Способ получения производных 7-/2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо/- 3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1983 года по МПК C07D501/20 A61K31/546 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найт применение в качестве антимикробных вегДёств в медицине.

известен способ получения биологически активных производных 7- 2{2-аМинотиазолил)-2-метоксиимииоацетамидо -3-цефем-4-карбоновойкислотыI эамешенной в положении 3 алкилтиометилом или гетероциклическим тиометиломЛ ацилированием соответствующего 7-аминоцефалоспорийа 2-(2-з.аме1ченВый аминотиазолил)2-метокСииминоуксусной кислотой или ее рвакционноспособным производным fi среде растворителя в присутствии основания при температуре от до комнатной с последу ющим снятием ГРУППЫ) 3 ащйщаквдей аминогруппу, например, кислотным гидролизом 13.

Цель изобретения- - получение новых антибиотиков цефалоспорннового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на ЖИВОЙ органи:эм.

Поставленная Цель ocтигaётcя тем что согласно основанному на известной S органи ескс м синтезе реакции ЛреЕ)ращения ацйламиноа в свободные ал1йны способу получения прюизводных Т-Сз (2-аминотиазолял) -2-оксииминоацбтамидо -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эФиров,формулы

doNH-r-r IL

35

GOOIt;

в форме сии-изомеров гД(г R -водород, C -Cg-алкил, ме:тил,.замещенный карбоксилом или этоксикарбонилом, этил, замещенный 1-3 атомам галогена, Cj-алкенил, Сэ алкинил или Су-С -циклоалкил;

R- водород или зтерифицируго7 тая карбоксил группа, такая как п-нитробензил, или в форме амтиизомеров, где R;, - метил;

R атом водорода, или их фармацевтически приемлемых соПей, таких как соль соляной кислоты, ооль щелочного или щелочноземельного металла, соль аргинина или соль аизина, в соединении формулы

(JOim-rW

J (HI

60

COORj

где R- к Rj имеют указанные значения, группа, защищающая ами«3ногруппу, такая как формил, j

|Удаляют аминозащитную группу.путем обработки кислотой такой как соляная к выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира, или ее фармацевтически приемлемой соли, такой как соль соляной кислоты, соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль аргинина или соль лизина.

Частичная структура формул

НгК

OBi

исполвэуется для обозначения двух геометрических формул

TJ-t К

Р- N-0Бг

йТГ

F . 0

(Л)

Конфигурация формулы S обозначается как син, конфигурация формулы А обозначается как анти.

Тиазолилгруппа находится в таутомерной зависимости с тиазолиниловой группой, которая также входит в объе изобретения,

Таутомеризм между указанными тиазоЛил- и тиазолинилгруппами может быть проиллюстрирован в виде следукнцей равновесной схемы

C -Cg-алкил может представлять собой остаток линейного или разветвленного алкана, содержащего 1-8 атомов углерода, такой как метил/ этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,трет,бутил, пентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т.д.,блев предпочтителен алкил, содержащий 1-4 атома углерода.

Сд-алкенил представляет собой остаток, такой как аллил или 1-пропенил,

Gj-алкинил представляет собой остаток, такой как пропаргил или

1-П1Х)ПИНИЛ.

С5-С -циклоалкил представляет собой циклопентил или циклогексил, более предпочтительно -циклогексил.

Предпочтительными примерами этила, замещенного 1-3 атомами галогена, могут быть. 2-хлорэтил, 1,2дихлорзтил или 2,2,2-трифторзтил.

Кислотный гидролиз может быть проведен как-в присутствии растворителя, так и без растворителя. Пригодным может быть обычный органический растворитель или смесь растворителей, которые не оказывают отрицательного влияния на ход реакции.Реакционная температура не является критическим параметром и может быть при необходимости выбрана исходя из химических свойств исходного соединения и продукта реакции. Реакция предпочтительно проводится

в мягких условиях, т.е. при охлаждении или при температуре окружающей среды, или при незначительйо повышенной температуре. Цель способа заключается в получении активного соединения, характеризуемого формулой ;(1) путём отщепления защитной группы IB защищенной аминогруппе соединения, характеризуемого формулой ( н ) и полученного в соответствии с другими способами.

Соединения и их фармацевтически пригодные соли обладают высокой прбтиволшкробной активностью, замедляющей рост широкого класса патогенных кшкроорганйзмов, включая грамположи-. тельные и грамотрицательные бактерии, и являются ценными противомикробными агентами.

Чтобыпродемонстрировать использование активных соединений общей формулы (I) представлены следующие данные испытаний.

1. Противобактериальная активность in vitro.;

Метод испытаний.

Противобактериальную активность in vitro определяют с помощью метода, заключающегося в применение 2-кратного разжижения пластинки агара, описываемого далее.

