С 69,1; Н 6,8; N 7,3.

С22Н2бЫ2Од.

Найдено, %: С 69,3; Н 6,6; N 7,1. Необходимый 4 - метилникотиноилацетон можно получить следующим способом. 6,5 г этилового эфира 4-метилникотиновой кислоты (полученного из 2-циано-4-метилпиридина с концентрированной серной кислотой и абсолютным этанолом в автоклаве) растворяют в 50 мл абсолютного ксилола, прибавляют 4,5 г грег-бутилата калия и затем взаимодействием или слолшого эфира метилникотиновой кислоты, в частности метилового или этилового эфира метилникотиновой кислоты с ацетоном в условиях сложноэфирной кондеисации ири катализе основаниями или ири аналогичной конденсации сложного эфира уксусной кислоты, в частности метилового или этилового эфира уксусной кислоты с метил-3ацетилииридинами. Таким образом получают соли натрия или калия формулы V, где Y представляет собой ONa или ОК. Гидролизом этих солей иолучают 2-метилникотицоил-1-метилвиниловые спирты, которые являются таутомерными с метилникотииоилацетоном формулы VII

при 45°С прибавляют по каплям 6,1 г безводного ацетона. Перемешивают еще 1 час при 45°С, кипятят 2 час с обратным холодильником, образовавшийся этанол и ацетон отгоняют, ксилольный раствор экстрагируют водой. Объединенные водные экстракты доводят до рН 4 ледяной уксусной кислотой и затем гидрокарбонатом натрия доводят рН до 5. При этом выпадает осадок, который перекристаллизовывают из воды.

Получают 4-метилникотиноилацетон с т. пл. 70°С. 4 - Метилникотиноилацетон переводят обычными приемами в калиевую соль.

Необходимый 1 - (о-аллнлоксифенокси)-3аминопропан-2-олгидрохлорид получают следуюш;им методом.

60 г 1-(о-аллилоксифенокси)-2,3-эпоксипропана (получают из о-аллилоксифенола и эпихлоридрина в присутствии поташа в ацетоне) растворяют в 600 мл метанола, прибавляют 300 мл аммиака и перемешивают 3 час в автоклаве при 70°С. После этого концентрируют, остаток растворяют в бензоле, два раза экстрагируют разбавленной соляной кислотой, водную фазу отделяют, подщелачивают, три раза экстрагируют бензолом и объединенные бензольные экстракты концентрируют. Твердый остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают 1-Со-аллилоксифенокси)-3аминопропан-2-ол с выходом 67% теоретического; т. пл. 89°С. Основание эфирным хлористым водородом переводят в 1-(о-аллилоксифенокси)-3-аминопропан - 2 - олгидрохлорид с т. пл. 110°С.

Аналогично получают следующие исходные продукты:

1-(4-н-пропоксифенокси) - 2,3-эпоксипропан; т. пл. 43-45°С;

1-(4-н-пропокснфенокси)-3 - амипопропаи-2ол: т. пл. 99-10РС;

I-(4-н-октилоксифенокси) - 2,3 - эпоксипропан; т. пл. 46-48°С;

I-(4-н-октилоксифенокси)-3 - аминопропан2-ол; т. пл. 106-107°С;

1-(4-й-бензилоксифенокси) -2,3 - эпоксипропан; т. пл. 55°С;

1-(4-н-бепзилоксисЬеноксн)-3 - аминопропан2-ол; т. пл. 143-145°С;

1-(4-н-амилоксифенокси)-2,3 - эноксипропан; т. пл. 37-38°С;

1-(4-«-амилоксифенокси) - 3 - аминонропан2-ол; т. пл. 101 .

Пример 2. 7,1 г 6-метилникотиноилацетона, 9,3 г рацемического 1-(о-этоксифенокси)-3аминопропан-2-ола и 60 мл этанола перемешивают 20 час при комнатной температуре. Раствор упаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из толуола. Получают 12,6 г рацемического (6-метилникотиноил)-1-метилвиниламино-3 - (о-этоксифенокси)пропан-2-ола с т. пл. 99,5-10ГС.

Вычислено, %: С 68,1; Н 7,1; N 7,5; О 17,3.

Г.,Н2бМ20..

Н::Й7ено, %: С 68,0; Н 7,0; N 7,5; О 17,5.

Применяемый в качестве исходного вещества 6-метилникотиноилацетон следующим способом.

