Способ получения 7-замещенныхАМиНОАцЕТАМидО-1-ОКСАдЕТиАцЕфАл-ОСпОРиНОВ Советский патент 1981 года по МПК C07D505/06 C07D505/22 A61K31/5365 

1

Изобретение относится к способу , получения новых биологически активных химических соединений, а именно 7-эвмещенных аминоацетамидо-1-оксадетиацефалоспоринов, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы

У

1 I п

NN

ArCHCONH-I-j v. 11 ., ,

сов

О Т , I

сов

сн.

где Air- 2-тиенил, 3-тиенил, фенил, п-оксифенил или алканоилоксифенил;

группы сов и сов - независимо друг от друга, свободная или защищенная карбоксильная группа;

Y- атом водорода или метоксигруппа, или их солей, ацилированием соответствующего производного 7-амино-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоиовой кислоты соответствующим производным фенилмалоновой кислоты или е моногалоидангидридом.

Эти соединения обладают биологически активными свойствами Li J.

Цель изобретения - синтез новых производных 1-оксадётиацефалослоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения 7-замещенных аминоацетамидо-1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы 1

f

v, г

KCONHCH CONH- -«

J-1.

н

5

Лг о

CMj

сог,

где R - группа

о

в которой R - низший алкил,

или группа

X I

и ,, -лсмС

I. я

в которой X - кислород или 2:epa;.R и R - низший алкиЛ и атвм водорода; или R - З-мезил-2-оксоимидаэолидин-1-ил, диацетоксифенил, оксотиопиранил или 8-низший алкил-3-низший алкокси-5-оксо-5,8-дигидропиридо (2,3-е) пиридазинил;

Ar фенил, необязательно замещенный оксигруппой;

Y атом водорода или метоксигрулпа;

z окси-или дифенилметоксигруппа.

оторый

заключается

в том, что соеформулы 11 инение

HN СН CONH- -f °

;. 7

COZ

где Аг, Y и Z имеют указанные значения,

подвергают-ацилированию кислотой формулы RCOOH, где R имеет указанные значения, или. ее реакционноспособным производным при температуре от до комнатной в среде инертного растворителя в присутстви основания.

Перед ацилированием в соединении формулы П можно активировать оС -аминогруппу в виде изоциано, изоцианат & 1-галоидалкилиденамино, 1-алкоксиалкилиденамино, силиламино и енамин Соединение формулы 111 может быть в виде галоидангидрида, ангидрида, эфира, амида и кетена. Ацилирование ведут в присутствии основания, как, например, триэтиламина, пиридина или бикарбоната натрия.

П .з и м е р 1. Раствор 75 мг трифторацетата 7- D-et- (п-оксифенил) -глициламино -3(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 2,0 м тетрагидрофурана сильно теремешивают при охлаждении на льду и в то же время добавляют в течение 5 мин раствор 100 мг 4-ЭТИЛ-2,З-диоксо-1-пиперазинилкарбонилхлорила в 0,5 мл тетрагидрофурана и 2 мл 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия, затем перемешивают в течение 30 мин при . Тстрдгидрофуран выпаривают в атмосфере агшта и к смеси добавляют воду. См .г-ь промывают этилацетатом, н(чПуг1Л11ууют разбавленной соляноп кислотой и осаждают масло. Водный слой выпаривают досуха при пониженном лавлении. Остаток экстрагируют метанолом и экстракт выпаривают для отгонки растворителя. Остаток и осажденное масло хроматографируют на колонке с силикагелем, содержащим 10% воды

(6 г) и элюируют смесью этилацетатуксуйная кислота (5:1), 30 мл элюата этилацетат-уксусная кислота подвергают силикагельной тонкослойной хроматографии и выделяют смесью этилацетат-уксусная кислота - вода (8:1:1) при R 0,15. Получают 11мг чистой Т(1 гигроскопической 7- D-ot-(п-оксифенил)-N-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)глициламино -3-(2-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Элементный анализ для С HjO.

Вычислено,%: С 46,17;

4,66;

Н

5 N 17,23; S 4,92. Найдено,%: С 46,30; Н 4 55;

17,36; S 4,80,

N

К суспензии 130 мг трифторацетата -о(/- (п-оксифенил) -глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты-в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,50 мл окиси пропилена и 0,25 мл бис(триметилсилил)-ацетамида при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют 46 мг 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и еше 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Водный слой промывают этилацетатом, доводят рН до 2 разбавленной соляной кислотой и отфильтровывают осадок. Фильтрат хроматографируют на квлонке с силикагелем, содержащим 10% воды (7 г) и элюируют ацетоном - уксусной кислотой (1:1) примерно 70 мл.

Элюат подвергают тонкослойной силикагельной хроматографии и выделяют смесь этилацетат - уксусная кислота - вода (8:1:1) при R 0,20, Получают 95 мг (п-оксифенил)-Ы-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиомет.ил) -1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде порошка. Выход 68 %, Т 175178 С (разложение),