Одна порция 100-кратного разбавленного раствора выращенной в течение ночи культуры каждого из штаммов, подверженных исследован 9Ю в соевой среде Trypticase, наносят в виде полосы в центргшрную часть на0стоя агара, содержащего определенную концентрацию соединения, подвергаемого испытанию, и далее выдерживают в инкубационных условиях при в течение 20 ч. Определяют

5

минимгшьную ингибируюцую концентрацию (МИК) . Исследуемые соединения;

1.7-Г2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2мeтoкcйи шнoaцeтaмидo -3-цeфeм-40 карбоновая кислота(син-изомер);

2.7-С2г(2-aMинo-4-тиaзoлил)-2бyтoкcииминoaцeтaмидoЗ-3-цeфeм-4- . , карбоновая кислота(мин-изомер);

3.(2-амино-4-тиазолил)-25 -пентилоксииминоацетамидоЗ-3-цёфем4-карбоновая кислота (син-изомер);

4.(2-амнно-4-тиазолйл)-2- ,циклогексилокСиимин6ацетамидоЗ-3цефем-4-карбоновая кислота (син-изо

0 мер)г

5,7- L2- (2-амино-4-тиазолил) -2- ( (2-хлорзтоксииМино)-ацетамидо1гЗ- : цефем-4-карбоновая кислота(син-изо мер) ;.. . -... , , ..:. ; с . Б 7- 2-(2-амино-4-тйазрлил}-2- (2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидрЗ -З-цефем-4-карбоновая кислота (син- изомер). ; ;

Результаты.испытаний приведены в; таблице I.. .

0i Т а б л и ц а i

Способ получения производных .7- f2-

Staphy6ococcus aiireus 209 PIC-1

Escharichia coBi NIHI

,0,025 0,39 SC-2

Proteus vu garis IAM-1025

Kiebsie a pneximoniae 20

..

Proteus mirabifcis 18

Pseudomonus acruginosa NCTC-10490

Serratia marcescens 35

6,25 0,78 0,39 0,39 1,56 1,56

0,2

3,13 3,13 0,1

Метод испытаний.

Самцы, вида IcR, в возрасте |4 недель, каждый весом 18,5-21,5 г (разбивают на группы на 100 мышей каждан. Испытуемые бактерии, выращенные в течение ночи на соевом агаре (Tryptlcase) при 37°С, далее суспендируют в 5% муцинес целью получения суспензии, соответствующий каж , дои исследуемой клетке. Мьлиам осуществляют внутрипарентеральный (внутрибркйиннай) ввод 0,5 мл суспензии.. Раствор, содержащий каждое исследуемое соединение, вводят voaaaM 1,1-10 0,95 Escherichia coPi 54 Примечани .

Метод испытаний.

Десять самцов крыс и десять самок крыс в возрасте б нед (вида ICL-SD) разбивают на 1Т)уппы. Исследуемое соединение растворяют в дистиллирован яой воде и вводят подкожно и внутривенно указанным животным. Эти животные наблюдают спустя 7 дн после довирования. Летёшьная дозировка рассчитана исходя из количества мертвых животных в dooTBeTствии с методикой, разработанной l.itcl 3ie d-Wiecoxon.

Исследуемое соединение.- 7-f2(2-амино- 4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер).

Результанты испытаний приведены в табл.3,

подкожно в различных дозировках, спустя 1 ч после их заражения указанной суспензией.

Величины EDgQ рассчитывают исходя из количества выживших мышей для каждой из доз соединения после 4 дн наблюдения.

Исследуемые соединения:

2,7-f2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-цeфaлocпopaнoвaя кислота (син-изомер).

Результаты испытаний приведены табл.2.

Т а б л и ц а

2i2§

заз

Т а б л и ц а 3

Метод испытаний.

Соединение, подвергаемое испытаниям, вводят орально (через рот) группе из 5 крыс вида ICL-SD, саме. - культура, выращенная в течение ночи; - 100-крат-ное разбавление культуры, выращенной в течение ночи; - обработка двумя раздельными дозами спустя 1 и 3 ч после заражения.. 2,6 10°.

цам в возрасте б нсд, которые затем крепко привязыва|Ьт. Производят отбор образцов желчи и мочи спустя , i 0-6 и 6-24 ч. Концентрацию исследуемых соединений в указанных образцах определяют путем биоанализа (метод дисков) с использованием BatieeuiB Subtilis АТСС 6633, в качестве исследуемого организма и подсчитывают количество соединения, извлечённого из желчи и мочи.

Исследуемое соединение .- 7- 2{2-амино-4-тиазолил)-2- -центилок- сииминоацетамидр -3-цeфeм-4-кapбoнoвaя кислота (син-изомер). Результаты испытаний: общее ко- 15 личёство извлеченного из желчи и мочи соединения спустя 24 ч составляет 22,8%. : .