270 г 5-ацетил-2-метилпиридина (полученного из 1-метоксибут-1-ен-3-она и 1-аминобут1-ен-З-она), 5 л безводного толуола, 387 г этилового эфира уксусной кислоты и 537 г грег-бутнлата калия перемешивают 20 час при 40°С и затем прибавляют смесь из 3 л ледяной воды и 288 мл уксусной кислоты. Из раствора в получают 283,5 г 6-метилникотиноилацетона с т. кип. 108-117°С 0,2 торр), который после перекристаллизации из лигроина плавится при 57-58°С.

Пример 3. Если вместо рацемического 1(о-этоксифенокси) -3-амннопропан - 2 - ола используют его левовращающий изомер, то получают аналогично примеру 2 левовращающий (-) -1 - 2- (6-метил никотиноил) -1 -метилвиниламино1-3-(о-этокси(Ьенокси) - пропан-2-ол; т. кип. 108-109°C; arjf -52°.

Вычислено, %: С 68,1; Н 7,1; N 7,5; О 17,3. CsiHseNsO.

Найдено, %: С 67,9; Н 7,1; N 7,4; О 17,4.

Применяемый в качестве исходного вещества левовращающий 1-(о-этоксифенокси) - 3аминопропан-2-ол получают из рацемата следующим образом.

20 г 1-(о-этоксифеиокси)-3-аминопропан - 2ола (рацемат) растворяют в 295 мл изопропанола и прибавляют раствор 7,1 г -(+)-винной кислоты в 100 мл изопропанола, при этом выпадает объемистый белый осадок, который

отфильтровывают, хорошо промывают изопропаиолом и сушат в вакууме. Получают 26,7 г тартрата 1-амино-3-(о-этоксифенокси)пропан-2-ола 95% от теории с оптическим вращением +12°. Эти 26,7 г перекристаллизовывают три раза из смеси 40 частей диметилформамида и 10 частей воды. Получают левовращающий тартрат 1-амино-3-(о-этоксифенокси)-пропан-2-ола (2 моль амина на один моль винной кислоты) с оптическим вращением а -Г (т. пл. 20ГС). 4 г соли в виде мелкого порошка суспендируют в 60 мл диоксана и при комнатной температуре (при охлаждении) /2 час пропускают газообразный аммиак. Тартрат аммония отфильтровывают,

а фильтрат концентрируют в вакууме. Твердый белый остаток перекристаллизовывают из лигроина. Получают левовращающий (-)-1амино-З- о-этоксифенокси) - пропан-2-ол с т. пл. 87°С. Выход 2,6 г (88%), оптическое

вращение -5°.

Пример 4. К суспензии 7,3 г 1-(4-«-бутоксифенокси)-3-аминопропан-2-ола (из «-бутоксифенола и эпихлоргидрина и последующего взаимодействия с аммиаком) и 15,0 г безводного поташа в 100 мл безводного толуола прибавляют маленькими порциями 8,5 г 1-(2метил-5-пиридил)-3-хлорбутан - Ьолгидрохлорид. Смесь перемешивают 10 час при комнатной температуре и нагревают еще 5 час на водяной бане. После охлаждения отфильтровы-0-CH2- fH-CH2ОН

Примечание.

-Q-(CH3)n

-(j: CH-co

-t A обозначает щ

CH2-PH-Q.(CH3)

- PFT-

i

Jn T

СНз

В скобках указаны

положения метильных заместителей.

И

вают от соли, фильтрат перемешивают с водой и соляной кислотой, взятой в таком количестве, чтобы в водной фазе значение рН равно 3. Кислый раствор отделяют от толуола и промывают этилацетатом и подщелачивают поташем. Экстрагируют несколько раз хлороформом. После сушки и упаривания получают 9,5 г сырого 1-(2-метил-5-пиридил)(лбутоксифенокси)-2-оксипропил - 3 - амино -бутан-1-ола в виде масла, .которое очиш,ают хроматографией на колонне.

Вычислено, %; С 68,6; Н 8,5; N 7,0; О 15,9.

С2зНз4Н204.

Найдено, %: С 68,7; Н 8,5; N 6,8; О 16,0.

Применяемый в качестве исходного вещества 1-(2 - метил - 5-пиридил)-2-хлорбутан-1-олгидрохлорпд получают следующим способом.

Суспензию натриевой соли 6-метилникотиноиладетона в безводном толуоле насыщают хлористым водородом и затем подвергают взаимодействию с хлористым тионилом. Из продукта реакции получают восстановлением 1-(2-метил-5-пиридил)-3 - хлорбутан-1 - олгидрохлорид, который применяют без последующей очистки.

Аналогично примерам 1-4 получают соединения, приведенные в таблице.

Пример 1. Получение исходных дикетонов.

