Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-метилбензимидазолия, проявляющий психостимулирующую, антикаталептическую активность и обладающий способностью укорачивать снотворное действие барбитуратов Советский патент 1990 года по МПК C07D235/30 A61K31/4184 A61P25/20 

Изобретегще относится к синтезу нового биологически активного соединения, проявляющего психостимулирующую, антикатацептическую активность и обладающего способностью укорачивать снотворное действие барбитуратов.

Заявляемое соединение представляет собой новое адамантильное производное 2 аминобензимидазола формулы I

+ : .Г. (1)

-К-СНгСО14 СН,

Известно, что среди производных бензимидазола найдены вещества, об- ладающие психотропным, гипотензивным, местноанестезир пощим действием

В ряду адамантана также известны соединения, проявляющие фармакологическую активность, в том числе психостимулирующую и иммунотропнута.

В ряду адамантана и бензимидазола неизвестно соединений, проявляющих психостимулирующую активность и одновременно способных укорачивать сно творное действие барбитуратов.

Цель изобретения - новое адамантильное производное 2-аминобензимидазола, проявляющее психостимулирую щую антикаталептическую активность и

обладающее способностью укорачивать снотворное действием барбитуратов.

Поставленная цель достигается соединением формулы I, проявляющим психостимулирующую, антикаталепти ческую активность и обладающее способностью укорачивать снотворное действие барбитуратов

Целевое соединение получается с высоким выходо.м и вьщеляется обычны ми методами Строение синтезирован ного соединенияподтверждено ИК спектром и данными элементного ана лиза , ,

В ИК- спектре, снятом в вазелиног вом масле, наблюдаются полосы колебаний карбонильной группы при 1713 ассоциированной амино группы в области З050-3320 сМ .

Пример получения бромида 2амино З-С 1адамантилкарбонш1метш1) тилбензимидазолия

К раствору 1,47 г-(10 ммоль) 2-амино 1 метилбензимидазола в 20 мл ацетона прибавляют 2,57 г (10 ммоль) 1 бромметиладаман.тилкетона Реакцион ную смесь тщательно перемешивают и оставляют стоять при комнатной тем пературе , Вьшавший осадок от фильтровывают, промывают ацетоном Выход 3,9 г (97%) Белые кристаллы с:т.пл (из спирта, в за плавленном капилляре)

Найдено, % С 59,85 Н 6,3; N 10,2; Вг 19j5 i .

Вычислено, С 59,4; Н 6,48; N 10,4; Вг .

Биологическую активность заявляе мого соединения определяли по еле дующим тестам: влияние на уровень физической работоспособности (тест плавания с нагрузкой до полного утомления) спонтанн5гю двигательную активность и степень выраженности трифтазиновой каталепсии; влияние на ферментную систему печени, мета болизирующую чужеродные химические соединения (система цитохрома ) влияние на иммунную систему организ ма (титры сывороточных антител к эритроцитам барана); острая токсич ность соединения

Плавание мышей (самцы весом 18 20 г) изучалось при температуре воды Нагрузка составляла 10% от мас сы тела животных. Фиксировалось вре мя (в сек) с момейта помещения жи

вотных в воду до полного утомления (погружения на дно) Опыты проводи лись на двух группах животных: конт рольной (животным вводился внутри брюшинно физиологический раствор) и опытной (введение заявляемого соеди нения внутрибрюшинно за 60 мин до опыта в дозах 1,5 и 10 мг/кг) Слон танная двигательная активность мышей исследовалась в актометре, В этом случае соединение также вводилось внутрибрюшинно .в дозе 10 мг/кг за 60 мин до опыта. Полученные данные сравнивались с результатами в. конт рольной группе животных, которым внутрибрюшинно вводился физиологичес кий раствор

Антикаталептическая активность изучалась в опытах на белых крысах самцах весом 180 200:г. Каталепсия вызывалась введением трйфтазина в дозе 2 мг/кг. Заявляемое соединение вводилось внутрибрюшинно за 30 мин до инъекций трйфтазина. Уровень раз вития каталепсии оценивался в баллах по Marpurgo через 60 мин после вве дения трйфтазина,В контрольной груп пе перед инъекцией трйфтазина внуч рибрюшинно вводился физиологический раствор. В качестве веществ этало нов использовались фенамин и мидан тан известный психостимулятор и антипаркинсоническое средство. Полученные данные представленные в таб лице.

Приведенные данные свидетельству ют о наличии у заявляемого соедине ния свойств стимулятора ЦНС

I , . Для оценки активности ферментов

печени, метаболизирзпощих чужеродных химические соединения, использовали широко применяемый для этих целей тест снотворного действия барбитура тов, в частности гексенала. Исследо вания проводили на белых мьщ1ах сам цах весом 20-22г.Испытуемое вещество вводили животным внутрибрюшинно в виде крахмальной взвеси по 50 мг/кг ежедневно в течение 3 дней. Конт рольным животным соответствующим об разом вводили 2% раствор крахмала. Через 2 сут внутрибрюшинно вводили раствор гексенала (60 мг/кг) Про должительность снотворного действия гексенала определяли по времени на хождения мыщей в боковом положении.

Иммунотропное действие заявляемо го соединения оценивали по титрам сывороточных антител (гемагглютиников) к эталонному антигену эритроцитам барана Заявляемое соединение так же, как и в первом случае вводили мышам в дозе 50 мг/кг внyтpибpюши но в течение 3 дней, а через 2 суток после последней инъекции соединения животных иммунизировали эритроцитами барана по 0,5 мл 5% взвеси Через 5 дней животных забивали, собирали , в сыворотке которой определя ли титры гемагглютининов,в микротит ратлэре Такачи.

В результате эксперимента найдено что заявляемое соединение резко со кращает продолжительность гексена лового сна от 60+14,6 мин в.контро ле дх 8+7,7 мин в опыте, что состав ляет 13,3% от контроля. Заявляемое соединение практически не влияет на иммунитет (его ИД равен 0,7).

Для сравнения по той же схеме бьш испытан известньй активатор мо ноонсогиназной Системы печени

барбитал натриевая соль. Фенобарби тал сокращает продолжительность гек сеналового сна от 106,8+13,3 мин в контроле до 16,8+.7,9 мин в опыте (что составляет 15,7% от контроля)„ При определении токсичности было ус тановлено, что острая токсичность заявляемого соединения на порядок меньше, чем у фенобарбитала и на два порядка, чем у фенамина. Его однократном внутргибрюшинном вве дений превьшает 1500 кг/кг (для фе намина 13 мг/кг, а для фенобарбита ла 120 мг/кг)о

Преимуществом заявляемого соеди нения в сравнении с известным акти ватором цитохрома является то, что оно оказьшает стимулирующее на ЦЫС Фенобарбитал напротив об ладает выраженник угнетающим дейст вием на ЦНС Таким образом, выявлено новое вещество, которое может быть использовано в качестве стимулятора дне и индуктора микросомального окисления химических соединений в печени и их метаболической детоксикации.

Бромид 2амино-3