При профилактическом и/или терапевтическом применении активное 20 соединение формулы (I) испольузется в форме обычных фармацевтических препаратов (форм), которые содержат указанное соединение в виде активного ингредиента в смет 25

си с фармацевтически пригодными носителями, такими как органический

или неорганический твердый или жидкий накопитель, который является пригодным для орального, парентераль- ,« ного или наружного применения. Фармацевтические формы могут быть твердыми, такими как, натфимер, капсулы, таблетки, драже, мази, свечи, или в жидкой форме, например, раствор, сусПензня,эмульсия, в случае необходимо- сти в указанные фармацевтические форма могут быть включены добавки, ста билизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, наполнители и другие о&1чно используемые в таких слу- 40 чаях материалы.

13 то время, как дозировка предлагаемых соединений может изменяться и также зависит от возраста и состояния пациента, вида заболевания и тя- 45 жести заболевания и далее от вида активного соединения общей формулы (I), которое должно быть применено и t.д,, средняя единичная дозировка в количестве 50; 100; 250 и 500 мг JQ ч1ктивногр соединения формулы (J) является достаточной для лечения заболеваний, вызванных патогенными бактериями. Б общем случае активное соединение формулы (I) может быть введено пациенту в количествах в диапазоне Jt-lOO мг на кг живого веса, предпочтительно 5-50 мг/кг живого веса.

П р и м е р I. 1.95 мг син-изомера 7-С -{2-формамидо-4-тиазолил-)- 60 2-метоксииминоацетамидрЗ-3-цефем-4г карбоновой кислоты суспендируют в 4 мл метанола. К суспензии добавляют 110 мг концентрированной соляной кислоты и раствор перемешивгиот при З

комнатной температуре 4 ч. После от10НКИ метанола в вакууме остаток растворяют в Зр мл воды и водный, раствор промывают 10 мл этилацетата и 15 мл дихлорэтана, в водный раствор пропускают газообразный азот для выдувания оставшегося органического раствО ителя. Затем водный раствор лиофилизируют и получают 83 мг син-изомера хлоргидрата (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цеЛем-4-карбоновойкислоты, т.пл. 180г190 с (разлож.) ИК-спектр|Чнуджол) ma«t , см S

3300,1770, 1710,1660, 1630.

ЯМР-спектр(ПМ8О-а) - , ч.млн.:

3,64 (2Н, широкий S ); 3,95 (3H,S);

5;14 (lH,d, I 5 Гц); 5,82 (14, t,

Гц); 6,95 (1Н, S); 9,80 (1Н,

d, I 8 Гц).

7- 2-(2-формамидо-4-тиазолил -2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, 11 г концентрированной соляной кислоты и 350 мл метанола перемешивают при комнатной температуре 4 ч. После упаривания полученного раствора в вакууме к остатку добавляют этилацетат. рН раствора доводят до 8,0 насыщенным раствором бикарбоната натрия, водный слой отделяют и прокмвают диэтиловым эфирсм После продувания водного раствора газообразным азотом рН его доводят до 4,0 10%-ной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают и промывают водой, получают 8,2 г син-изомера 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 290°С..

ИК-спектру(нуджол) п,а(с , см : 3470,3280, 3200, 1780, 1695, 1655, 1622.

ЯМР-спектр (DMSO-cle) Г , ч/млн.: 3,60 (2Н, широкий S); 5,12 (1Н, dd, I 5 Гц); 5,84 (1Н, dd, I 5 и 8 8 Гц); 6,52 (1Н, широкий t); 6,76 (1Н, S); 7,26 (24, широкий S); (1«, d, I - 8 ni).