2,5 л безводного толуола, 89,0 г 3-ацетил2,6-лутидина, 109,0 г этилового эфира уксусной кислоты и 158 г грег-бутилата калия нагревают в атмосфере азота 1 час до 60°. Реакционную смесь выливают в 0,5 л ледяной воды и 81 мл уксусной кислоты, отделяют и из толуольного слоя получают 107,9 г 2,6-диметилникотиноилацетона в виде желтого масла, т. кип. 100--104°С (0,1 торр).

Исходный 3-ацетил-2,6-лутидин получают следующим способом.

К смеси 101,0 г 2-амино-«-пент-2-ен-4-она, 139 г 1,1-диметоксибутан-З-она и 15 г ацетона аммония прибавляют медленно 28,5 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают 20 час до 80°С. Разбавляют 300 мл воды, подкисляют избыточным количеством 50% серной кислоты и отгоняют небольшие количества легколетучих веществ с водяным паром. После охлаждения из прозрачного раствора щелочью осаждают ацетиллутидин, который растворяют в эфире и после сущки и упарки получают

С

сн)

Зп или I II

о В которых п равно 1,2 или 3; Аг обозначает фенильный радикал, который может быть замещен одно-, двух- или трехкратно алкилом с 1-4 атомами С, алкенилом или алкинйлом, имеющими до 6 атомов С, циклоалкилом, или циклоалкенилом, причем кольцо имеет 5-8 атомов С, алкокси, имеющим до 8 атомов С, алкенилокси или алкинил- 65

549078

12

90,5 г 3-ацетил-2,6-лутидина в виде масла, т. кип. 126-128°С (28 торр).

Пример 2. Смесь 172,0 г 3-ацетилколлидина, 4,5 л безводного толуола, 195 г этилового эфира уксусной кислоты и 282,5 г грег-бутилата калия нагревают в атмосфере азота в течение 4 час до 100°С. Охлажденную реакционную смесь выливают в 0,5 л ледяной воды и 140 мл уксусной кислоты, отделяют и получают 186,1 г 2,4-триметилникотиноилацетона в виде масла, т. кип. 98-107°С (0,2 торр).

Пример 3. Раствор метилмагний йодида (полученного из 18,0 г стружек магния 600 мл безводного диэтилового эфира г

113,0 г йодистого метила) прибавляют по каплям в атмосфере азота при 20-30°С к смеси 79,3 г нитрила 4,5-диметилникотиновой кислоты и 400 мл 1,2-диметоксиэтана. Отгоняют эфир, нагревают до 80°С и перемешивают при

этой температуре еще 1 час. Охлаждают и выливают -на лед, содержащий избыток соляной кислоты. Прозрачный раствор подщелачивают водным аммиаком, экстрагируют эфиром. Из эфирного экстракта получают 28,3 г

3-ацетил-4,5-лутидина в виде масла, т. кип. 74-80°С (0,1 торр).

Исходный нитрил 4,5-диметилникотиновой кислоты получают из этилового эфира а-метилацетоуксусной кислоты. Получают с хорощими выходами:

5-циано-6-окси - 3,4 - диметилпиридон - 2; т. кип. 279-280°С;

5-циано-2,6-дихлор - 3,4 - лутидин; т. кип. 77-79°С;

нитрил-4,5-диметилникотиновой кислоты в виде масла; т. кип. 86-89°С (0,2 торр).

Взаимодействием 3-ацетил-4,5-лутидина с этиловым эфиром уксусной кислоты аналогично получают 4,5-диметил-никотиноилацетон с

выходом в 73% в виде желтоватых кристаллов, т. пл. 46-48°С (из м-гексапа).

Формула изобретения

Способ получения производных 1-фенокси-Заминопронан-2-ола общей формулы

АгОСНг CH-CH2NHX 1 ОН

где X представляет собой группу

-СН-СН2-СН (СНз),г окси, имеющими до 5 атомов С, фенилом, галогеном или остатком где RI - алкил с 1-4 атомами С или ацил. имеющий до 11 атомов С,-или бензоил, а 13 Нг - водород или алкил, имеющий до 4 атомов С, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы ArocH2CHCH2NH2 Ш 1 д ;; дв /Г з:имодейс™„. с соед„„.„„ем оощеи формулы где X указан выше; Y - галоген,1 или если X представляет собой 14 V CH-C-/X,CH,V I Цг ТО Утакже может обозначать Группу -ОН, -ONa или -ОК, в среде инертного органического растворителя при температуре от 20°С до точки кипе«-д Гв еГ в ЕеТиГ/ я лГсГ Источники информации, принятые во внимание при экспертизе. 1- Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия, 1968, с. 413.