3-Фтор-2,3-дидезоксиаденозин,проявляющий цитостатическую активность Советский патент 1985 года по МПК C07H19/06 A61K31/7076 A61P35/00 

Предлагаются новые производные класса модифицированных нуклеозидов являющиеся антиметаболитами обмена нуклейновьш кислот, конкретно 3-фтор-2, 3-дидезоксиаденозин, проявляющий цитостатическую активность, который может найти применение в медицине в качестве высокоэффективного противовирусного и противоопухолевого средства. Наиболее близким структурным аналогом соединения является 2,3 -дидезоксиаденозин, который, однако, биологической активностью по от ношению к клеткам млекопитающих не обладает и Ингибируя синтез нуклеиновых кислот, антиметаболиты действуют как цитостатические агенты. К числу широко применяемых в медицинской практике антиметаболитов, используе мых для лечения злокачественных новообразований, относится меркаптопурин , которьш и можно считать аналогом по назначению для 3-фтор-2,3-дидезоксиаденозина. Однако серьезным недостатком меркаптопурин является его плохая растворимость в воде, что не позволяет применять его в виде инъекций, а также насту.пающая со временем потеря чувствительности организма к препа рату. Целью изобретения является новое соединение З-фтор-2,3-дидезоксиаденозин, обладающее биологической активностью и расширяющее арсенал био логически активных веществ, могущих найти применение в качестве противо вирусных и противоопухолевых средст Цель достигается свойствами нового соединения З-фтор-2,3-дидезо сиаденозшга формулы I , «VN HO-L/ N V/ Способ получения З-фтор-2,3-дцце зоксиаденозина заключается в реакци трансгликозилирования 5-0-ацетил-З-фтор-2,3-дидезоксиуридина с бис-триметилсилильным производным N-бе зоиладенина в кипящем ацетонитритте в присутствии триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты в качестве катализатора 3 , Целевой продукт выделяют в кристаллическом виде путем колоночной хроматографии на силикагеле с последующим аммонолизом раствором аммиака в метаноле промежуточного 5-0-ацетил-3-фтор-2 3-дидезоксиаденозина. Исследование биологической активности З-фтор-2,3-дидезоксиаденозина осуществляют на клетках асцитной карциномы Эрлиха в концентрации около 3 10 клеток на 1 мл, вьоделенных из мышей, инкубируя на.среде Паркера, содержащей бикарбонат, в течение 24 ч и определяют число прироста клеток. Оно составляет в контроле около 100%, что означает удвоение числа клеток. В сравнении с контролем вышеназванное соединение обнаруживает подавление размножения клеток. Результаты приведены в таблице. Концентрация, мМ Подавление, % в сравнении с этим известный цитостатик-З дезоксиаденозин (Кордицепин) подавляет размножение клеток при концентрации 10 мМ приблизительно на 57%. . . Меркаптопурин в аналогичных экспериментах ингибирует размножение клеток асцитной карциномы Эрлиха лишь на 28% при его концентрации 110 моль. Эти данные свидетельствуют о высокой биологической активности заявляемого соединения. П р и м е р. З-фтор-2,3-дидезоксиаденозин. Смесь 1,3 г (5,0 моль) 5-0-ацетил-3-фтор-2,3-дидезоксиуридина и бис-триметилсилильного производного N-бензоиладенина, полученного из 2,4 г (10,0 ммоль)М -бензоиладенина. 3 2,5 г (24,0 ммоль) триметилхлорсила на и 2,2 г (24,0 ммоль) триэтил амина, р;ипятят 5 ч в 50 мл ацетонит рила в присутствии 1,1 мл (6,4 ммол триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты. Раствор упаривают досуха и реупарившот с 50 мл толуола. Остаток растворяют в 900 мл хлороформа и промьгоают 2%-ным раствором NaHCO. Органический слой отделяют, сушат над безводным Na-SO, упаривают до объема 100 мл. Отфильтровывают выпавший осадок И-бензоиладенина (0,5 г), раствор упаривают до небольшого объема и разделяют на колонке с 500 см силикагеля. Продукты элюируют смесью хлороформ-метанол с постепенным увеличением содержания метанола от соотношения 200:1 к соотношению 24:1. Фракции, содержащие 5-0-ацетил-З-фтор-2 J 3-дидезоксиаденоз цн и исходный 5-0-ацетил-3-фтор-2, 3-дидезоксиуридин собирают отдельно и упаривают, Вьщеляют 0,3 г исходно то нуклеозида и 0,25 г (22%) 5-0-ацетил-З-фтор-2,3-дидезоксиаденозина с температурой плавления 187tSB C (из спирта). УФ-спектр:.| 260 нм (Е 13900). В масс-спектре высокого разрешения 4 наблюдается пик молекулярного иона с т/е 295. 5-0-Ацетш1Ьное производное 3-фтор-2,3-дидезоксиаденозина растворяют в 20 мл насьнценного-при раствора аммиака в метаноле и выдерживают 2 ч при комнатной температуре. Раствор упаривяют досуха, остаток кристаллизуют из спирта. . Получают 0,19 г (90%) 3-фтор-2,3-ди дезоксиаденозина с температурой плавления 219-220 С. Суммарный выход 3-фтор-2,3-дидезоксиаденозина составил 19,8%, УФ спектр: А А,о,|сс260 нм (8 14000). Найдено,%: С 47,23j Н 4,64, N 27,74. C,oH|2N O,F, Вычислено,%: С 47,43; Н 4,78; N 27,76. . В масс-спектре высокого разрешения наблюдается пик молекулярного иона с т/е 253. -. З-Фтор-2,3-дцдезоксиаденозин является первым представителем антиметаболитов обмена нуклеиновых кислот пуринового ряда, содержащим атом фтора в 3-рибо-конфигурации углеводного фрагмента.

3-Фтор-2,3-дидезоксиаденозин формулы со Од со СП i4ib