Способ получения сложных эфиров 7-/2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты Советский патент 1983 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/20 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефал споринового ряда, а именно сложных эфиров (2-амино-4-тиазолйл)-2 -метоксиими11оацетамидоЗ -З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы :N-n-c-coNH-T-f /v H,if 3 о т ОСНз COOK где R - группа, образующая сложноэфирную группу , такая Как Н-гекса ноилоксиметил. . В форме син-изомеров, которые обла 1дают антимикробным действием и могут найти применение в медицине. Известен способ получения цефалоспориновых антибиотиков в. виде их ацилоксиметиловых эфиров взаимо действием щелочной соли соответствующего производного цефалойпора новой кислоты с ацилоксиметилгалогенидом ll . Целью изобретения является полу чение новых антибиотиков цефалоспо ринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живрй ор ганизм. Эта дёль достигается основанным на известной в органическом синтезе реакции способом получения сложных эфиров 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы 1 , который заключается в том, что соединение формулы О-СОКН-г- л7 II„J-NN.0 ООНзСООМ где М - катион щелочного металла в форме син-изомера, подвергают взаимодействию с соединением формулы R - Hal , где R имеет указанное значение и На:1 - атом галогена, и процесс ведут в диапазоне-температур от охлаждения до нагревания в среде инер ного органического растворителя. Соединения формулы I обладают высокими антимикробными свойствами препятствующими росту большого числа видов патогенных микроорганизмов включая грамположительные и грамот рицательные бактерии, и используются в качестве антимикробных агентов . Согласно предлагаемому способу могут быть получены, в частности, - следующие соединения: Ч -цексаноилоксиметил (2-ами но-4-тиазолил) -2метоксииминоацетами доД-З-цефем-4-r карбоксилат (син-изо мер); . пивалоилоксиметил (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер);г / 4-нит)обензил (2-амино-4-тиазолил) -2-1«ютоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). Для ввода в организм пациента с профилактической и/или терапевтической целью предлагаемое активное соединение формулы I используется в форме обычного фармацевтического препарата, который содержит данное соединение в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически пригодными носителями, таким как органический или неорганический твердый или жидкий инертный носитель, пригодного для ввода орально, па рэнтерально или для наружного примерения. Фармацевтические препара.ты Могут быть в твердой форме, например в виде капсулы, таблетки, драже, мази или свечей, либо в жидкой форме, например в виде раствора, суспензии или эмульсии. В случае необходимости в указанные препараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизирукядие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферные системы и другие общеизвестные присадки. Хотя доза ввода данных соединений может быть различной и зависит от возраста и состояния пациента, от вида заболевания и степени заражения , средняя единичная доза, составляющая примерно 50, 10, 250 и 500 мг активного соединения Т , является вполне достаточной для лечения инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями. Обычно активное соединение I может вводиться в организм в количестве 1-100 мг/кг, предпочтительно в пределах 5-5Q мг/кг. . Пример 1. Син-изомер (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо}-3-цефем-4-карбоксилатанатрия, полученный из 2,6 г гидрохлорида свободной кислоты и 1,04 г бикарбоната натрия, растворяют в 20 мл N,N-димeтилфopмaмидa, к раствору по каплям добавляют раствор 1,33 г йодметил-н-гексаноата и 5 мл N, N-диметилформамида при -40с в течение 5 мин, затем перемешивают при той же температуре 40 мин и при охлаждении льдом еще 45 мин. Полученный раствор добавляют к раствору 60 мл этилацетата и 125 мл воды. Этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия я насыщенным patJTвором хлорида иатрия, сушат сульфатом магния, обрабатывают активироBeiHHUM углем, после отгонки этил- , -ацетата остаток растирают с диэтилЬ вым эфиром и получают 750 мг син-иэо мера Ц-гексаноилоксиметил 7-L2-(2- -амиио-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо -3-цефем- 4-карбоксилата, ; ИК -ГНУДЖОЛ: 3170; 1780 1750 : , . Лоте . ... -., Ч .плечо , 1670} 1630; 1530 окр ЯМ:Р -8 (ССС1,ч./мпн): 0,68-1,8 (9Н, и); 2,20-2,48 (2Н, t); 3,203,80 {2Н, m); 4,02-(ЗН, S}i 5,04 (1Н, d)j 5,60-6,20(ЗН, ю)} 6,62 (1Н, в); 6,80 (1Н, S)} П р 2. Натрий 7-f2-(2-euyMHo-4-тиазолил) -2-метоксиим1Гно- , ацетамидс } -3-цефём 4-карбоксилат (син-иэомер, 1,8 г) растворяют в сме си, состоящей из 10 мл N,N-ди етилформамида и 10 мп этилацетата. К полученному- таким образом раствору до, бавляют по каплям раствор йодметкп Н-генсаноат (0,9 г) при охлаждении льдом. Затем перемешивают полученный раствор при температуре окружгиощей среды в течение 30 мин и при температуре в течение несколы ких минут. Полученную реакционную , смесь далее добавляют к смеси, состоящей из 40 мл этилацетата и 90 МП воды. Отделенный слой этилацетата промывают насыщенным водным раОтвором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат сульфатом магния. После удаления этилацетата из раствораостаток растирают с простым диэтиловым эфиром с получением того же самого продукта что в примере 1, в количестве 495 мг.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОе 7-t2-