0,32 г син-изомера 7-С2-(2-формамйдо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-цеФем-4-карбоновой кислО ты и 0,035 г син-изомера7- 2- 2амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацёамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты. ,.4. Смесь 12,7 г син-иэомера .(2-формамидотиаэол-4-ил)-2- бутоксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4карбоновой кислоты, 9,6 мл концент рированной соляной кислоты, 9,5 мл метанола и 9,5 мл тетрагидроАурана перемешивают при комнатной темпера туре 3 ч. Полученный раствор упари вают в вакууме и остаток суспендируют. в воде. Суспензию доводят до рК 3,5 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом и перемешивают при одной температуре 30 мин. Осадок отфильтровывают и сушат сульфатом магния, получаютЮ г порошка, то порошок суспендируют в 300 мл воды рН доводят до 7,О бикарбонатом натрия. Затем рН раствора доводят до 6,0 10%-ной соляной кислотой и хро матографируют на колонке с неионно смолой- СДиайон НР-20, фирмы Митсуб Кемикал Индастриэ Лтд.) 300 мл, эл ируют 10%-ным водным раствором иэопропилового спирта. рН элюата . доводят до 3,5 10%-ной соляной кис лотой при охлаждении льдом, осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Получают 7,2 г синизомера 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)2- -бутоксииминоацетамйдо -З-цефем карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) f .3320; 1775; 1660. ЯМР-спектр (DMSO-dfi), Г , ч./млн 0,88 (ЗН, t, I 7 Гц); 1,1-1,9 (44, т); 3,58 (2Н, широкий S); 4,0 (2Н, t, I 7 Гц); 5,08 (1Н, d, I .- 5 Гц).; 5080 (1Н, dd, I 5 и 8Гц); 6,44 (1Н, широкий S); 7,18 (2Н, S); 9,51 (1Н, d, Гц). 5.4,1 г син-изомера 7- 2-(2-фор мамидотиазол-4-ил)-2-иэобутоксиими ноацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3,65 г конц.соляной кисло и мл этанола обрабатывают как в примере 1(4) и получают 2,4 синизомера 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-Изобутоксииминоацетамидо -3-цефем в4-карбрновой кислоты. ЙК-спектр (нуджол) , (кс г 3330; 1780; 1630; 1665; 1545. ЯМР-спектр (DMSO-d,) ,оЧ./млн. 0,89 (6Н, d, Гц); 1,6-2,2 (1Н, to);«3,58 (2Н, широкий S) ; 3,8 (2Н, d, I я 7 Гц); 5,10 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, I 5 и 9Гц); 6,46 (1Н, широкий 3); 6,68 (1Н, S);7,20 {2Н, S) ; 9,53 (1Н, d I 9 Гц).. 6.0,72 г син-изомера 7- 2-{2формамидотиазол-4-ил)-2-циклогексил оксиимийоацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, 10,8. мл метанола и 0,61 г конц. соляной кислоты обрабатывают как в примере 1(4) и получа,ют 0,28 г син-изомера 7- 2-(2аминотиазол- -ил)-2-циклогексилокси-f имИноацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) VMCIXC см s 3350; 1665; 1620; 1540. ЯМР-спектр (DMSO-dt)r , ч./млн. : 0,8-2,2 (ЮН, т); 3,60 (2Н, широкий S); 4,04 (1Н, га); 5,09 (lH,d, Гц) 5,83 (1Н, dd, I 5 и 9 Гц); 6,45 (1Н, t, I 4 Гц); 6,67 (1Н, S); 7,19 (2Н, S); 9,48 (1Н, d, I 9 Гц). 7.Суспензию 2,5 г ант-иизомера 7-С2-(2-формамйдотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,5 мл конц. соляной (кислоты и 38 мл метанола перемешивают при комнатной температуре 2ч Раствор обрабатывают активированным углем и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют диизопропиловым эфиром (100 мл), осадок отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром (30 WJ) и получают 2,1 г антиизомёра хлоргидрата 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 33-цефем-4-карбоновой кислоты. Кристаллы помещают в 20 мл воды и р.Н доводят до 6,0 бикарбонатом натрия. Раствор хроматографируют на волокне с 75 мл неионной смолы Диайон НР-20 (торговое наименование, фирма Митсубиси Кемикел Индастриз, Лтд) с помощью 10%-нбго диизопропилового эфира, рН элюата доводят до 3,5 10%-ной соляной КИСЛОТОЙ, осадок отфильтровывают, сушат и получают 0,7 г антиизомера (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)З-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) , ; 3400-3200 (широкая); 1770, 1680; 1640; 1520. . ЯМР-спектр (DMSO-d)5r, ч./млн.: 3,60 (2Н, d, I 5 Гц); 4,00 (3H,S); 5,10 (1Н, d, I 5 Гц); 5,82 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,48 (1Н, t, Гц); 7,13 (2Н, широкий); 7,47 (1Н, S); 9,42 (1Н, d). 8.3,3 г син-изомера 7-С2-(2-формамидотиазол-4 ил)-2-пентилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кисоты, 2,8 г конц. соляной кислоты, 20 мл тетрагидроФУрана и 50 мл метанола обрабатывают как в примере 1(4) получают 2,3 г син-изомера- (2минотиазол-4-ил)-2-пентилоксииминоацетамидоЗгЗ-цефем-4-карбоновойислоты.N ИК-спектр (нуджол) 3300, 1775, 1650, 1540. ЯМР-спектр (DMSO-df , ч./млн.: 0,6-2,0 (9Н, т); 3,56 (2Н, d, I 2 Гц);4,03 (24, t, I 6 Гц); 5,08 (1Н, d, I 5 Гц); 5,81 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,46 ( 1П, t, Гц); 6,69 (1Н, S); 7,20 (2Н, S); 9,15 (1Н, d, I 8 Гц). 