Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-( @ -морфолиноэтил) бензимидазолия, обладающий способностью пролонгировать снотворное действие барбитуратов и ингибировать активность цитохрома Р-450 в печени Советский патент 1990 года по МПК C07D413/04 A61K31/4184 A61P1/16 

растворимое в воде, трудно раствори мое в спирте и Оно получается почти с количественным выходом, высокой степени чистоты и вьщеляется обычны ми приемамиS Пример получения бромида З амино 3(1 адамантилкарб онилметил)1 (И морфолиноэтил)бензимидазолия К теплое/ раствору 2,46 г (10 ммоль) 2амино морфолиноэтил бензимидазола в 30 мл ацетона при бавляют 2,57 г (10 ммоль) бромметил адамантилкетона Реакционную смесь хорошо перемешивают и выдерживают при комнатной температуре (около ) 68:Ч(, Выпавший осадок чеТ вертичной соли отфильтровывают, прО мывают ацетоном и эфиром Выход 4э9.г (97,4%) Белые волокнистые кри таллы с;ТйПл 226 227с (разложение из спирта)ь В ИК спектре, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются поло cbj поглощения карбонила 1713 5 поглощения ассоциирован ной аминогруппы в области 3050 3320 см . Найдено, %: С 59,30j Н 7,25; Вг 16,27; N 10,9 Вычислено, 7,1 С 59,60; Н 7,0; Вг 15,9; N И,U Биологически активность предла гаемого соединения определяют по ря ду тестов, свидетельствующих о его действии на ферментные системы,опре деляющие скорость, метаболизма барби туратов в организме и соответственн .продолжительность их снотворного действия Исследова1шя проводили на бельпс мышах весом ;ri, Испытуемое ве щество в виде крахмальной взвеси вводили внутрибрюшинно по 50 мг/кг ежедневно в течение 3 дней (контрол ным животным вводили 2% крахмал), а через 2 сут внутрибрюшинно вводили раствор гексанала (70 мг/кг), Опред ляли время нахождения мышей в боко вом положенииа Другой группе живот ных в аналогичных условиях гекСан:ал не вводили, а забивали, извлекали п чень и селезенку (определяли их вес далее печень гомогенизировали,цен:т рифугированием выделяли мйкросомаль ную фракцию, в которой определяли: содержание белка, содержание цито хрома Р™450 и цитохрома В Содержание цитохрома в пре паратах микросом печени измеряли на , спектрофотометре Hitachi 356 (Япония) по методу Омура и Сато, содержание белка определяли по методу Лоури в присутствии дезоксихолата натрия Результаты исследований приведены в таблице Установлено, что предла гаемое соединение значительно удли няет время сна, вызываемого гексена лом Если контрольные животные нахо дились в состоянии сна в течение ,4 мин, то животные, которым предварительно вводили испытуемое соединение, спали 207+27,7 мин Са мый низкий показатель времени сна в этой опытной группе составлял 76 мин Таким образом, предлагаемое соедине ние обладает мощным действием, уси ливающим снотворный эффект гексанала Известно, что метаболизм барбиту ратов (гексанала, тиопентала натрия, фенобарбитала и других) в значитель ной степени осуществляется микросо мальной ферментной системой печени (цитохрома ), Препараты,, угне тающие метаболизм этих веществ, уси ливают и удлиняют действие перечис ленных фармакологических веществ снотворных Поэтому было изучено влияние предлагаемого препарата на содержание белка и цитохрома в микросомах печени, в которых осу ществляется метаболизм гексенала Было установлено, что предлагаемое вещество при 3 дневном предваритель ном введении животным в дозах 50 или 100 мг/кг понижаем количество белка в микросомах и содержание цитохро ма Преимуществом предлагаемого соеди нения является и то, что оно практй чески не токсично Его при одно кратном внутрибрюшинном введении пре вышает 3000 мг/кг, а эффективная действующая доза равна 50 мг/кг Цен« ным свойством данного соединения яв ляется его способность не угнетать иммунологическую реактивность орга низма Таким образом, обнаружен принци пиально новьй ингибитор микросомаль него окисления, обладающий способностью пролонгировать снотворное дей ствие барбитуратов, который может найти применение в медицине и био химии

Контроль Бромид 2ами нО3( l-aflaMaH тилкарбонилме тил ) I (И мо р фолиноэтил) бензимидазолия: 50 мг/кг X 3 100 мг/кг X 3

100

100

100

75 75

95 59

129 94

Бромид 2-амино 3-( 1 адамантш1 карбонилметил)1-(, морфолиноэтил) бензимидазолия формулы + -N-CHnC/ N , О Вг Z ;о У S ч обладающий способностью пролонгиро вать снотворное действие барбитура тон и ингибировать активность цитохрома Р450 в печени Изобретение относится к химико- фармацевтической промьшшенности, а именно к новому биологически активному соединению, обладающему способ ностью пролонгировать действие бар битуратов и ингибировать активность цитохрома в печени. Предлагаемое соединение является новым адамантильным производным бензимидазола формулы |-сн,, о . CH CHiNQo СП Известны производные бензимидазо СлЭ ла, обладающие психотропной и гипотензивной активностью В ряду адаа мантана тоже известны соединения, проявляющие иммунотропное действие Целью изобретения является рас ширение арсенала средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается новым соединением указанной формулы, получаемым взаимодействием 2-амино . -1-морфолиноэтилбензимидазола с бромметиладамантилкетоном Предлагаемое биологически-актив нов соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, не