Пример 2, К суспензии 160 мг трифторацетата 7-о(,-метокси-7-П)(,- (п-оксифенил) -глициламиноЗ -3-( 1 -метил- 1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила добавляют 0,50 мл окиси пропилена и 0,30 мл N-бис(триметилсилил)-ацетамида при охлаждении на льду. Смесь перемешивают в течение 20 мин и добавляют 70 мг 4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонилхлорида, добавляют разбавленный водный раствор бикарбоната натрия ,i после перемешивания в течение 1 ч при О С и 5 при комнатной температуре дрбавляют этилацетат. Слой разбавленного раствора бикарбоната натрия отделяю промывают этилацетатом и нейтрализуют разбавленной соляной кислотой Осадок отфильтровывают, фильтрат хроматографируют на силикагеле, содержащем 10% воды. Фракции, элюированные смесью ацетон-уксусная кислота (4:1), собирают и выпариваю получают 90 мг 7-о -метокси-7-р- 0-о - (п-оксифеьил) -N- (4-ЭТИЛ-2, 3-диоксо -1-пиперазинилкарбонил)глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиомети -1-окссщетиа-3-цефем-4-карбоноврй кислоты в виде порошка. Выход 52%, 182-18б С (разложение) . Пример 3. По методике примера 1, но применяя трифторацетат 7- (О-оС-фенилглициламино) -3- (1-метил -1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают 54 мг кристаллов ,-фени -N-{4-ЭТИЛ-2,З-диоксо-1-пиперазинил карбонил)глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты Выход 66%, Т д169-171°С. Пример 4. Ведут реакцию по примеру 1, используя 80 мг трифторацетата 7- (O-ot-фенил-глициламино)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбон вой кислоты с 82 мг диметилуреидокарбонилхлорида и получают 26 мг 7-{о -х)6-фенил-Ы- (1, 3-диметилуреидокарбонил)глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка. Выход 32,5%, Тпд 143-148°С, - 95,9+ +6,3(с 0,217, 1%-ный водный раств бикарбоната натрия). Пример 5.1,2 мл окиси проп лена и О,5 мл бис(триметилсилил)-ацетамида добавляют к суспензии 300 мг. трифторацетата 7-(O-ot-п-оксифенилглициламино) (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 10 мин при . Добавляю 150 мг 4-метил-2,З-диоксо-1-пипера зинилкарбонилхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч при такой же температуре и 1 ч при комнатной. Смесь обрабатывают по примеру 1 и получают 180 мг (,-(п-оксифенил)-Ы-(4-метил-2,З-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)глициламино -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1- ксадетиа-3-цефем-4карбоновой кислоты. Выход 56%. ИК-спектр Уд, 3280, 1780, 1700 . и 1680 см . Дифенилметиловый эфир указанного соединения имеет ЯМР-спектр б ,ОД(5:1) :2,97 S ЗН; 3,50-4,60 m 8Н; 3,75 S ЗН; 4,90 d (4 Гц) 1Н; 5,45 d (6 Гц) 1Н; 5,50 d - d (4 Гц, 9 Гц) 1Н; 6,69 d (7 Гц) 2Н 6,75 S 1Н; 9,77 d (6 Гц) 1Н. Примеры 6-9. Соединение IIвводят в реакцию с соединением IIIи получают соединение 1. Реакция проходит по схеме: i jLcHfi J Н NCHCONH- f COZсн. Ги RCOCf - KCONHCH C 0/VH- И - о HS Условия реакции и выход целевого продукта представлены в табл. 1, а физические константы - в табл. 2. Примеры 10-13. Соединения этих примеров получгиот в соответствии с методиками, описанными в примерах 1-9. Характеристики соединений приведены в табл. 3. В табл. 4 приведены характеристики исходных соединений формулы 11, а в табл. 5 - характеристики исходных соединений формулы 111. Предлагаемые 1-оксадетиацефалоспорины - актйвнье антибактериальные средства по отношению к грамотрицательным и устойчивым к действию известных цефалоспоринов и пени-, циллинов штаммам.

ti Я S Ч ю

А

EH

CN ГО ir

Г- JO -

О

Ж -

о - - н о щ ь

я я «

(ОН

(О

о.

о

I

U

I(О

вас;

о Н S U (,Ш I

JC н а Ж Г 04 еи и

IIII II. II fa

д я jr 4) kШ t О. U

га я

-К

с; ю

(Я

ЕН

3

1Л Ov 1Л см VO

m tH

о

ч С

т О

- ел Я

1Г и

П 1-1

г

N «N I

1Л

ts rs

RCONHCHCONH-j NA|W

Ar -xJ-« 25A A

10

d11

S СН-Л/HCW )

CH,

HjNCHCONH-I1

АУ

1660-1700 H (NujoC) 1785, 1680

Ph

трчфторацетат

Таблица 3

0 ТI

j,..- .

COOH

Ph 185

3410,1779, 1665,

I

1603,1522

190

Ph 178

3400,1789, 1740,

1 185

1690,1394, 1358,

1169

3390,1772, 1739,

-HO- 204

PhI

1683,1614, 1355

211

1168

3400,1789, Д670,

1515,1500

Т a б л и .-Д a 4

QX.N-N

0 ТI

COOH

CH,

3,4,7,8

,

V

9,10,11 13

Формула изобретения

Способ, получения 7-замещенных еилиноацетамидо-Х-оксадетиацефалоспоринов формулы 1

/ rONHCHC 0/VH-|(

АГ О т .

° COZ

где R означает группу О О

м „.

-N N-« /

в которой R- низший алкил, или грпа

. /«

-rf-.

R

в которой X - кислород или сера;

R и R - низший алкил и R - атом

водорода,

или R - З-мезил-2-оксоимидазолидин-1-ил, диацетоксифенил, оксотиоили 8-ниэший алкил 3-низший 5-оксо-5,8-дигидропиридо пиридазинил;

фенил, необязательно заме

щенный оксигруппой;

атом водорода или метоксигруппа;

окси-или дифенилметоксигруппа,

ч а ю щ и и с

тем, что

соединение формулы 11

У

HNCHCONH-{( «

i. , О .

coz

где Ar, У и Z имеют указанные значения, подвергают ацилированию кислотой формулы 111 RCOOHJГдe R имеет указанные значения, или ее реакционноспособным производным, при температуре от О С до комнатной в среде инертного растворителя в присутствии основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке № 246430 /23-04, кл. С 07 D 498/04,25.03.76.