9. Раствор 0,35 г син-изомера ,(2-фррмамидотиазол-4-ил)-2этбксикарбонилметоксииминоацётамидоЗ-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,3-5 г конц. СОЛЯНОЙ кислоты, 5,3 мл этанола и 8 мл тетрагидрофурана перемешивают 4,5 г при комнатной температуре. Раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, обрабатывают активированным углем и Фильтруют, рН фильтрата доводят до 3,5 10%-ной соляной кислотой при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывают промывают водой,, сушат и получают 0,1 г син-изомера (2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-этoкcикapбoнилмeтoкcииминoaцeтaмид -3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (Нуджол) г СМ : 13250; 3050; 1775; 1720; 1660; 1630; J1550., ЯМР-спектр {DMSO-d) сС, ч./ млн. .1,21 (ЗН, t, I 7 Гц); 3,59 (2Н, S 4,14 (2Н, q, I 7 Гц); 4,66 (2Н, S 5,10 (lH,d, I 5 Гц); 5,83 (1Н, dd I 5 и 8 Гц); 6,47 (1Н, широкий S) 6,78 (1Н, S); 7,23 (2Н, S); 9,52 (1Н, d, I 8 Гц) .. 10.Суспензию 1,5 г Син-изомера (2-формамидотиазол-4-йл)-2-(2, 2,2-трифторэтоксиимино)ацетамидо JЗ-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,3 м конц. соляной кислоты, 10 мл тетрагидрофурана и 30 мл метанола мешают при комнатной ётмпературе в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и к оЬтатку добавляют 30 мл воды. рН раствора доводят до 7,5 насыщенным раствором бикарбоната натрия, осадок отфильтровывают. рН фильтрата доводят до 3 10%-ной нес, осадок отфильтровывают, сушат пятиокисью фосфора и получают 1,1 г син-изомера 7- -{2-аминотиазол-4-ил 2-(2,2,2-трифт6рэтоксиимино)ацетами до -3-цефем-4-карбновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) стс г см- J 3450;3300; 1780; 1660; 1625; 1590; 1550... ; ,т . ЯМР-спектр (DMSO-d (,) «Г , ч. /млн.: 3,60 (2Н, широкий S); 4,70 (2Н, q, I 8,5 Гц); 5,13 (1Н, d, I 5 Гц) 5,87 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц); 6,52 ( (1Н, t, I 4 ГЦ); 6,87 (1Н, S); 9,80 (1Н, d, I 8 Гц). 11.1,8 г син-иэомера 7- 2-(2-фо мамидотиазол-4-ил)-2-(2 хлорэтоксиимино)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,6 г конц. соляной кийлоты, 27 мл метанола и 40 мл тет рагилрофурана обрабатывают, как в примере 1(4) и получают 1,4 г синизомера 7- 2т(2-aминoтиaзoл-4-ил)2- (2-хлорэтоксиимино)ацетамидо 3- ц фем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) щакс t см- : 3440} 3300; 3070; 1780; 1660; 1625; 1555 . ЯИР-спектр (DMSO-dj) Г, ч./млй.: 3,60 (2Н, S); 3,80 (2Н, t, I 6 Гц); 4,30 (2Н, t, I 6 Гц) ; 5,10 (1Н., d,.I 5 Гц): 5,83 {1Н, dd, 1 5 и 9 Гц); 6,47 {1H,S); 6,78 (1Н S); 7,24 (2Н, S); 9,58 (1Н, d, I 9 Гц). 12.Смесь 1,35 г син-изомера 7-С2-{2-формамидотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминойцетамидо -3-цефем4-карбоновой кислоты, 3,962 г конц. соляной кислоты, 20 мл метанола, 10 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана перемешивают при 6 ч. Раствор упаривают в вакууме для отгонки метанола, полученный водный раствор подщелачивают до рЧ 4,2 10%-ным водным раствором едкого натра. Затем рН раствора доводят до 3,0.10%-ной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, сушат и получают 0,8 г син-изомера 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-3-цефем-4-карбоновойкислоты. ИК-спектр (нуджол) V«(,KC t 3300 (широкая); 3200 (широкая); 1775; 1670; 1635. ЯМР-спектр (DMSO-Sg) f , ч./мли.: 3,64 (2Н, S); 4,64 (2Н, S); 5,13 (1Н, d, I 5 Гц); 5,86 (1Н, dd, I 5 и 7 Гц) ; 6,49 (1Н, t, I 4 Гц); 6.82(1Н, S); 7,33 (2Н, S);, 957 (1Н, d, I 9 Гц). 13.7C-2-(2-Фopмaмидoтиaзoл-4-ил)4- -октилоксинминоацетамидь1-3-цвфем-4-карбоновая Кислота (син-изомер, 8,0 г), концентрированная соляная кислота (6,23 г), тетрагидрофуран (15 мл) и метанол (120 мл) обрабатываются аналогично примеру 1(10) для получения (2-аминотиаэол4-ил)2-р-октилОксииминоацетамидо1-3цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 6,95 г), нерастворнмый остаток, ИК-спектр (нуджол) 1;„«кс г : 3320 (плечо); 1785; 166Q; 16,30f 1535. ЯМР-спектр (диметил-сульфоксид d)r, ч. млн.: 0,6 2,0 (15Н, т) 3,62 (2Н, поливалентный) 4,07 (2Н, t, I 6 Гц) ; 5,12 (1Н, d, I 5 СЦ) J 5.83(1Н, d, d, 1 5.и 9 Гц)f 6,48 (1Н, поливалентный)г 6,72 S) ; 7,22 (2Н, S); 9,53 (1Н, d, 1 9 Гц). Пример 2. 1. 1.04 бикарбоната натрия добавляют к раствору 2,6 г син-изомера хлоргидрата 7-С2-{2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиминоацетами-. до -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл воды при охлазкденин льдом и раствор перемешивают при комнатной/ температуре. Полученный -раствор . лиофилизируют и получают-син-изомер 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата натрия.

