Способ получения 9- @ -D-ксилофуранозиладенина Советский патент 1993 года по МПК C07H19/16 A61K31/7076 

3 105512 Предлагается усовершенствобанный способ получения 9- 3-р-ксилофуранозиладенина (ксило А), который проявляет высокую противоопухолевую и противовирусную активность, а Также ис-5 пользуется в качестве полупродукта в синтезе биологически активных соединений. Известен способ получения 9 у5-О-ксилофуранозиладенина путем конденсации бис-триметилсилильного производного бензоиладенина с производным D-ксилофуранозы-тетраацетатом D-кСилофуранозы вдихлорзтане в присутствии четыреххлористогооловас последующим снятием защитных групп. Выход целевого продукта 70%,IS продукт получается аморфным. Недостатком известного способа получения -ксилофуранозиладемина является относительно низкое качество целевого продукта. Аморфный продукт со-20 держит небольшие количества N-йзомера и по данным тонкослойной хроматографии обнаруживается третий нуклеозидный продукт, который не был идентифицирова1н, в связи с чем требуется хроматОграфическа25 очистка, Q-ft- D-Ксилофуранозиладенин по известному способу не удаётся получить е кристаллическом виде. Получение 9-j8- Dксилофуранозиладенина в аморфном сОстоя НИИ свидетельствует о его загрязнении30 примесямй побочных продуктов. Цеяью изобретения является улучщение качества целевого продукта. Цель достигается описываемым способом получения 9-у -О-ксилофуранозиладе-35 Нина, заключающимся в том. что конденсируют триметилсилильное производное Ы°-бензоиладенина с производным О-ксилофуранозы - 1.2-ди-0-ацетил-3.5-ди0-(п-нитробензоил)-О-ксилофуранозрй дихлорэтане в присутствии четыреххлористого олова с последующим снятием защитных групп. Выход целевого продукта 66%. Целевой прод,укт получен в кристаллическом виде без дополнительной очистки и не содержит примесей других нуклеозидных продуктов. П ри Me р. 9-; 0-КсилофуранозиладеНИН (ксило А). К суспензии 2,1 г (0.0088 моль) №-бен-50 зоиладенина в 60 мл сухого бензола при перемешивании приливают 2.3 мл (0.0178 моль) тримётйлхлорсилана и затем при перемешивании при комнатной температуре прикапывают 2.46 мл (0.0178 моль) тризти- 55 ламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Выпавший осадок хлоргидрата тризтилами3. 4 на отфильтровывают и промывают 20 мл сухого бензола. Бензольный раствор бистриметилсилильного производного N -бензоиладенина упаривают в вакууме до постоянного веса. Вес полученного масла 3,4 г. К полученному бис-Триметилсилильному производному N -бензоиладенина приливают раствор 4,7 г (0.0088 моль) 1,2-ди-рацётил-3,5-ди-0 п-нитробензоил) -В-ксилофуранозы в 100 мл 1,2-дихлорэтана. При перемешивании к реакционной смеси приливают 2.1 мл -(0.0177 моль) свежеперегнанногочетыреххлористогоолова в 15 мл 1.2-дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16-18 ч при комнатной температуре, затем смесь разбавляют 0,5 л хлороформа и обрабатывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, хлороформный слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. К остатку приливают 250 мл 0,1 н. раствора метилата натрия. Реакционную смесь выдерживают при перемещмвании в течение 12 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют 10%-ным раствором уксусйрй кислоты до нейтральногорН. Полученную реакционную смесь упаривают, растворяют в 20 мл воды, отфильтровывают выпавшую в осадок пнитробензрйную кислоту, хроматографируют на ионообменной смоле Dowex AG 1x8 (100-200 меш. QH-форма) в системе метанол:вода 60:40. Фракции, содержащие продукт, собирают, упаривают досуха, а остаток кристаллизуют из МетанОла. Получают 1,55 г9- -О-ксилофуранозиладенина, т.пл. 154156°G (МеОН). выход 66% в расчете на исходный N-бензоиладенин. УФ-спектр в НаО: Дмэкс ( ) 259 км (13450). ПМР-спектр(ДЛКО), д, м.д. (J, Гц):8.16; 8.2в(2К. S, На и Не): 7.28{S. 2Н. б-МНа): 5.85 (d, 1Н. J 1, Гц, Hi), Данные ПМР-спектроскопии подтверждают структуру полученного соединения, Найдено. %: 044.52: Н 5.31; N25.56. GioHiaNsO Вычислено, %: С 44,61: Н 4,87: N 26,02. Мол.М.267. Способ позволяет получать целевой продукт в виде индивидуального 3-аномера в кристаллическом виде с высоким выходом (66%)-без дополнительной очистки, (56) Ахрем А.А. и др. НОвый подход к синтезу N -и№-адениловыхпроизводных.ДОкл. АН СССР. 1974. 219. № 1, с. 99. Фор мул а и 3 о б р е т в н и я ,СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-/ -О-КеИЛО-. ФУРАНОЗИЛАДЕНИНА путем конденсации бис-триметилсилильного производно-5 го N -бвнзоиладвнина с производным О-ксилофуранозы в дихлорэтане в присутстеии четыреххлористого олова с послед клцйм снятием защитных групп, отличающийся teM/что. с целью увеличе„„„ чистоты целевого продукта, в качестве производного D-ксилофуранозы использу Q 1,2-ди-0-ацетил-3.5-ди О-{п-нитробензо; ,„.{3.,((.,,1,офуранозу.