ИК-спектр (нуджол) см- : 3100; 1760; ,1650; 1590; 1530.

ЯМР-спектр ()л, ч./млн.: 3,60 (2Н, широкий q); 4,00 (3H,S); 5,22 (IH, D); 5,88 {IH, d); 6,35 (IH, q); 7,03 (IH, S).

30 МЦН. После удаления нерастворимых веществ из полученного раствора фильтрат обрабатывают 0,3 г активированного угля и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и получают 4,2 г син-изомера 7- 2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-мeтQкcииминoaцeтaмидo -3-цефем-4-карбоксилата натрия.

йК-саектр (нуджол) макс г °м- : 3300-3100; 1760; 1670; 1595; 1530.

ЯМР-спектр (DMSO-d) сГ, ч./мпн.:

dd, I 5 и S ГЧ;) ; 6,13 {1Н, широкий S); 6,73 (1Н, S);.7,3 (2Н, широкий S); 9,60 (1Н, d, Гц).

ИК-спектр (нуджол) см-: 3350; 1760; 1670 1590; 1535; 1465. ЯМР-спектр () (Pf ч./млн.:

d, Гц); 3,97 /ЗН, S); 1,15 (1Н, d, I 5 ,Гц) ; 5,82 (1Н, d, I 5 Гц); 6,33 (1Н, dd, I 3 и 5 Г«); 6,95 (1Н, S).

и получают раствор. После его фильт рования фильтрат лиофилизируют и получают 1,1 г син-изомера (2-аминотиазол-4-ил)-2-метЬксииминоацетамидр}-3-цёфем-4-карбс ксилатамагния.,

ИК-спекз (нуджол) 1) г t 3350; 1760; 1660; 1610; 1530; 146.0.

ЯМР-спектр (DtO) «Г , ч./млн.: 3,5 (1Н, d, I 5 ГцЬ 3,59 (1Н, d, I 3 Гц); 3,96 (ЗН, S) 5,16 (1Н, d, Г 5 Гц); 5,84 (1Н, d, I 5 Гц

6,32 (1Н, dd, I 5 и 3 ГЦ); 7,98 (1Н, S).

5,1,15 г син-изомера 7-f2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацеамилоЗ-3-цефемю4юкарбоновой кислоты добав,ляют к раствору 0,523 г аргини в 50 мл воды и раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Смесь, фильтруют, фильтрат лиофи,лизируют и получают 1,35 г синизомера аргининовой соли 7-G2-(2aминoтиaзoл-4-ил)-2-мeтoкcйиминoaцeaмидo }-З-цефем-4-карбоновой кислоты

ИК-спектр (нуджол) V;j,aKc г см 3350; 3150; 1770; 1650 (широкий); i580; 1530; 1460. , ЯМР-спектр (D,O) «Г, ч./млн.: 1,4-2,1 (4Н, т); 3,22 (2Н, t, Гц); 3,55 (1Н, d, Гц); 3,65 (1Н, d, Гц); 3,82 (1Н, d, I 6 Гц); 3,97 (ЗН, S); 5,18 (1Н, d, I 5 Гц); 5,85 (1Н, d,. I 5 Гц); 6,33 (1Н, dd, I 6 и 3 nt); 7,00 (1Н, S).

6,1,21 г син-изомера 7-Г2-(2ашнртиазол-4-ил) -2-метоксийминоадетамидоJ-3-цефем-4-карбоксилатанатрия добавляют к раствору 0,55 г хлоргидрата лизина в 12 мл воды. Раствор лиофилизируют и получают 1,6 г син-изомера лизиновой соли

7- Г2- (2-аминотиа§ол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо J-r З-цефем-4-карбоново кислоты.

ИК-спектр (нуджол) : 3350; 315Й; 1770; 1600 (широкая); 1530; 1460.

ЯМР-спектр (DgO) tf-, ч./млн. : 1,3-2,1 (6Н, т); 3,03 (2Н, t, I 7 Гц); 3,54 (1Н, d, 1 5 Гц); 3,64 (1Н, d, I 3 Гц); 3,-80 (1Н, d,.I .6 ГЦ); 3,97 (ЗН, S); 5,17 (ЗН, d, I 5 Гц); 5,84 (1Н, d, 1 Э Гц); 6,32 (1Н, dd, I 5 и 3 ГЦ); 6,99 (1Н, S).

7,20%-ныЙ водный р.аствор едкого натра добавляют к суспензии 15 г син-изомера 7-С2-(2-аминотиазол-4нл)-2-метоксииминоацетамидоj-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси

8 мл этанола и 8 мл воды при комнатной температуре для создания рН раствора 7,5 после фильтрования и промывки фильтрат и промывки соединяют (в них содержится 18,3 мл воды и к ним добавляют по каплям 46 мл этанола при 20-25°С при перемешиван которое продолжают при такой же температуре 30 мин. К смеси добавляют 28 мл этанола.по каплям в течение 30 мин и перемешивают при такой же температуре 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают 20 мл этанола, сушат в вакууме при комнатной температуре и получают 13,5 г синиэомера дигидрата 7-.С2-(2-аминотиаЗОЛ-4-ИЛ)-2-метоксииминоацетамидо33-цефем-4-кар6оксилата натрия с т.пл. (разложение) .

ИК-спектр (муджол) : 3430; 3260; 1760 (плечо) 1745; 1650; 1630 (плечо); 1590; 1540.

35-4 при тгербмешивании. К перемешиваемому paciTBOpy по каплям до- о бавляют 52 мл тепяоГЬ () этанола и при этой температуре перемешивают еще 5 мин, а затем при комнатной

температуре еще.2ч.-Осадок отАильт

ровывают, промьшают этанолом, сушат

в вакууме и получают 13,45 г синизомера дигидрата 7-f2-(2-aминoтиaзол-4-ил)-метоксииминоащетамидоЗЗ-цефем-4-карбоксияата натрия в виде пластинок.

к перемешиваемой суспензии 52 г син-изомера (2-aминoтиaзoл-4ил) -2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоноврй кислоты в 100 нл 5 воды при температуре ниже для подщелачивания раствора до рН ,5. После фильтрования и промывки соединенный фильтрат и промывки (200 мл) по каплям добавляют к 2 л 30 этанола при перемешивании в течение 30 мин,затем перемешивают при комнатной температуре 15 мин и при 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 200 мл этанола, сушат, 35 8 вакууме при и получают

46,3 г син-изомера аморфного 7-С2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиими ноацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата натрия.4Q

ИК-спектр (нуджол) , см 3400 3300; 3170; 1750; 1650 1580. 10. Суспензию 10 г син-изомера (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксклета натрия в 250 мл метанола об--. рабатывают ультразвуковым прибором и получают прозрачный раствор, ему дают стоять при комнатной температуре/ затем перемешивают при той же температуре 3 ч. Осадок от- 50 фильтровывают и промывают метанолом, получгиот аморфный син изомер 7-{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата натрия.55

20 г натриевой соли соединения А растворяют в 200 мл воды и по 5 мл раствора заполняют в пузырьки на 10 мл. Эти пузырьки замораживают и сушат в вакууме (лиофилизация).

Метилцеллюлоза 0,5 Метнл 4-оксобензоат 0,1 Полисольйат 80 0,1 Хлоргидрат

лидокаина0,5

Вода для инъекций До 100 м Эта водная суспензия пригодна для внутримышечных инъекций.

Из смеси изготавливают таблетку для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями.

Из смеси изготавливают капсулу для перорального введения при лечеНИИ инфекционных заболеваний, вызва ных патогенными бактериями.

П р и м е р 3. Следуювчие соединения получают таким же способом, что и в приведенных выше примерах. ;

ИК-спектр (НУДЖОЛ) даакс i 3500; 3300; 3200; 1785; 1625; 1600.

Я{4Р-спектр ((,) с, ч./млн. 1,20 (ЗН, t; I 7 Гц); 3,57 (2Н га); 4,08 (2H,q, I 7 Гц); 5,06 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, и 8 Гц); 6,47 (1Н, го); 6,73 (1Н, S); 7,20 (2Н, т); 9,58 (1Н,

.d, I 8 Гц).:- :.,,,;.-:.,: --.. /, .

ИК-спектр (нуджол) см- } 3300-3100; 1760; 1670; 1595; 1530.

ЯМР-спектр (DMC6-d j «Л ч./млнг 3,50 (2Н, широкий S); 3,83 (ЗН, т)

5,00 (1Н, d, I 5 Гц); 5,68 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,13 (1Н, широкий S); 6,73 (1Н, широкий S); 7,3 (2Н, широкий S), 9,60 (1Н, d, I - 8 Гц) .

ИК-спектр (нуджол) , см : 3320; 1780; 1670; 1635.

ЯМР-спектр (DMCO-dg) сГ, ч./млн. 1,20 (6Н, d, Гц); 3,55 (2Н, т) ; 4,30 (1Н, q, 1 6 Гц); 5,08 (1Н, d, I 5 Гц); 5,82 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,45 (1Н, т); 7,10 .(2Н, m); 10,08 (IH, d, I 8 Гц) , 16,68 (IH, S). 4.7- 2-{2-Aминo-4-тиaзoлил)-2npQnoкcийминoaueтaмидo -3 цефем--4. карбрновая кислота (син-изомер) ИК-спектр (нуджол), см 3250; 1770 1650; 1660; 1620. ЯМр-спектр (DMCO-d tf, ч./млн. 6,93 (ЗН, t, I 7 Гц); 1,67 (2Н, секстет, I 7 Гц); 3,60 (2Н, т); 4,03 (2Н, t, I 7 Гц); 5,13 (1Н, d, I «5 Гц); 5,83 {1Н, dd, Я 8 ГЦ); 6,48 {2Н, t, I 4 Гц); 6,70 (1Н, S); 7,18 (2Н, т); 9,53 (1Н, d, I 8 Гц). 5.7-f2-(2-Аминотиазрл-4-ил)2аллилоксйимииоацетамило}-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер) ИК-спектр (нуджол) 3300;1780; 1660; 1630, ЯМР-спектр (DMCO-d) « ч./млн. 3,67 (2Н/ d, I 4 Гц}, 4,67 (2Н, т)) 5,l7-XlH, d, I 5 Гц); 5,25 (IH, m); 5,SO (IH, rob 5,90 (IH, dd,;1 5 и 8 Гц); 6,03 (IH, m); 6,55 (IH, 1Й); 6,80 (IH, S); 7,50 (2H m) ; 9,68. (IH, d, I « 8 Гц) . 6.(2-Aминoтиaзoл-4-ил)-2пpoпapi илoкcии в нoaцeтaмилo - 3-цефемт4 |(а4эбоновая кислота (син-изр.Мер),; ... . , - , „ -;;./ ИК-спектр (вуджол) VjttoiKc см- s 3500;330Q; 1780; 1720; 1660; 1630. ЯМР-спектр (DMCd-d)f , ч./мля) 3,48 (lH,m), 3,67 (2Н, га); 4,80 (2Н, d, I 2 Гц); 5,17 (1Н, d, I 5 Гц) J. 5,88 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,55 (1Н, т); 6,85 .(1Н,,S); 7,33 (2Н, т); 9,73 (1Н, d, I 8 ГЦ)j 7.7-.Г2-(2-aмияoтиaзoл-4-ил)-2гeкcилoкcииминoaцeтaмидoД-3-цeфeм- . 4-карбоновая кислота (син-изомер) ИК-спектр (нуджал) УД, t 3250; 1760; 1640; 1600. ЯМР-спектр (DMCO-d) «Г, ч./млн.| 1,88 (ЗН, т); 1,1 1,9 (8Н, т); 3,60 (2Н, т); 4,06 (2Н, t, Гц); 5,10 (1Н, d, I - 5 Г); 5,82 (1Н, dd, I «5 и 8 Гц); 6,46 (1Н, т); 6,70 (1Н, S); 7,26 (2Н, т); 9,56 (1Н, d, I « 8 Гц). 8.7-С2-(2-Амииотиазол-4-ил)-2циклопентилоксиимииоацетамидо -3цефем-4-карбоновая кислота {cuHf изомер) ИК-спектр (иуджол) 3280; 1765; 1655; 1620; 1530. .. - : ; ... .. .л ЯМР-спектр (DMCO-d.j) f , ч./мли.: 1,1-2,2 (8Н, т); 4,66 (1Н широкий , S); 5,08 (1Н, d, I « 5 Гц); 5,80 (1Н,- dd, I в 5 и 8 rU); 6,44 (1Н, t, I 4 rii); 6,67 (IH, S); 7,14 (2Н, S); 9,43 (lH,vd, I 8 Гц). 9. 7-t2-{2-Aминo-4-тиaзpлил)-2rидpoкcииминoaцeтaмидoJjl-3 ueфeм 4apбoнoвaя кислота (син-иэомер) ИК-спектр (нудасол) Умакс , см г 33SO-32DO 1770; 1670; 1630. ЯМР-спектр () f , Ч./млн. 3,60 (2Н, широкий S); 5,10 (1Н, d, I 5 Л) ; 5,$3 (1Н, ddf 1 5и В Гц}} 6,47 (1Н, t, 1 4 Гц); 6,67 (1Н, S); 9,47 1Н, 4, I 8 Гц).